中毒與血液凈化首都醫(yī)科大學急診醫(yī)學系首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院急診科何新華2013-07-07大連遼寧2三聚氰胺中毒（melamine）34可樂定中毒（Clonidinepoisoning,2010-04-23）N-二甲基亞硝胺中毒（N-Nitrosodimethylamine）5中毒：少量或微量物質接觸機體或進入機體后，在一定條件下，與組織細胞成分發(fā)生生物化學或生物物理變化，引起功能性或器質性改變，導致暫時性或持久性損害，甚至危及生命，這一過程稱為中毒。毒理學：是研究外源性化學物質對生物有機體毒害作用規(guī)律的一門科學。外源性化學物質是指機體正常代謝之外的化學物質。6毒物來源及途徑生物性中毒：動物性植物性化學性中毒：工業(yè)性農業(yè)性藥物性日常生活性等生產性環(huán)境性藥物性藥物濫用誤食食物污染恐怖事件自殺78流行病學藥物中毒：城市大幅度上升；農村：主要為農藥中毒；毒品：海洛因、搖頭丸等毒品中毒逐年上升；群體性：禁用殺鼠劑群體中毒事件多；職業(yè)性：有機溶劑急性中毒事件頻發(fā)。社會性特點無預警，毒物作用迅速；危及范圍大，帶來社會不穩(wěn)定因素；多種化學品混合作用：藥物、有毒動植物、中藥中毒；導致治療困難。病因：確定困難，不能馬上確定，事態(tài)擴大不能很快控制。9Thallium(from1994-12-11to1995-04-28)1011AlexanderLitvinenko(polonium)1962-08-30----2006-11-23(2006-11-01)救治原則切斷毒源，清除毒物，終止繼續(xù)侵入；促進已吸收毒物的排除；及時正確使用特效解毒劑；復蘇和穩(wěn)定生命體征；對癥和支持治療；特殊治療手段（如HD、HP、PE和換血等）1213傳統(tǒng)治療不足絕大多數毒物沒有特效解毒劑；現場、轉運過程中無法積極有效治療；診斷明確前，無針對性用藥；未知或多種毒物混合中毒，治療難度大；單純藥物治療有時療效不佳，見效慢；藥物毒副作用未充分明確。14血液凈化定義：把患者血液引出體外并通過一種血液凈化裝置，除去其中的致病物質（毒素），達到凈化血液治療疾病的目的。血液凈化可有效清除血液循環(huán)中大量毒物，顯著降低血液內毒物的濃度，有效防止溶血反應及腎小管中血紅蛋白形成。血液凈化用于急性中毒毒物動力學上有效：能顯著增加毒物的排出；臨床上有效：能縮短中毒病人的病程和/或減輕嚴重程度；風險：對癥和解毒治療相比，具有較好的療效和較小的風險（相對性）。1516血液凈化效果蛋白結合率：代表毒物與血漿蛋白的結合程度；分布容積：代表毒物在機體內的分布情況，毒物的分布容積越小，血液凈化對毒物的清除率就越高；體內再分布：指毒物由組織液到血液的再分布；內源性清除率：機體對毒物的清除能力，即指毒物的分解代謝和排泄。血液凈化技術：血液流量的限速、碳罐飽和、樹脂特性、血液和血漿置換量的限制等；蛋白結合與溶解蛋白結合率是毒物與各種血漿蛋白的結合能力；毒物與蛋白結合后不易被機體本身、對流和彌散方式清除；蛋白結合率高的毒物應選擇HP、PE等方法清除。溶解性脂溶性高的毒物蛋白結合率高；水溶性高的毒物蛋白結合率低。17血液凈化時機接觸毒物6小時內進行血液凈化效果最佳；實際應用中，中毒24小時內若患者生命體征仍然存在，結合綜合輔助、支持處理，及時給予血液凈化療法，相當多的患者有救治成功的機會。18血液凈化模式血液灌流（HP）血液透析（HD）血液慮過（HF）血漿置換（PE）血液吸附（HA）血液置換（BE）分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）19HP借助體外循環(huán)，引入裝有固態(tài)吸附劑的容器，使溶解在血液中的物質吸附到具有豐富表面積的固態(tài)物質上，除去血中外源性或內源性毒物。吸附劑碳罐樹脂20AVheparinHP吸附劑活性炭和中性大孔樹脂；活性炭：上世紀80年代末90年代初應用于臨床，最大缺點是吸附劑表面粗糙，對血小板有一定的吸附作用。中性大孔樹脂：最近幾年興起的新型吸附劑，其表面包被一層特殊包膜，表面光滑，具有臨床應用并發(fā)癥少的優(yōu)勢。21吸附劑特性22中性大孔吸附樹脂活性炭比表面積900-1300m2/g600-100m2/g孔徑均一，13-15nm分布不均吸附機理物理吸附物理吸附吸附譜相對特異性無選擇性吸附物質中大分子、脂溶性高的物質中小分子、親水物質應用范圍解毒、重癥肝炎、尿毒癥等解毒副作用小、對電解質無吸附、對血液有形成份僅有微量吸附對血液有形成份有吸附作用操作對比簡單簡單23活性炭吸附原理及影響因素比表面積溶質的相對分子量溶質的分子結構溫度PH值包膜材料包膜厚度中性大孔樹脂組成：高分子網狀結構的聚合物；吸附范圍：對親脂性及帶有疏水基團的物質吸附率較高；對脂溶性物質及與蛋白質緊密結合的物質也有較強的吸附效果。能夠有效地清除一般活性炭難以吸附的毒物。陰離子交換樹脂對未結合膽紅素及巴比妥類藥物具有良好的清除效果。但離子交換樹脂對體內電解質平衡有一定影響。吸附機理：吸附能力取決于三維網狀結構的分子篩作用和樹脂分子基團與被吸附物質之間的親和力。24樹脂吸附影響因素骨架結構影響：人工合成的高分子化合物，可以通過選擇各種適當的單體、致孔劑和交聯(lián)劑。根據要求對孔結構進行調制修飾；采用不同的交聯(lián)劑可以構成不同的空間結構，從而影響樹脂的吸附性能；比表面積影響：在樹脂具有適當的孔徑確保溶質良好擴散的前提下，吸附樹脂的比表面積越大，吸附量就越高；孔徑和孔容的影響：孔徑是被吸附物質擴散的途徑，是進行吸附的基本條件；根據吸附的對象進行調控或選擇適當的致孔劑；樹脂孔容的大小決定樹脂的吸附效率，隨孔容增大吸附量增高。25HP清除毒物26巴比妥類巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥鎮(zhèn)靜催眠導眠能、眠爾通、安眠酮、水合氯醛、鴉片類、苯海拉明、海洛因、苯妥因鈉、奮乃靜、安坦、安定、利眠靈、氯丙嗪、非那根抗抑郁藥丙咪嗪、氯丙咪嗪醇類甲醇、乙二醇、乙醇、異丙醇止痛藥阿司匹林、水楊酸鹽、甲基水楊酸、非那西丁抗生素青霉素、鏈霉素、四環(huán)素、卡那霉素、慶大霉素、氨芐青霉素、氯霉素、萬古霉素、磺胺類、多粘菌素、異煙肼、呋喃妥因、奎寧心血管藥物洋地黃毒甙、地高辛、奎尼丁其它藥物阿托品、酚類、氯喹、四氯化碳、麥角胺、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤鹵化物碘化物、氯化物、溴化物、氰化物體內毒素氨、尿酸、膽紅素、乳酸、胱氨酸、內毒素農藥樂果、對硫磷、含氯殺蟲劑金屬砷、銅、鉛、汞等植物毒素木通、烏頭生物毒素魚膽、河豚、蛇毒、蜂毒、單泵/灌流各種藥物及毒物急性中毒（應用HA230樹脂血液灌流器）SIRS、急性壞死性胰腺炎及其它炎癥性疾?。☉肏A330樹脂血液灌流器）治療優(yōu)勢：操作簡單方便，可床旁進行，易于開展；設備便宜，單次費用低廉，療效確切。適用：無腎臟損害，無水、電解質、酸堿平衡紊亂的疾病，治療時需嚴密觀察患者生命體征及檢測體外循環(huán)過程，必要時配備相用的監(jiān)護設備。2728HP運用經洗胃、利尿等對癥治療后病情仍繼續(xù)惡化者；病情嚴重伴腦功能障礙或已昏迷者；藥物及其代謝產物與組織結合力高、脂溶性毒物；已知毒物血漿濃度達到致死濃度，超過自身清除能力，由HP清除較肝腎清除為快者；嚴重中毒癥狀伴多種生命體征不穩(wěn)定者；年邁者；基礎肝腎功能不全者；長時間昏迷且伴有肺部并發(fā)癥；29HP運用已知可產生延遲性毒物反應的毒物中毒；未知種類、數量、成分的中毒出現深度昏迷者。絕大部分毒物進入體內后，通過和蛋白或酶類結合而發(fā)揮其毒性作用，所以不管毒物本身是否水溶性，其結合物多為脂溶性且分子量很大。對于絕大多數毒物來說，樹脂血液吸附效果優(yōu)于HD。HP運用如患者為兩種以上毒物中毒及不明毒物者，同時伴有腎功能不全或伴有MODS者，可采用HP與PE或HD或HF或HDF聯(lián)合治療，相互彌補不足，提高療效。但吸附能力達到飽和狀態(tài)時，即使延長HP時間也是無效的。對非脂溶性、分子量小的藥物如醇類的清除作用不如HD。3031HP禁忌癥重要臟器的嚴重活動性出血或有全身出血傾向及醫(yī)用抗凝藥物禁忌者；經積極擴容、升壓藥應用及全身輔助支持治療，患者仍處于嚴重低血壓狀態(tài)者；嚴重貧血、周圍循環(huán)衰竭、嚴重心肺不全、嚴重全身感染等情況嚴重血小板減少（＜30-50x109/L）或者伴有嚴重的血細胞減少。32HP+HD單泵全血灌流治療方式適用的范圍均可采用HP+HD方式；維持性血液透析并發(fā)癥，各種原因導致的腎功能衰竭（組合型人工腎，應用HA130樹脂血液灌流器）；優(yōu)勢：兩種優(yōu)勢互補的血液凈化方式聯(lián)合應用，全面清除患者體內的小分子、中分子毒素，可以有效支持和替代肝臟、腎臟功能。HP+HD兩種以上毒物中毒者；未知毒物中毒者；腎、肝功能衰竭或伴有MODS者；水、電、酸堿平衡紊亂及水腫、水中毒者；中草藥、動植物中毒；重金屬鹽類或重金屬與結合劑復合物，無法單獨由HD或HP去除。因此，需要結合HD和HP才能清楚干凈。如尿毒癥病人鋁中毒或鉛中毒。汞或鉈中毒的治療等以HP效果好，以acetylcysteine，cysteine結合的重金屬以HD清除為佳。3334HP+CRRT范圍：各種藥物及毒物中毒的危重期；MODS、急性重癥胰腺炎及其它炎癥性疾病等；重癥肝功能衰竭、或伴有肝功能衰竭的MODS；優(yōu)勢：CRRT提供了良好的血液動力學穩(wěn)定性，特別適合血液循環(huán)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定時。在CRRT長效、緩慢清除毒物的同時，HA樹脂血液灌流器高速率、大容量清除循環(huán)血液中的炎癥介質，快速控制炎癥反應，阻斷惡性進展，預防和治療MODS。HD分子量?。ǎ?00道爾頓）、水溶性大、不與血漿蛋白結合或結合率低的毒物中毒臨床：甲醇、乙二醇、鋰鹽（絕對適應癥），尿素氮、肌酐、尿酸、水楊酸、2，4雙氯苯氧酸、普魯卡因酰胺、硼酸和硼酸鹽、溴化物等（相對適應癥）；適用：高血濃度、病情危重、經一般解毒療法無效或毒物已損傷腎臟導致ARF的急性中毒的搶救。3536PE原則上對存在血漿中的任何藥（毒）物均可清除；范圍：主要清除單室分布、分子量大，蛋白質結合率高、分布容積小于1L/KG的物質，包括抗體、免疫復合物、冷凝蛋白、蛋白結合率高的藥物/或毒物。如洋地黃、百草枯等。費用昂貴，并有發(fā)生感染性疾病的危險，使其應用受到一定程度的限制。HF清除范圍：分子量小于30KD-50KD的中小分子毒素；臨床應用：較少，曾有報道用于鐵中毒、鉛中毒等。37血液置換（BE）放出含有毒物的血液，輸入健康供血者的血液作交換；多種特效抗毒藥物及血液凈化的應用，以及血源的困難和血源性傳染?。撛陲L險）增多，已不提倡使用；某些血液毒物如砷化氫中毒，早期換血既可清除血內毒物及溶血產物、保護腎臟功能，還可增強機體抵抗力，防止再溶血。38HD與HP效果比較39HD活性炭HP樹脂HP笨巴比妥0.270.50.8-0.9異戊巴比妥0.260.30.9百草枯0.50.60.9二乙基溴化乙酰脲0.25-0.40.5-0.61地高辛0.150.3-0.60.8導眠能0.160.6-0.70.8安眠酮0.130.14-10.5-1表中數字為血漿清除率（PER）；PER=（流入濃度-流出濃度）/流入濃度。世界危重病醫(yī)學雜志.2004;1(2):127-130血液凈化方法的選擇40毒物特性病人狀況血液凈化方式分布容積小分子量小蛋白結合率低水溶性無臟器受累無內環(huán)境紊亂合并MODS內環(huán)境紊亂HD、HPHP+HDHP+CVVHDF分布容積小分子量大蛋白結合率高脂溶性無臟器受累無內環(huán)境紊亂合并MODS內環(huán)境紊亂HP、PEHP+CVVHDF分布容積大二次分布二次中毒早期治療、HP、HD持續(xù)治療（重復或聯(lián)合）急性有機磷中毒特性：分子量584.6，大多數難溶于水，易溶于有機溶劑；毒理機制：由于磷酸酯基團與膽堿酯酶結合生成不易水解的磷?；憠A酯酶，失去水解乙酰膽堿的活性。AOPP早期HD聯(lián)合HP是行之有效的辦法，可清除多余水分和小分子毒素、糾正電解質和酸堿平衡紊亂，又可最大程度地清除特殊毒物，從而提高搶救成功率，降低病死率41毒鼠強劇毒類，小分子，環(huán)狀有機氮化合物，化學性質穩(wěn)定，微溶于水；體內與蛋白結合，以原型形式存在并發(fā)揮作用；排除緩慢；大鼠LD50為0.1-0.3mg/kg，人致死劑量0.012g.毒性作用：主要表現為興奮中樞神經系統(tǒng)，具有強烈至驚厥作用；至今無特效解毒藥。反復多次HP，有效降低血藥濃度，緩解癥狀，降低病死率。42百草枯（Paraquat，PQ）易溶于水，酸性中性溶液中穩(wěn)定，可被堿水解；相對分子量257.2，以陽性離子形式存在，常用劑型為20%水溶液；毒性作用：主要表現為組織細胞的氧化性損害，肺損傷最為突出，晚期可表現為肺間質纖維化。無特效解毒藥43百草枯HD、HP治療百草枯中毒，二者對血中的百草枯有肯定得清除作用，特別是HP在血中百草枯濃度低于0.2mg/L時仍有清除作用；HP和HD聯(lián)合使用可增加百草枯的清除率；血液與肝、腎、心臟中的交換平衡—快速；血液與肺的交換平衡—緩慢；給予HP或HD，隨著血中百草枯的下降，器官中的百草枯將部分釋放，即使是較少的量。44百草枯中毒序貫性血液凈化，即先采用HP迅速降低血中毒物濃度，再采用CVVH持續(xù)清除毒物，避免血中毒物“反跳”。百草枯中毒常短時間內發(fā)生MODS，采用序貫療法，不僅可快速持續(xù)清除毒物，還可請粗炎癥介質，替代重要臟器功能，維持內環(huán)境穩(wěn)定。45蜂毒中毒蜂毒成份：生物胺：組胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺等；肽類：神經毒素，溶血毒素，肥大細胞脫粒等；酶類：磷脂酶A、透明質酸酶等。46蜂毒中毒機理影響細胞間、細胞內信號傳導；誘導細胞凋亡；血管內溶血；神經毒素作用；致局部或全身過敏反應；降低動脈血壓；肌溶解租用抑制