原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求及案例分析2021.04.02與原料藥工藝變更研究相關(guān)的

技術(shù)要求?已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原那么??化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原那么??化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原那么?“關(guān)于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知〞〔國食藥監(jiān)注[2021]287號〕附件ICH指導原那么Q7、Q8、Q9、Q10、Q11原料藥生產(chǎn)工藝變更研究和評價的一般原那么1、總體要求變更研究指導原那么中的要求：不應(yīng)對藥物的平安性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負面影響。新要求：變更申請時的生產(chǎn)工藝研究和控制、質(zhì)量研究和控制等皆應(yīng)按照現(xiàn)行技術(shù)要求進行；生產(chǎn)工藝變更后，新工藝原料藥的質(zhì)量不僅要不低于原產(chǎn)品，其質(zhì)量還應(yīng)符合現(xiàn)行的技術(shù)要求。變更的分類變更研究指導原那么：按程度分類一類變更二類變更三類變更小--------大一類變更：變更試劑、起始原料的來源二類變更：變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標準三類變更：變更反響條件、合成路線。。。變更程度越大，所引發(fā)的風險越高變更程度的大小是相對的，有時一類變更也可能會對終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生重要影響，應(yīng)進行系統(tǒng)的研究與驗證來評估變更所引發(fā)的風險。3、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的邏輯基于風險控制基于科學生產(chǎn)工藝的變更可能對產(chǎn)品的平安、有效和質(zhì)量可控性帶來風險分析變更對產(chǎn)品平安性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并通過系統(tǒng)的研究與驗證來評估這種變更是否可控明確變更的風險能否接受，以確定變更是否可以實施制訂風險控制的有效措施變更研究和風險控制的主體---申請人1、原料藥工藝研究的研究內(nèi)容〔1〕明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性〔CQAs〕；〔2〕確定生產(chǎn)工藝路線，論證并指定起始原料；〔3〕研究確認可能對原料藥的CQAs產(chǎn)生影響的物料屬性〔如起始原料、中間體的屬性〕及工藝參數(shù)，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)〔CPPs〕〔4〕研究確定物料屬性、工藝參數(shù)與原料藥CQAs的關(guān)聯(lián)；〔5〕制定相關(guān)的控制策略，包括對物料屬性的控制〔如起始原料、中間體〕、過程控制、終產(chǎn)品的控制。〔6〕生產(chǎn)工藝放大〔7〕工藝驗證---原料藥制備研究技術(shù)指導原那么----CTD格式申報的技術(shù)要求原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的

研究內(nèi)容〔1〕明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性〔CQAs〕〔2〕質(zhì)量風險分析：根據(jù)變更程度的大小及變更對原料藥CQAs的影響進行風險分析，明確風險控制策略和需要進行的相關(guān)研究內(nèi)容；〔3〕如變更涉及起始原料，應(yīng)論證起始原料選擇的合理性；〔4〕如變更涉及工藝步驟的變更，應(yīng)研究確認變更后的生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟的所涉及的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進行調(diào)整；〔5〕研究確定相關(guān)的控制策略是否需要進行相應(yīng)的調(diào)整，以實現(xiàn)變更所引起風險的有效控制；〔6〕綜合評估變更能否實施，并經(jīng)工藝驗證得以確認；〔7〕結(jié)構(gòu)確證方面，根據(jù)變更具體情況確定研究內(nèi)容，研究變更是否引起原料藥化學結(jié)構(gòu)的變化、CQAs的變化〔雜質(zhì)譜、晶型、粒度等〕；〔8〕針對變更可能對質(zhì)量產(chǎn)生的影響進行相關(guān)的質(zhì)量研究，驗證方法學是否適用，質(zhì)控限度是否需要調(diào)整〔9〕研究確定變更是否引起原料藥穩(wěn)定性的變化。重要變更之----縮短生產(chǎn)工藝將原工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)或委托其他企業(yè)生產(chǎn)購置其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體風險分析：變更的風險較高變更后工藝路線過短，新起始原料的質(zhì)量波動可能會對終產(chǎn)品的CQAs產(chǎn)生直接影響；由起始原料中引入的雜質(zhì)的風險大大增加難以了解終產(chǎn)品中的雜質(zhì)形成、去向和去除，給雜質(zhì)譜分析帶來困難；難以進行遺傳毒性雜質(zhì)的研究和控制需重點論證起始原料選擇的合理性關(guān)鍵質(zhì)量屬性〔CQAs〕原料藥的CQAs通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的屬性或特性。當物理性質(zhì)對藥物制劑的生產(chǎn)或性能產(chǎn)生重要影響時，也可將其指定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性常被指定的CQAs

手性純度

各特定雜質(zhì)和非特性雜質(zhì)

晶型、粒度確定CQAs的意義對于確定工藝路線和指定起始原料有重要意義可以針對性的進行物料控制，制定控制策略明確需要進行的后續(xù)相關(guān)操作〔純化、結(jié)晶、研磨〕起始原料選擇-1起始原料：用于生產(chǎn)某種API并成為該API結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)組成局部的一種原料、中間體或API，API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供給商的產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)----ICH指導原那么Q7。起始原料選擇-2起始原料選擇的根本原那么：通常在生產(chǎn)工藝的開始階段附件發(fā)生的物料屬性或操作條件的改變對原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。生產(chǎn)工藝早期引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)通常比生產(chǎn)工藝后期生成的雜質(zhì)有更多的時機由精制操作中被除去。工藝路線越短，由起始原料中引入的雜質(zhì)的風險越高。從起始原料到終產(chǎn)品，一般應(yīng)有一定的化學轉(zhuǎn)化步驟，以便了解雜質(zhì)在工藝過程中是如何形成的，工藝變更會對雜質(zhì)的形成、去向和去除產(chǎn)生影響，提議的控制策略為什么適合于原料藥的生產(chǎn)工藝。起始原料選擇-3起始原料選擇的合理性論證申報單位應(yīng)當對起始原料的合理性進行論證。可包含以下信息：分析方法檢測起始原料中雜質(zhì)的能力；在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物的去向和去除；每個起始原料的擬定質(zhì)量標準將如何有助于控制策略。起始原料選擇-4合理確定起始原料的質(zhì)控限度考察起始原料對后續(xù)工藝，尤其是API雜質(zhì)譜的影響可以為制定其質(zhì)量標準提供有力支持。可以采用起始原料粗品進行后續(xù)反響，或者將起始原料雜質(zhì)參加后續(xù)反響，然后考察終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。起始原料的質(zhì)控限度應(yīng)合理。由于后續(xù)工藝中提取別離操作和終產(chǎn)品的純化過程，有時對起始原料質(zhì)控標準的過分嚴格可能不必要。起始原料的具體要求對于變更后工藝路線過短、或起始原料結(jié)構(gòu)復雜的情況，起始原料的具體要求：1、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)相對固定起始原料的供給商；2、應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導原那么的要求對供給商進行嚴格的供給商審計，以保證起始原料供給商確實有能力按照約定的生產(chǎn)工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。應(yīng)提供供給商審計報告；3、應(yīng)提供起始原料的生產(chǎn)工藝，并根據(jù)其工藝，對其工藝雜質(zhì)〔包括有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、重金屬等〕進行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反響及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細的研究；4、制定起始原料的內(nèi)控標準，并通過相關(guān)的方法學驗證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制工程、方法和限度。重要變更之三—變更反響條件和反響參數(shù)、變更某一步或幾步反響因生產(chǎn)規(guī)模等的變化，導致生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格也會進行相應(yīng)的改變，反響條件和反響參數(shù)需要進行相應(yīng)的調(diào)整。因革除毒性試劑、試劑等導致的生產(chǎn)工藝中某一步或幾步反響發(fā)生變更。關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)控制關(guān)鍵步驟一般認為：精制等操作步驟、較難控制的步驟為“關(guān)鍵步驟〞關(guān)鍵工藝參數(shù)〔CPPs〕一種工藝參數(shù)，其變化會對關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，因此應(yīng)進行監(jiān)測和控制，以確保能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。關(guān)鍵工藝參數(shù)的界定關(guān)鍵工藝參數(shù)的指定是基于風險的考慮，通過質(zhì)量風險分析來進行界定。有較高風險水平的工藝參數(shù)通常被指定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)一般都會對API的CQAs產(chǎn)生重要影響，且具有較大的控制難度；對API的CQAs無影響的工藝參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)。如果生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝的正常操作范圍(NORs)與經(jīng)證實的可接受范圍(PRA)接近，那么可能被界定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。變更申請中關(guān)鍵工藝參數(shù)的

相關(guān)要求：對于變更整個生產(chǎn)工藝的補充申請，應(yīng)按照新申請的要求進行整個生產(chǎn)工藝中各單元反響的關(guān)鍵工藝參數(shù)界定和控制研究；對于變更生產(chǎn)工藝中某一步反響、或縮短生產(chǎn)工藝的補充申請，應(yīng)進行該步反響之后、或縮短生產(chǎn)工藝后的各單元反響的關(guān)鍵工藝參數(shù)界定和控制研究資料，確定變更步驟所涉及的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進行調(diào)整；對于生產(chǎn)工藝放大、工藝參數(shù)調(diào)整的補充申請，應(yīng)驗證原來確定的工藝參數(shù)范圍的適用性。工藝驗證應(yīng)對變更后生產(chǎn)工藝進行研究和驗證，以確定變更后工藝的合理性和可放大性。重點針對變更內(nèi)容進行研究和驗證，驗證方案應(yīng)包括對所有變更的關(guān)鍵工藝參數(shù)進行研究和控制。4、生產(chǎn)工藝變更的相關(guān)變更研究質(zhì)量研究與質(zhì)量標準-1質(zhì)量標準：研究用質(zhì)量標準應(yīng)符合當前的技術(shù)要求。如果國內(nèi)外對該品種質(zhì)控要求已經(jīng)提高，那么應(yīng)在變更生產(chǎn)工藝的同時參照新的質(zhì)量標準和要求〔特別是CQAs，和有關(guān)物質(zhì)〕進行研究工作，而不可沿用原批準的質(zhì)控水平較低的質(zhì)量標準進行研究。質(zhì)量研究與質(zhì)量標準-2質(zhì)量比照研究應(yīng)根據(jù)變更的具體情況，選擇適當?shù)墓こ膛c變更前的原料藥進行質(zhì)量比較研究，重點證明生產(chǎn)工藝的變更并未引起原料藥質(zhì)量的降低。重點關(guān)注CQAs，如澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等工程。根據(jù)變更的情況對有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等工程的檢測方法的適用性進行分析，決定是否需要重新進行方法學驗證。質(zhì)量研究與質(zhì)量標準-3雜質(zhì)研究-11、雜質(zhì)譜分析：工藝變更前后的雜質(zhì)譜應(yīng)具有可比性；原那么上工藝變更不應(yīng)引起雜質(zhì)種類的增多和雜質(zhì)水平的增加；如工藝路線發(fā)生較大變更，產(chǎn)生高于鑒定限的新增雜質(zhì)，應(yīng)參照雜質(zhì)研究指導原那么的要求進行定性研究和定量控制。雜質(zhì)分析-22、方法適用性：