PCI輔助抗栓治療中國專家共識pci輔助抗栓治療中國專家共識 中國醫師協會循證醫學專業委員會作者：胡大一孫藝紅編者按：在中國醫師協會循證醫學專業委員會主任委員胡大一教授的倡導下，去年6月中國醫師協會循證醫學專業委員會首次推出國內第一個專家共識《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識》 ，并在本站廣泛征集修改意見， 引起國內外心血管醫生的強烈反響，并引發各學科中國專家推出中國特色專家共識的浪潮。近日，為征求廣大醫生意見， 中國醫師協會循證醫學專業委員會再次在本站率先公布《PCI輔助抗栓治療中國專家共識》，希望廣大醫生再次踴躍參與共識的討論和修改。前言在過去的二十年中，經皮冠狀動脈介入（PCI）治療技術的迅猛發展，不但給缺血性心臟病治療帶來了巨大的進步，并且部分替代了冠狀動脈搭橋手術（CABG治療。在美國，2003年估計有90多萬患者進行了PCI，在中國每年PCI的數量增長更快。PCI的成功率、安全性和可靠性已得到明顯改善。除了技術的持續進步（如藥物洗脫支架和遠端保護裝置） 夕卜；圍手術期輔助治療藥物的發展功不可沒。PCI術中適當使用抗血小板藥物， 如阿司匹林、氯吡格雷和糖蛋白lib川la受體拮抗劑（GPIIb川la）及抗凝劑，如普通肝素，低分子肝素（LMWH或bivalirudin）,能改善早期臨床預后和預防介入治療部位發生的并發癥。而長期抗血小板治療，可以改善患者的遠期預后。抗血小板藥物1. 阿司匹林術前血栓素A2（TXA2是具有促進血小板聚集的介質之一， 阿司匹林不可逆地抑制環氧化酶，因此阻斷了血小板TXA2的合成，而發揮抗血小板作用， 但盡是中等強度的抗血小板藥物。評價PCI術中應用阿司匹林的早期研究旨在確定阿司匹林是否具有預防再狹窄的作用。盡管阿司匹林對預防再狹窄無效， 但是這些研究表明阿司匹林具有預防近期缺血性并發癥的。穩定冠心病患者，如患者術前沒有長期服用，需要術前3小時負荷劑量給與口服300mg術前規律服用阿司匹林（每天75-160mg）的患者：在PCI術前口服阿司匹林75-300mg術前未規律服用阿司匹林的患者：因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延遲， PCI術前至少2小時（最好24小時前）給予阿司匹林300mg。若應用小劑量阿司匹林（75m『100mg至少應于術前24小時服藥。STEMI 患者一旦確診必須立即口服阿司匹林300mg也可以在阿司匹林敏感的患者應用噻吩吡啶類衍生物替代，也可以在術前應用糖蛋白GPIb/皿a拮抗劑替代。阿司匹林絕對禁忌的患者， 于PCI前6小時給與氯比格雷負荷劑量300mg,和/或PCI時應用GPIb/皿a拮抗劑。術后PCI術后，不存在阿司匹林過敏、阿司匹林抵抗和出血危險的患者， 可以考慮每日劑量300mg,植入裸金屬支架患者至少1個月，雷帕霉素支架至少3個月，而紫杉醇涂層支架至少6個月。此后，每天口服75-160mg。對于NSTEMI患者與氯吡格雷合用時，為減少出血并發癥， 建議較低劑量長期服用。阿司匹林抵抗的機制和相關臨床問題尚未確定， 以血小板聚集率的檢測來定義阿司匹林抵抗也沒有確定， 目前尚沒有一種公認的檢測血小板功能的方法可作為評價阿司匹林在個體中抗血小板效果的指標。2 .噻吩吡啶類藥物 噻吩吡啶類藥物能不可逆地抑制血小板ADP受體，從而阻斷活化血小板釋放的ADP所誘導的血小板聚集，并與阿斯匹林具有協同作用，聯合應用較任何一種藥物的單獨應用可以更大程度地抑制血小板聚集。噻吩吡啶類藥物和阿司匹林合用已成為預防冠脈支架植入術后并發癥的標準治療。目前噻吩吡啶類藥物有：氯吡格雷和噻氯匹啶， 它們均有較強的血小板抑制作用， 療效相似，但噻氯匹定發生粒細胞缺乏癥（1%）和血小板減少癥的副作用多于氯吡格雷， 治療過程需要監測， 因此，氯吡格雷優于噻氯匹啶。PCI術前 穩定性冠心病：鑒于目前絕大多數進行PCI的患者最終可能均植入了支架，因此，所有計劃行PCI的患者均應該盡早開始在阿司匹林基礎上應用氯吡格雷75mg/日。NSTEMI患者：不論是否決定進行PCI治療，均應立即給予300mg氯吡格雷負荷劑量。CURE、PCICURE和CREDO研究（300mg負荷劑量+75mg/日）均證實及早應用氯吡格雷可降低 PCI術前和術后的缺血事件發生率，即使是對需要進行CABG手術的患者，可能獲益超過風險。STEMI患者：CLARITY（負荷劑量300mg）和COMMIT/CCS-2（無負荷劑量，75mg每天一次）研究均顯示阿司匹林氯吡格雷比單用阿司匹林更加有效。如進行直接PCI或植入支架需要再次服用負荷劑量。PCI-CLARITY研究，證實即使急性STEMI患者溶栓后在PCI前應用氯吡格雷（負荷300mg）可使死亡、心肌梗死復發或腦卒中減少38%。PCI-CLARITY研究，氯吡格雷負荷劑量預處理能顯著降低STEM患者PCI術前和術后的心血管死亡及缺血事件的發生， 并且沒有顯著出血危險的增加。給藥時間:噻吩吡啶類藥物（噻吩吡啶類藥物）的抗血小板抑制作用滯后，但給予負荷量后抗血小板作用迅速出現， 應于PCI術前6小時以上預先給予氯吡格雷負荷量300mg。PCI術前給更高劑量的氯吡格雷（450~600mg較常規負荷量300mg可以使其抗血小板作用更為迅速，從而使行緊急介入治療術的患者獲得更多的益處，6小時內行PCI患者可加大負荷劑量致600mg但是該劑量對于高危PCI能否與GRIb/皿a拮抗劑合用還不清楚。氯吡格雷最佳的負荷劑量和治療時間， 還需要進一步的研究來證實。此外，如果由于特殊病變（不適合PCI）或PCI相關并發癥而需要考慮急診CABG術的患者，在考慮預先給予氯吡格雷治療獲益的同時，還需要權衡其增加出血的風險。一般情況下，CABG術前應該停用5-7天，以減少出血并發癥。卩口術后 對PCI術后的患者，應盡早在阿司匹林基礎上應用氯吡格雷(75mg/d)9-12個月。對于出血風險不大的患者， 應使用至12個月。如術前未用藥，應給與負荷劑量(300-600mg)。CREDO和PCI-CURE研究支持急性冠狀動脈綜合征患者在 PCI術后或選擇性血管成形術后， 長期聯合應用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的發生率。氯吡格雷的用藥時間與病變特點、 介入治療方法和植入支架的種類有關。氯吡格雷：裸金屬支架術后，75mg/日，至少1個月；雷帕霉素涂層支架術后應用75mg/日，至少3個月，紫杉醇涂層支架術后75mg/日，至少6個月，如無出血風險可至12個月。噻氯匹定：植入裸金屬支架術后應用噻氯匹定2周。出于對費用和潛在出血并發癥的顧慮，孤立冠狀動脈病變或動脈粥樣硬化危險較低的患者PCI后氯吡格雷治療時間可相應縮短：裸金屬支架術后至少2周；雷帕霉素涂層支架術后2-3月，紫杉醇涂層支架術后6個月。進行血管放射治療的患者建議長期給與氯吡格雷75mg除非有明顯出血的風險。與阿司匹林相似，氯吡格雷也存在藥物抵抗問題,傳統劑量時發生率約為4%-30%,并且認為這些患者發生血栓栓塞的危險較高。因此，PCI術后發生亞急性血栓形成的患者，可能出現惡化或致命的風險(無保護的左主干，左主干分叉)，可能需要進行血小板聚集力的測定，如果發現血小板聚集抑制低于50%，可以將氯吡格雷劑量增加到150mg。3.GRIb/皿a拮抗劑 纖維蛋白原與GPtIb/皿a受體相結合，成為血小板聚集的共同最后通路，目前有較多臨床試驗證據的三種靜脈制劑：阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽和替羅非班。GRIb/皿a拮抗劑的主要副作用是出血和血小板減少癥， 通常停藥或輸注血小板后可緩解。GPtIb/皿a拮抗劑是目前最強的抗血小板藥物，根據現有的證據GRIb/皿a拮抗劑適用于UA/NSTEACS患者或有其他臨床高危因素的患者。GPIb/皿a拮抗劑主要降低PCI的急性缺血事件，如存在殘余夾層、血栓或干預效果欠佳時，常常在PCI術中或術后即刻使用阿昔單抗來進行補救，但是這種作法并沒有經過前瞻性研究驗證。開始用藥的時間，在診斷性血管造影前開始還是PCI前開始應用還沒有更多的證據，根據現有的證據，在血管造影前即患者已經診斷應用替羅非班和埃替非巴肽能明顯獲益。而阿昔單抗主要對24小時內計劃行PCI的患者有益， 對于非介入治療的患者不建議應用阿昔單抗。穩定性冠心病 ISAR-REACT和ISAR-REACT研究在低危非ACS患者中沒有發現阿昔單抗優于安慰劑， 出于對費用和出血并發癥的考慮， 不常規推薦GPIb/皿a拮抗劑。對不同病例需要具體分析， 如冠脈造影發現為復雜病變， 或者有威脅生命的血管閉塞或可見血栓，或血流緩慢或無復流的患者，考慮GRIb/皿a拮抗劑。NSTEACS 具有急性血栓并發癥高危的NSTEACS!者建議選擇GPIIb/IIIa 拮抗劑。如患者沒有服用氯吡格雷， 強烈建議術中應用GPIIb/IIIa拮抗劑。已經合用氯吡格雷的高危患者可選擇應用。PCI尤其是直接PCI者或頑固性心絞痛、其他高危患者，使用GPIIb/IIIa拮抗劑（阿昔單抗或埃替非巴肽） 。若伴有肌鈣蛋白水平升高接受PCI的NSTEMI/UA患者，在介入干預前24h內開始使用阿昔單抗。而不準備做介入治療的患者， 阿昔單抗沒有益處。預期在短期內行PCI（2.5小時內）的患者，術前GPIIb/IIIa拮抗劑可以延緩，可以在導管室中開始，選擇阿昔單抗或埃替非巴肽。鈣蛋白陽性的ACS高危患者明顯獲益。對有心絞痛發作并且伴肌鈣蛋白升高或ST段壓低超過0.1mv或一過性ST段抬高超過0.1mv（20分鐘）或新出現束支傳導阻滯，原位血管或靜脈橋具有明顯的病變可進行 PCI的患者，至少術前2小時應用大劑量氯吡格雷600mg。結果阿昔單抗組主要終點事件30天內的死亡、Ml、缺血導致目標血管緊急血運重建下降（8.9%比11.9%）。住院期間的嚴重出血（均為1.4%）和輕微出血事件均沒有顯著差異。STEMIGPIIb/IIIa 受體拮抗劑在STEMI患者中的使用是有爭議的。接受PCI的STEMI患者，應早期應用阿昔單抗，能降低6個月后的死亡率和靶血管血運重建。而替羅非班或埃替非巴肽在STEMI患者的研究資料有限。PCI術后 如術中應用GPIIb/IIIa拮抗劑，一般在術后繼續應用一段時間，阿昔單抗一般術后應用12小時，而埃替非巴肽為16小時，替羅非班為24-36小時。其他抗血小板治療 沒有證據支持急性冠狀動脈綜合征患者急性期應用雙密達莫來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或與二者聯合治療。即使阿司匹林禁忌的患者， 也不建議應用雙密達莫替代。選擇性磷酸二脂酶皿抑制劑西洛他唑( Cilostazol)、雙密達莫等在預防PCI術后的急性并發癥和再狹窄方面沒有作用或作用極小。西洛他唑的一項小規模研究顯示長期應用與氯吡格雷相似使再狹窄下降。如患者合并外周動脈閉塞性疾病， 伴有間歇性跛行可應用西洛他唑。抗凝治療1.普通肝素術中 自從PCI問世，一直應用UFH來預防導管和血管內的血栓形成。UFH是PCI術中最常用的抗凝劑，由于需要達到的抗凝水平超過aPTT測量范圍，在導管室測定ACT來監測PCI術中肝素的劑量。未聯用GPIIb/IIIa抑制劑時，建議肝素劑量為60?100IU/kg,靶ACT250?350s(HemoTec法)或300-350S(Hemachron法)；聯合使用GPIIb/IIIa 抑制劑時，靶ACT為200-250S。根據體重調節，不合用GPIIb/IIIa 抑制劑時100U/kg,合用GPIIb/IIIa 抑制劑時50-60U/kg。但推薦根據ACT來決定肝素用量， 尤其是手術時間延長， 需要術中追加肝素時。根據體重來調節負荷劑量能減少過度抗凝， 如負荷劑量后ACT沒有達標，可以追加2019-5000,拔除股動脈鞘管應推遲至ACT值低于150?180S術后 隨機研究表明，延長肝素用藥時間并不能減少缺血并發癥，尚可增加鞘血管部位的出血， 簡單病變、無合并癥的成功PCI（包括單純PTCA和支架植入）術后不常規應用靜脈肝素。尤其是已經合用GPIIb/IIIa抑制劑的患者。但是對于不穩定心絞痛的患者，術后突然停用肝素可能會出現反跳的危險。如果有殘余血栓或夾層時也可以考慮應用， 皮下注射可能安全且費用低。.低分子肝素術中LMWH與UFH都是通過與抗凝血酶結合來增強其對凝血酶的抑制，但LMWH具有很多優勢，抗凝效果可預測性更好，無需監測等。穩定型心絞痛：對于穩定型心絞痛的患者， 沒有關于PCI術中應用LMWH的證據，根據術前應用情況來決定追加的UFH劑量。NSTEACS:有大量研究證實了NSTEACS患者應用LMWH與普通肝素的比較，許多NSTEACS!者接受PCI,LMWH逐漸取代了UFH,但PCI術中監測LMWH的抗凝水平困難， 因此目前多為經驗劑量LMWH的方案。對于PCI前接受LMWH的患者，建議額外抗凝治療應根據最后一次使用LMWH的時間如果PCI術前最后一次使用依諾肝素的時間8h,建議不再追加抗凝治療。如果PCI術前最后一次使用依諾肝素的時間在8?12h之間，建議在PCI開始時靜脈注射肝素0.3mg/kg,也可以補充普通肝素。如果PCI術前最后一次使用依諾肝素的時間 12h,建議在PCI過程中按常規抗凝治療。SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替應用UFH和LMWH可能導致出血危險增加， 應該盡量避免。STEEPLE研究是第一個PCI術中應用LMWH(依諾肝素)與UFH比較的大規模臨床試驗，入選了3528例非急診介入治療患者，被隨機分為三組：依諾肝素(0.5mg/kg)組、依諾肝素(0.75mg/kg)組和UFH組，結果依諾肝素組嚴重出血減少57%。如手術操作簡單靜脈0.5mg/kg依諾肝素可使患者在術后馬上拔鞘；如果手術時間長可選擇0.75mg/kg。STEEPLE研究推進了PCI術中LMWH取代UFH的進程。LMWH對ACT沒有影響或影響較少， 不能用來監測。最后一次靜脈給藥后4小時或皮下給藥后6-8小時，可以拔除鞘管。在PCI中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯合應用是安全的，有報告在PCI術中達肝素與阿昔單抗聯合應用獲有益結果。PCI術后繼續應用LMWH并沒有顯著減少早期缺血事件，成功無并發癥的PCI術后無需常規應用。STEMIHARTII研究以及最新的 EXTRACT-TIMI25研究提示，STEMI患者LMWH與UFH比較輔助溶栓治療后冠脈血管開通和遠期心血管事件均優于普通肝素， 而嚴重出血沒有明顯增加，但是在進行PCI術中的抗凝治療仍然首選普通肝素。.直接凝血酶抑制劑（DTI） 共有三種直接凝血酶抑制劑水蛭素、bivalirudin和argatroban在PCI術中作為肝素替代物進行了評價。水蛭素可減少早期缺血事件，但出血危險增加。與水蛭素的類似物不同，多肽類抑制劑Bivalirudin在PCI患者中進行的研究令人鼓舞，與單用普通肝素比較，具有出血危險少的優勢。目前，公認的直接凝血酶抑制劑適應證為發生肝素誘導血小板減少癥（HIT）替代肝素，如比伐盧定或阿加曲班。Bivalirudin 對出血高危患者如高齡、 腎功能不全者有優勢，對于出血高危的PCI患者，Bivalirudin 與GPIIb/IIIa拮抗劑聯用優于肝素與GPIIb/IIIa 拮抗劑聯用。穩定性心絞痛患者不推薦使用 DTIs作為最初常規的抗凝治療，用于肝素誘導血小板減少癥的患者。針對中高危NSTEACS患者，ACUITY研究隨機比較下列三組:在阿司匹林和氯吡格雷基礎上，UFH或依諾肝素加GRIb/皿a受體拮抗劑；直接凝血酶抑制劑比伐盧定加Ib/皿a受體拮抗劑；單獨應用比伐盧定。缺血事件的聯合終點沒有統計學差異， 但單獨應用比伐盧定組，嚴重出血終點事件明顯降低，比伐盧定組的臨床凈獲益明顯優于另外兩組。該研究為臨床中高危NSTEACS患者早期進行介入治療的抗凝治療提供新的思路，比伐盧定可以替代普通肝素或依諾肝素， 但是當與糖蛋白Ib/皿a受體拮抗劑合用時，單獨應用比伐盧定的臨床凈獲益更多。.維生k拮抗劑 隨機試驗已經