中醫藥治療乳腺癌的研究進展

乳腺癌是女性最常見的腫瘤之一，發病率正在增加。乳腺炎的預防和控制已成為世界各國的研究熱點。中醫藥治療乳腺癌歷史悠久,經驗豐富,且無明顯的不良反應,特別在治未病方向前景廣闊,有望成為新一代防治乳腺癌的主力。現就近年來中醫藥治療乳腺癌的研究進展綜述如下。1乳腺癌的病因和發病機制1.1血虧虛、精神失質竇漢卿《瘡瘍經驗全書·乳巖》曰:“此毒陰極陽衰”提出陰毒論。朱震亨指出肝氣郁結是乳腺癌發病的原因?！毒霸廊珪酚涊d:“凡脾胃不足及虛弱失調之人,多有積聚之病?！薄恶T氏錦囊秘錄》提出氣血虧虛是乳腺癌發病的重要因素。巢元方強調毒邪蘊結的作用?！恶R培之外科醫案》曰:“乳頭為肝腎二經之沖”,提出腎在發病學的重要地位。陳實功《外科正宗》曰:“憂郁傷肝,思慮傷脾,所愿不得志,致經絡痞澀”,進一步指出了氣郁、氣滯是發病的主要病機之一。綜上醫家醫書之論,乳腺癌病因病機可歸納為:乳腺癌總屬本虛標實之證,因虛致實,虛實相兼,整體虛與局部實互見。正氣虧虛、臟腑功能失調是乳腺癌發病的根本原因;七情內傷、六淫外侵、邪毒留滯是發病重要因素。乳腺癌患者始終以正氣虧虛為本,以氣滯、血瘀、痰凝、邪毒內蘊為標,其中又以痰瘀互結為發病主要機制。1.2乳腺癌生長、發育、轉移和基乳腺癌發病的主要因素包括年齡、飲食習慣、乳腺癌家族史、早初潮晚絕經、未生育者、過量雌激素攝入、電離輻射、BRCA1/2基因突變等。乳腺癌的發病機制復雜,但真正病因尚不明確。上個世紀末,人們提出了乳腺癌連續發生過程的“多階段發展模式”假說。目前多數學者認為許多因子如Wnt-2、c-myc、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)等與乳腺癌的生長、發展、轉移有關,但具體機制并不清楚。Dale等發現在乳腺纖維增生癥及乳腺癌中存在Wnt-2基因的過度表達;Teuliere等也證實,在基底乳腺上皮細胞中,β-catenin信號的激活影響乳腺發育的全過程并誘導基底型細胞的擴增?；仔图毎粦岩墒侨橄僮婕毎囊粋€亞群,而乳腺祖細胞則可能提高腫瘤發生的危險。同時,β-catenin在乳腺腔分泌細胞的持續激活會導致乳腺癌的發生。不同組織中,雌激素與ER結合可引發不同的細胞生長反應。ER介導的信號通路和雌激素引發的信號轉導通路可以促進細胞增殖。許多生長因子隨乳腺癌前病變的進展而發生改變。2治療乳腺癌的古老經驗2.1乳巖的出現和發展乳腺癌在古代中醫文獻中被稱為“乳石癰、乳巖、乳栗”等,古代醫書中對乳巖的癥狀描述大多相似,多數醫家描述為初起乳房小腫塊,逐漸增大,質地堅硬,推之不移,潰后若泛蓮似菜花等。而“癌”字首先是由宋代東軒居士在《衛濟寶書》中提出:“癌疾初發者,卻無頭緒,只是肉熱痛。過一七或二七,忽然紫赤微腫,漸不疼痛,迤遣軟熟紫赤色,只是不破”。元代以后,文獻除了描述乳巖的癥狀外,對其發生、發展的過程和治療方藥也有一定記載,如朱震亨《格致余論》、陳實功《外科正宗》等認為“郁怒傷肝脾,經絡痞澀,初起結成隱核,初如豆大后漸如棋,半年一載,或數十年無痛無癢,后漸大始生疼痛,色紫氣穢,潰爛瘡陷,深者如巖穴,名曰奶巖,出血則臭,其時五臟具衰,不可就矣?！惫湃藢θ橄侔┑陌l病過程描述符合現代乳腺癌的發病規律-初起病灶小,數月數年無癥狀而后漸大呈多結點堆疊重合成巨型塊,皮膚漸變紫色進而潰爛流血且伴有痛感。2.2乳腺癌的治療原則和食譜2.2.1兼養一國以養清養清新安醫學奠基人汪機指出:“患者或責效大速,或不戒七情,俱難治。”清朝著名醫家吳謙也認為:“乳巖初期,若患者果能清心滌慮,靜養調理,庶可施治?！痹斓は叭閹r治療應在調養情志的同時兼以本草單方青皮湯,間以加減四物湯,行以經絡之劑。”明代著名醫家龔廷賢提出“初起多服疏氣行血之藥,須情思如意,成瘡如巖時五灰膏去腐生新,宜服十味流氣飲?！鼻宕锻饪萍灧健诽岬健爸稳榘b,清心遠慮,戒暴怒,薄滋味,仍服內托活血行氣之藥,庶有可生之理?！绷硗?《瘡瘍經驗全書》、《外科醫案匯編》、《洞天奧旨》、《外科大成》、《瘍醫大全》、《青囊秘訣》等也載有治則和方藥分析,這些方劑多行清肝解郁、培補氣血、化痰散結、補益肝腎、清熱解毒等原則,用藥各具特色,部分文獻記載有外治方法。2.2.2郁久化火之毒許多醫家雖都認為乳巖的形成與七情傷肝脾關系密切,但方劑到底是攻或補,醫家意見不一,但多數贊同補益反對攻伐。清代醫家馬培之認為乳癌為七情致傷,氣積肝胃,氣滯血凝,郁久化火乃火毒也故主張“養陰清肝”。清代著名醫家王維德認為“乳巖非陰寒結痰,陽和湯斷不可服……惟逍遙散最為穩妥,且犀黃丸辛苦溫燥,更當忌投?！逼罾ぁ锻饪拼蟪伞吩?“仍痛而惡寒者。氣血虛也,宜十全大補湯加柴、梔、丹皮,兼六味地黃丸。”以上諸家和諸方皆以益氣養血,兼以清熱解毒散結為治之原則。然清代許克昌對治則看法不用,他主張攻伐,認為“乳巖初起時用犀黃丸……或者用陽和湯加土貝母……若誤服寒劑或誤貼膏藥,勉強日服陽和湯或犀牛丸……三日后接服犀牛丸,十全大補湯,可活十之三四?！?.2.3馬培之“如成毒,則為巖”祁坤《外科大成》認為外證難于內證,諸家多重內而輕外,有失偏頗,“乳巖初起宜艾灸核頂,次日起泡挑破,用鈹針針入四五分。插去腐靈藥捻子,紙封之。至十余日,其核自落,用絳珠膏斂口。再當保養,庶不再發,惜乎初時必不肯如是治也?！饼徥咸岢觥叭绯莎徶髣t如巖……用五灰膏去其蠹肉,生新肉?！瘪R培之“生地一斤、菜油一斤、黃蠟一兩、先以生地在菜油中熬枯,入黃蠟融化收膏,”抽掣作痛時外貼。從以上文獻中可以看出,我國醫學家很早前就對乳腺癌的發病過程及醫治方法有了一定的認識,并且形成了中醫藥“辨證施治,內外兼治”治療乳腺癌的理論雛形,一些古方劑如加味逍遙散、犀黃丸等沿用今至。3腫瘤的常見知識腫瘤學是研究腫瘤的病因學、發病學、腫瘤細胞的生物學特性、腫瘤和宿主間關系、腫瘤的診斷預防和治療等有關腫瘤的一切知識的總稱,它可分為臨床腫瘤學和實驗腫瘤學兩大類。目前治療乳腺癌的中藥多為放療、術后輔助用藥,中藥通過多途徑、多靶點的綜合作用,來減輕或緩解放化療的毒副反應,改善機體代謝能力,調節內分泌和免疫功能,達到抑制腫瘤生長、提高患者生存率和生活質量的目的。3.1思想政治教育是抗乳腺癌中藥藥和中藥之間作用的基癌細胞屬自主性生長且易浸潤與轉移。中藥治療乳腺癌的方法有化瘀消積、扶正補虛等,中藥及其成分通過抑制乳腺癌細胞生長與增殖,誘導乳腺癌癌細胞凋亡,干預乳腺癌細胞轉移,改善乳腺癌多藥耐藥等作用發揮抗癌效應,現按作用機制將實驗性抗乳腺癌的中藥分類梳理。3.1.1抑制乳腺癌細胞mcf-7/adm增殖的機制白花丹醌是中藥白花丹的有效活性成分,劉氏等通過MTT染色法和集落形成法研究了白花丹醌體外抑制乳腺癌細胞mda-mb-231的作用。張氏等提出白花丹醌0.02g/kg可抑制EMT-6乳腺癌在BALB/C小鼠體內生長。馮氏等發現中藥白藜蘆的主要成分白藜蘆醇可能是1種新發現的cdk2的抑制劑,它通過作用于細胞的骨架結構蛋白質來干擾細胞的有絲分裂過程,使細胞周期延長從而導致MCF-7/ADM的增殖受到抑制。Franek等發現黃芩提取物黃芩素和黃芩苷、丹參提取物SM-470、山茶提取物Cam-300均可抑制人乳腺癌細胞株MCF-7,T-47D細胞增殖。楊氏等通過對40種香豆素類化合物和26類生物堿類化合物的篩選發現:蛇床素、歐前胡素、香柑內酯、羌活烯醇、紫苜蓿酚等對人乳腺癌細胞系BCAP細胞株的增殖有弱抑制作用且成濃度-效應關系;小檗胺和喜樹堿對BCAP細胞株有較強抑制作用,其次為馬兜鈴酸和利血胺,抑制作用皆成濃度-效應關系。乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤,因此一些中藥及活性成分能通過影響雌激素受體進而抑制乳腺癌細胞生長與增殖來發揮抗癌作用。張氏研究了丹參提取物丹參酮ⅡA對雌激素受體陽性乳腺癌細胞MCF-7和雌激素受體陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231的作用,發現其對兩系細胞均呈現抑制作用且均呈劑量-時間依賴關系。趙氏發現丹參酮Ⅰ和丹參酮ⅡA可以通過雌激素受體介導來抑制MCF-7細胞的增殖。楊氏等從分子生物學和動物實驗兩方面詳述了三氧化二砷抗乳腺癌的作用,其中三氧化二砷通過減少雌激素的作用來抑制乳腺癌MCF-7細胞的增殖。3.1.2被誘導細胞凋亡中藥可通過調節凋亡相關因子、線粒體依賴途徑、細胞周期阻滯等方式誘導細胞凋亡。防己是目前研究較熱門的中藥。裴氏等以防己提取物粉防己堿對體外乳腺癌細胞系Bca-111生長的影響試驗表明,粉防己堿對乳腺癌細胞的生長有明顯的抑制作用,并且抑制效應存在劑量-時問的依賴關系,隨著濃度增大S期細胞明顯減少,凋亡峰出現并逐漸增大。粉防己堿通過抑制乳腺癌細胞DNA的合成,阻滯細胞周期,從而誘導細胞凋亡。另一類熱門中藥是鬼臼毒素類,其中以桃兒七、八角蓮為代表。李氏證明了桃兒七根醇提取物對乳腺癌MCF-7細胞有較好的抑制作用,桃兒七阻止細胞G2/M期、M/G1期的進程,可能使紡綞體失去正常功能,抑制細胞有絲分裂及細胞增殖,由于有絲分裂失敗誘發凋亡及繼發性壞死。因此認為,G2/M期阻滯引起的增殖抑制及誘導細胞凋亡作用為桃兒七體外抗乳腺癌MCF-7細胞的作用機制之一。紫杉醇和長春新堿也是最近學者研究較多的中藥成分。牡丹皮的主要成分丹皮酚,胡桃的化學成分胡桃醌,中藥郁金塊根、姜黃根莖、莪術根莖等姜科植物提取物姜黃素,山楂所含三萜類成分熊果酸等也是通過誘導細胞凋亡而發揮抗癌作用的中藥活性成分。3.1.3抑制高潤性非激素受體依賴的乳腺癌細胞遷移靈芝的有效成分靈芝多糖和靈芝酸通過抑制NF-κB信號途徑,發揮其抑制高潤性非雌激素受體依賴的乳腺癌細胞遷移作用。芹菜主要活性成分芹黃素通過抑制參與腫瘤侵襲轉移過程的透明質酸酶活性,抑制2種乳腺癌細胞株MCF-7,MDA-MB-435S的轉移與增殖。3.1.4藥物運輸、儲存腫瘤細胞多藥耐藥是導致臨床腫瘤化療失敗的主要原因之一,研究開發腫瘤耐藥逆轉劑對于腫瘤的治療具有十分重要的意義。乳腺癌產生多藥耐藥性的已知機制有四種:(1)藥物運輸/攝取;(2)代謝解毒;(3)藥物作用效靶;(4)凋亡途徑改變。有文獻報道防己科黃藤提取物延胡索乙素能逆轉人乳腺癌細胞MCF-7多藥耐藥性。劉氏提出中藥南蛇藤提取物南蛇藤總萜亦可逆轉人乳腺癌細胞MCF-7/ADM多藥耐藥性,10μg/mL南蛇藤總萜能使MCF-7/ADM細胞內GSH含量下降,考慮是其逆轉耐藥的機制之一,用濃度為5μg/mL和10μg/mL的總萜作用于人乳腺癌耐藥細胞MCF-7/ADM后,細胞內P-gp的表達有所下降。3.2熱點抗乳腺癌藥物臨床研究3.2.1草、瓜激勵、草、瓜黃、山慈菇、草、瓜排目前臨床應用較多的中藥有八角蓮、漏蘆、蒲公英、夏枯草、瓜萎、留行子、薜荔果、芙蓉葉、野艾、皂角刺、貓爪草、天葵子、五倍子、枇杷葉、山慈菇、木通、斑蝥、薏苡仁、山菜萸、天冬、蟾酥、地鱉蟲、蜂房、穿山甲、龜板。3.2.2中藥浴常用于乳腺癌的臨床治療臨床常用消膠囊、參一膠囊、金龍膠囊、紅杉膠囊、華蟾素注射液,鴉膽子油乳注射液等作為治療乳腺癌的中成藥。3.2.3乳腺癌保鮮治療有以軟堅散結、活血化瘀、清熱解毒為主要功效的乳巖飲;有以疏肝行氣、散結解郁為主要功效的散結湯;有以益氣養陰,消腫散結為主治的海藻貞銀湯;有以清熱解毒,消腫潰癰,通經下乳為主的夏枯甲珠湯等。賈氏等將治療乳腺癌的方劑按發病機理歸為四類:肝氣郁結型,治則以疏肝解郁、清熱解毒為主,方劑為開郁飲加減;痰瘀毒熱型,治則以清熱解毒,活血化瘀為主,方劑為淤毒消巖湯加減;氣血兩虛型,治則以健脾化濕,益氣養血為主,扶正益氣方加減;沖任失調型,治則以清熱滋陰,補益肝腎為主,益腎固沖湯加減。吳氏通過臨床乳腺癌50例以利水消腫、補虛、清熱、活血等方來研究中醫治療乳腺癌的用藥規律以及作用機理。盧氏等認為臨床上必須因人因時而異,應辨證與辨病相結合,如臨床出現肺轉移,常投以沙參、麥冬、魚腥草、貝母、百部等藥酌加1、2味;如出現肝轉移,常投以茵陳、龍葵、八月扎、凌霄花等;如出現骨轉移,常投以川斷、牛膝、透骨草、木瓜、威靈仙等。楊氏等觀察六君子湯加味配合術前化療治療乳腺癌的臨床療效、細胞免疫功能的變化及毒性反應。王氏等通過對20例乳腺癌術后化療白細胞減少癥的患者在服用鯊肝醇、利血升的基礎上加服八珍湯加減來減輕化療后的不適癥狀。周氏等通過60例臨床試驗證明旋覆代赭湯加味能有效預防化療引起的惡心嘔吐,減輕化療毒副作用。葉氏等發現牽正散對于各種癌性疼痛有較好療效。劉氏等根據多年醫治乳腺癌臨床經驗,應用乳癖消散方、自擬方治療60位患者,總結提出沖任論治乳腺疾病的理論。中醫藥治療乳腺癌有悠久的歷史,眾多名醫名家給我們留下了許多珍貴的古方,但因現代研究者對古方藥物炮制區分有誤,對古方中藥物用量把握不準,對古方中君臣佐使藥物用法了解不透徹以及很多古方作用機制尚不明確等原因,導致許多療效佳的古方無用武之地?？?/p>