名以清修利以義制績以勤勉匯通天下李安平新晉商理念名以清修利以義制李安平新晉商理念清洗和準備山西振東集團系列培訓教材之ZD－GF－15

：山西振東集團版權所有王建光清洗和準備山西振東集團系列培訓教材之ZD－GF－15：山西

對于無菌藥品來說，主要的容器和材料有膠塞玻璃容器、塑料容器等。本章節重點討論膠塞、玻璃容器、塑料容器的清洗和準備。對于上述這些主要容器材料，如果沒有特別的清潔劑要求，清洗一般使用純化水或者注射用水。生產非最終滅菌產品所用到的物料容器（如桶、罐）要保持干燥，從清洗到滅菌的時間要短。最終清洗后的內包裝材料、容器和設備的處理應避免被再次污染。

膠塞膠塞的清洗和準備粗洗純化水或注射用水洗注射用水洗干燥滅菌硅化膠塞清洗和準備的工藝流程圖示例

膠塞粗洗純化水或注射用水洗注射用水洗干燥滅菌

【】【技術要求】

膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等處理的質量對產品質量起至關重要的作用，應嚴格監控每一步驟的質量情況，如在清洗過程中檢測清洗水的微粒和可見異物，按照驗證的要求進行硅化，確認硅油數量、硅化時間等，嚴格監控滅菌、干燥的時間、溫度、壓力等應符合要求，并監測膠塞內毒素，應符合要求。目前多數企業開始選用膠塞清洗滅菌機，膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等步驟可一并完成，能較好滿足生產的需要。近年來，不少企業也開始選用即用型或免洗膠塞

。

【】【技術要求】【技術要求】

無菌藥品使用的膠塞必須滿足以下要求：

①具有適宜的硬度、尺寸以及形狀，以供不同的需求膠塞。

②生產商對膠塞進行預清洗從而盡量減少殘留的著色劑、增塑劑。

③不得吸附任何待包裝的藥品。

④不得向藥品中釋放任何物質。

⑤需具有光滑的表面和干凈光滑的邊緣。

⑥極低的脆碎性。【】【技術要求】【】【實施指導】

A、膠塞的清洗膠塞的清洗必須根據有效的SOP實施清洗步驟其原因是：①生產工藝應確保膠塞的清潔和無菌（顆粒和微生物），該工藝須經過驗證；②應規定膠塞從清洗到使用的時間限度，從而保證無菌方面符合需求；③表面性質的一致性能使玻璃瓶扣塞流暢。【】【實施指導】【】為了除去膠塞表面的顆粒物，且不影響膠塞的性質，應達到以下要求：

①使用由純化水或注射用水配成的清洗液。

②清洗液體的溫度應盡可能的高。

③確定清洗液體積與膠塞數量的百分比。

④用循環泵通過過濾器（孔徑2um）過濾的清洗液持續去除其中的顆粒。

⑤在最小的摩擦力下移動膠塞（如果可能的話，漂浮）從而防止任何表面的變化。

⑥在膠塞表面盡量多的應用邊界層效應，作用于膠塞的表面，以提高清洗能力。

【】為了除去膠塞表面的顆粒物，且不影響膠塞的性質，應達到以下要【】⑦淋洗階段和最終淋洗的溫度建議在70℃以上以減少微生物數量。⑧最終淋洗必須使用注射用水。⑨進行滅菌。【】⑦淋洗階段和最終淋洗的溫度建議在70℃以上以減少微生物B、膠塞的硅化為了保證膠塞在滅菌干燥后具有良好的上機性能，必要時可在膠塞清洗過程中進行硅化。常用的硅化工序是在精洗合格后進行，根據硅化膜厚度的要求，將核定用量的硅油加入清洗箱內，清洗箱內的注射水溫度適宜在80-90℃之間，在稍高的清洗桶轉速下進行硅化。

⊙硅化程度不夠，在加塞時走機不順暢，壓塞困難；⊙規劃過度，容易照成壓塞反彈、跳塞，走機落塞，同時真空干燥時易落塞，并且會增加不溶性微粒。B、膠塞的硅化C、膠塞清洗的驗證為了確保膠塞的清潔和無菌，應對膠塞清洗，滅菌，干燥工藝進行驗證。應驗證膠塞從清洗、滅菌到使用的時間限度，以保證產品對無菌特性的要求。

【】C、膠塞清洗的驗證【】膠塞清洗機【技術要求】膠塞清洗機用于對膠塞進行清洗、滅菌、烘干，符合凍干粉針、水針用瓶塞的清洗滅菌要求。膠塞清洗機可使洗滌、高壓水噴淋，硅化、烘干滅菌在箱內一次自動完成。

【】膠塞清洗機【】【實施指導】A、膠塞清洗機的技術要求●膠塞清洗機的蒸汽滅菌采用F0值控制標準確保滅菌工藝要求

●膠塞清洗機一般采用負壓真空干燥膠塞

●膠塞清洗機也可在清洗過程中設有高壓噴淋系統，清洗、硅化滅菌真空干燥，逆轉自動出塞等程序均采用自動控制一次完成●溫度自動控制、顯示及記錄

【】【實施指導】【】

【】

●膠塞清洗機宜有取樣系統●膠塞清洗機需提供安全閥門

●膠塞清洗機帶有除菌過濾器的通氣閥

●膠塞清洗機的控制系統●膠塞清洗機可提供真空系統用以排除空氣和干燥滅菌后的膠塞【】●膠塞清洗機宜有取樣系統

B、膠塞清洗機設備的驗證（1）膠塞清洗機設備驗證和工藝驗證中應關注一下內容：

●

溫度均一性

●滅菌溫度：需可調，能達到滅菌要求

●滅菌時間：需可調

●膠塞干燥：含水量符合工藝要求●膠塞清洗：可見異物符合工藝要求

●主要組件：儀器儀表需校驗并給予正確標識

●標準滅菌時間F0需達到要求值

●數據安全：備份和恢復【】B、膠塞清洗機設備的驗證【】（2）有控制系統設置，控制與監測至少以下參數

●

滅菌室溫度，滅菌室壓力，運行時間，真空，關鍵參數，批號，周期開始日期/時間，F0值，操作員ID，警報，滅菌柜ID（設備編號/標識）

【】（2）有控制系統設置，控制與監測至少以下參數【】【】（3）安裝確認應包括以下內容

●

儀表經校驗

●

各部報警、聯鎖功能正常，符合技術要求

●

熱分布、熱穿透、微生物挑戰實驗【】（3）安裝確認應包括以下內容（4）運行確認應包括以下內容

●膠塞批量●膠塞清洗方法

●超聲波強度

●水溫、水壓

●氣壓

●硅化程度

●滅菌溫度和時間

●干燥溫度和時間

●存放時限效果確認：如可見異物、不溶性微粒，細菌內毒素

●滅菌后膠塞的無菌檢查（4）運行確認應包括以下內容

●膠塞批量【】

玻璃容器超聲清洗純化水或注射水沖注射用水沖壓縮空氣沖（必要時）烘箱滅菌西林瓶清洗和準備的工藝流程圖示意【】

玻璃容器超聲清洗純化水或注射水沖注射用水沖壓縮空氣沖（【技術要求】玻璃容器的清洗對于無菌產品，玻璃容器的清洗是流水線上的灌裝工序第一環。清洗過程能有效去除雜質。建議使用純化水或注射用水進行淋洗，以避免對容器的污染。最終淋洗水應符合中國藥典注射用水的要求。灌裝系統由清洗機、滅菌隧道和灌裝機組成。【技術要求】【】清洗工藝需要關注以下污染物并對其進行控制：●微生物污染水平：活菌數量（CFU=菌落形成單位）；●內毒素：因為微生物生長和降解產生的致熱細胞壁；●微粒：一般來自于容器生產，包裝，以及運輸的固體微粒物質（如，玻璃碎片）；●化學污染物：例如，用于表面處理的多余的化學物質。【】清洗工藝需要關注以下污染物并對其進行控制：【】【實施指導】A、玻璃容器的清洗清洗操作可以去除外來的微粒和化學物。容器干熱去熱原操作，可以滅活生物和降解內毒素。根據容器大小，材質，質量以及裝載結構設置具體的滅菌/去熱原的溫度和時間。大規模的生產中，通常的方法是容器通過輸送機械進行自動流轉，采用一體化的清洗設備和隧道烘箱，對容器進行清洗和去熱原操作。容器一旦清洗過后，高效過濾器過濾空氣將為容器流轉到隧道烘箱提供保護，最大程度降低容器二次污染的風險。【】【實施指導】【】清洗設備設計成旋轉式或者箱體式系統。清洗介質包括無菌過濾的壓縮空氣、純化水或與注射用水相連的循環水。在最后沖淋時使用注射用水。清洗程序包括以下所列步驟：①超聲波②通過噴嘴用純化水或注射用水噴淋內外③用注射用水噴淋④通入無菌過濾的壓縮空氣吹干（必要時）⑤烘箱滅菌【】清洗設備設計成旋轉式或者箱體式系統。清洗介質包括【】B、玻璃容器的待灌裝通常，玻璃容器經無菌封裝后，通過緩沖區進入B級潔凈區，然后被轉移至配有層流的灌裝設備或凈化操作臺上進行藥液灌裝。【】B、玻璃容器的待灌裝【】

C、清洗工序的驗證（1）清洗工藝驗證所有清洗工藝都須經過驗證。下列參數可作為評估整個清洗程序效果的參考。

●超聲水浴維持時間

●水浴溫度

●

容器中的噴淋水壓（如1到3bar）

●壓縮空氣的壓力

●通入壓縮空氣后的水流出時間/剩余水量（如1.5bar）

●循環次數【】C、清洗工序的驗證【】（2）干熱滅菌和除熱原工藝的驗證干熱滅菌和除熱原的驗證應包括適當的熱分布和熱穿透研究，以及使用最差條件下的操作環節、容器特征（如大量容器）和特殊裝載方式，以代表實際生產狀態。必要時，多次注射用水沖洗可有效地去除這些容器的熱原。進行容器和密閉系統滅菌或除熱原的受委托的企業應接受相同的法規要求，與內部操作建立的標準類似。最終產品的生產商應復核和評估受委托的企業的驗證方案和最終驗證報告。生產商經過適當的時間間隔確定了供應商試驗結果的可靠性后，生產商可以根據目測鑒別和分析審核證書，接受該容器或密閉系統。【】（2）干熱滅菌和除熱原工藝的驗證【】洗瓶機【背景介紹】洗瓶機通常由超聲波清洗槽、傳送系統、水供應系統（純化水、注射用水和循環水）、壓縮空氣供應系統和控制系統組成。【】洗瓶機【】

【技術要求】A.洗瓶機的一般技術要求

1.洗瓶機應能夠使用純化水和注射用水對空玻璃瓶的內部或外部進行清洗；

2.洗瓶機應能夠在瓶清洗完后使用壓縮空氣進行干燥；

3.所有與瓶接觸的材料在整個工藝條件（壓力、溫度及超聲波）下必須為化學惰性且防脫落；

4.與瓶接觸的金屬部分宜使用不銹鋼ANSI316L（或具有相等的防腐蝕性）制造，并提供材質證明；

5.洗瓶機的焊接與表面應適于傳送及清洗工藝；【】【技術要求】【】

6.玻璃瓶應在清洗前通過超聲波洗槽，去除或弄散任何大顆粒；

7.超聲波洗槽應用水清洗整個玻璃瓶，并浸透；

8.玻璃瓶的傳送系統應能夠防止玻璃瓶倒瓶、損毀、刮傷、破裂或工藝中其他的損壞；

9.洗瓶機的設計將能確保使用后能適當的徹底排水；

10.排水管必須裝有反倒流或反倒吸系統;11.如有必要，洗瓶機應能夠調整玻璃瓶的高度/寬度；12.洗瓶速度應能滿足工藝要求；【】6.玻璃瓶應在清洗前通過超聲波洗槽，去除或弄散任何【】13.洗瓶機應能與隧道干熱烘箱、灌裝機在線相聯。洗瓶機與隧道干熱烘箱、灌裝機之間的傳感器，監控玻璃瓶超載情況，3臺機器的速度需保持同步，便于操作；14.洗瓶機外罩應裝有蒸汽抽取系統，該系統須安裝反倒流裝置；15.機器的設計必須方便清潔；16.壓縮空氣必須通過無菌過濾器進行過濾；【】13.洗瓶機應能與隧道干熱烘箱、灌裝機在線相聯。【】17.洗瓶機應可以對以下參數進行控制：壓縮空氣壓力循環管路水壓純化水管路水壓（如果使用純化水）注射用水管路水壓清洗槽溫度18.停電后，電源重新恢復后，在沒有操作人員或通信線路輸入指令的情況下，系統不應重啟；19.操作臺上的操作人員應能夠方便使用緊急制動按鈕；【】17.洗瓶機應可以對以下參數進行控制：【】20.西林瓶洗瓶機應備有以下警報及警告：缺瓶出瓶已滿壓縮空氣壓力過低