肺癌的診治北京大學第一醫院肺癌的診斷臨床癥狀影像學檢查腫瘤標記物檢測支氣管鏡檢查細胞學和組織學檢查臨床癥狀原發腫瘤相關的癥狀：咳嗽、痰中帶血、呼吸困難腫瘤在胸內播散的癥狀：聲嘶、Horner綜合癥、胸痛、上腔靜脈綜合癥腫瘤遠處轉移的癥狀（1/3）：鎖骨上淋巴結無痛性腫大、骨痛、腦副腫瘤綜合征：與原發腫瘤大小無關，內分泌、骨關節、神經系統肺癌的影像學表現-外周型斑片影、結節影、腫塊影、可有鈣化和空洞、磨玻璃影特點：圓形或類圓形，有分葉，邊緣不規則（有毛刺，或稱放射冠），胸膜尾樣征，可有血管進入，有時形狀類似肺炎，在段或段以下的腫瘤可見支氣管黏液栓鈣化：CT顯示有6-10%的肺癌有鈣化，表現為無固定形狀或云狀鈣化，偏心空洞：厚壁偏心、內壁不平、可有液平、壁厚>8mm磨玻璃影、支氣管氣影和空泡征：BAC、腺癌AB鱗癌：A-有分葉，B-有胸膜尾征肺癌：邊緣有毛刺（放射冠）HRCT顯示臨近血管變形，有胸膜尾征肺癌的影像學表現-中心型直接征象支氣管壁增厚、狹窄、中斷肺門增大間接征象：腫瘤完全或部分阻塞支氣管引起限局性肺氣腫阻塞性肺炎肺不張左肺上葉不張—未分化癌反“S”征右肺癌：反“S”征右上肺鱗癌伴右上肺不張反“S”征肺癌：左上葉肺萎陷，有支氣管氣影肺癌：左上葉肺萎陷，擴張的支氣管中充滿液體。腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）：腺癌時升高腫瘤相關糖脂及糖蛋白，細胞膜蛋白翻譯后修飾異常形成的抗原神經元特異性烯醇化酶（NSE）：SCLC陽性率65%～100%CYFRA21-1（細胞角蛋白19片段）：鱗癌升高組織多肽特異性抗原（TPS）：與病理類型無關，敏感性高表皮生長因子受體（EGFR）組織細胞腫瘤標志血管內皮生長因子(VEGF)支氣管鏡檢查：中心型肺癌陽性率高支氣管內超聲：外周孤立結節診斷、腫瘤分期電磁導航支氣管鏡：外周孤立病灶自發熒光和窄譜成像支氣管鏡檢查：早期診斷共聚焦支氣管鏡支氣管鏡檢查細胞學和組織學檢查是肺癌診斷和治療的依據痰脫落細胞學檢查：中心型肺癌陽性率可達80%支氣管分泌物或灌洗/沖洗液胸水和其他體液TBNA或EBUS引導TBNA細胞學檢查活體組織檢查對確診和分型有決定意義經支氣管鏡B超或CT引導下經皮肺活檢淋巴結活檢經胸腔鏡或縱隔鏡活檢開胸肺活檢分期UICC第六版分期標準IASLC推薦的新分期標準Tx原發腫瘤不能評價；或痰、支氣管沖洗液找到癌細胞，但影像學或支氣管鏡沒有可視腫瘤同第六版T0沒有原發腫瘤的證據同第六版Tis原位癌同第六版T1腫瘤最大徑≤3cm**,周圍為肺或臟層胸膜所包繞，鏡下腫瘤沒有累及葉支氣管以上(即沒有累及主支氣管)同第六版，推薦分為亞組**：T1a-腫瘤最大徑≤2cm；T1b-腫瘤最大徑≥2cm且＜3cm。T2腫瘤大小或范圍符合以下任何一點：腫瘤最大徑＞3cm**；累及主支氣管，但距隆突≥2cm；累及胸膜臟層；擴展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺推薦亞組分組**：T2a-腫瘤最大徑≤5cm，且符合以下任何一點：腫瘤最大徑＞3cm；累及主支氣管，但距隆突≥2cm；累及胸膜臟層；擴展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2b-腫瘤最大徑＞5cm，且≤7cmT3不論腫瘤大小，有較局限的肺外侵犯，如胸壁(包括肺上溝瘤)、橫膈、膈神經、縱隔胸膜、壁層心包；或腫瘤在主支氣管內，距隆突＜2cm，但未侵及隆突者；或伴全肺的不張或阻塞性炎癥腫瘤大小和范圍符合以下任何一點：腫瘤最大徑＞7cm*；與原發灶同葉的單個或多個衛星灶*；余同第六版T4不論腫瘤大小，有較廣泛的肺外侵犯，包括縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食管、椎體、隆突或病變位于隆突；或惡性胸腔積液或惡性心包積液#，或與原發灶同葉的單個或多個衛星灶#。不論腫瘤大小，有較廣泛的肺外侵犯，包括縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食管、椎體、隆突或病變位于隆突；或與原發灶同側異葉的單發或多發衛星灶。*為IASLC推薦新分期中增加的內容；**為IASLC推薦新分期中修訂的內容；#為第六版分其中刪除的內容原發腫瘤T分期UICC第六版分期標準IASLC推薦的新分期標準Mx遠處轉移不能評價同第六版M0沒有遠處轉移同第六版M1有遠處轉移**（要標明轉移部位）。包括與原發灶不同葉（同側或對側）的單發或多發病灶。有遠處轉移**。推薦亞組分組：M1a：對側肺葉的轉移性結節**；胸膜轉移結節，惡性胸腔積液或惡性心包積液*；M1b：胸腔外遠處轉移。遠處轉移（M）*為IASLC推薦新分期中增加的內容；**為IASLC推薦新分期中修訂的內容TNM

StagingTNM

Staging肺癌的治療外科手術治療內科治療：化療和靶向治療放療中醫中藥晚期非小細胞肺癌的治療一線治療：化療靶向治療維持治療二線治療死亡風險下降27%，1年存活率增加10%支持治療加化療與單純支持治療生存曲線BMJ1995；311:899-909化療在晚期NSCLC一線治療地位的確立匯聚16項隨機對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益，HR=0.77，p≤0.0001

；MST增加1.5個月；1年生存率提高9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25晚期非小細胞肺癌的治療：一線化療所用藥物：鉑類、第三代化療藥（諾維本、紫杉類、吉西他濱）、新化療藥物（培美曲賽）方案：以鉑類為基礎的兩藥方案。ECOG1594試驗結果：健擇?/順鉑方案的TTP時間顯著長于其他方案TCGCTxCTCb總緩解率(%)21%22%17%17%疾病進展時間(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%3.4月泰素+順鉑4.2月健擇+順鉑Log-rank

p-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病進展時間(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.ECOG1594研究顯示三代化療藥物的療效

不受組織學類型的影響，健擇?的TTP最長WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇?/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇?/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68JMDB研究證明：OS的前瞻性結果顯示

力比泰/順鉑治療非鱗癌優于健擇/順鉑力比泰/順鉑(N=512)健擇/順鉑(N=488)中位OS(95%CI)11.8月(10.4,13.2)10.4月(9.6,11.2)校正的HR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.VOLUME26NUMBER21JULY202008p=0.005JMDB研究證明：

健擇?對非鱗癌和鱗癌的療效等同OverallSurvivalTime(months)0612182430OverallSurvivalProbability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cis/GeminAdorLa (N=488)10.4mos(9.6,11.2)OSMedian(95%CI)Cis/GeminSq (N=229)10.8mos(9.5,12.1)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51有EGFR基因突變的患者靶向治療或化療？FirstLineEGFRTKItherapyinadvancedNSCLCGiacconeJackmanTORCHIPASSSLCGNSCLCunselectedunselectedunselectedselected*EGFR+**AgenterlotiniberlotiniberlotinibgefitiniberlotinibPhase(N)II(53)II(80)III(380)III(609)II(113)CR/PR23%10%10%43%78%MPFS2.8m3.5m2.2m5.7m14mMST12.9m10.9m8.5m18.6m28m*byclinicalfeatures(smokingstatus,Histology)**EGFR+=presenceofactivatingEGFRmutationEGFR基因突變在不同種族中的發生率ZhangXZandChangA.JMG2007.白種人東亞裔亞裔不/少吸煙+腺癌的EGFR突變率60%Mok,etal.NEJM2009.EGFR突變發生率(%)男女PS0/1PS0/2不吸煙輕度吸煙局部晚期轉移性<65歲≥65歲806040200總體EGFR突變率=59.7%(261/437)用于EGFR突變患者的臨床研究延緩進展時間確診CR/PR/SDPDPD維持治療新模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療(4–6周期)‘觀察并等待’PD二線或后續治療PD維持治療：NSCLC新的治療模式維持治療的兩種模式晚期NSCLC維持治療持續維持治療轉換維持治療使用至少一種在一線治療中使用過的藥物進行治療使用另一種在不包含在一線方案中的藥物進行治療一線治療4-6個周期之后，如果沒有出現疾病進展(CR/PR/SD)晚期NSCLC的維持治療持續維持治療(Continuationmaintenance):是指完成一線治療4-6周期后疾病無進展，使用至少原方案中的一種藥物持續繼續治療轉換維持治療(Switchmaintenance):初始治療4-6周期后疾病未進展，選擇原方案以外的另一種藥物繼續治療A+BA+BA+BA+BDCRBBBBUntilPD….A+BA+BA+BA+BDCRCCCCUntilPD….肺癌維持治療的藥物化療藥：培美曲賽等小分子靶向藥物：吉非替尼和厄洛替尼單抗類：西妥昔單抗、貝伐珠單抗臨床結果化療類：JMEN、Paramount等小分子靶向藥物：SATURN、INFORM等聯合類：AVAPERLAVAPERL研究設計*CR,完全緩解;PD,疾病進展;PR,部分緩解;q3w,每3周;RECIST,實體瘤療效評價標準;SD,標準差.*隨機、開放、III期研究;b貝伐珠單抗劑量=7.5mg/kg;培美曲塞劑量=500mg/m2;順鉑劑量=75mg/m2.RECIST-相關終點的評價自誘導前階段起分層因素:性別吸煙狀態隨機時的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗N=125例

B組:貝伐珠單抗+培美曲塞N＝128例貝伐珠單抗b

+培美曲塞b

+順鉑bn=376例根據RECISTc標準的CR/PR/SD一線誘導4個周期

q3wRPD持續維持治療q3w直至PD隨訪N=253例2011ECCO,Barlesi,etal.Abstract.34LBA研究終點主要終點：

無進展生存期(PFS)次要終點：總生存期(OS)：本研究沒有足夠的效力以檢測OS的統計學差異客觀緩解率(ORR)(RECIST1.0)疾病控制率(DCR)緩解持續時間疾病控制持續時間安全性(NCICTC3.0)生活質量(QLQ-C30與QLQ-LC13)2011ECCO,Barlesi,etal.Abstract.34LBA自誘導階段的PFSa

貝伐珠單抗+培美曲塞 10.2個月

(81個事件)

貝伐珠單抗 6.6個月

(104個事件)HR,0.50(0.37–0.69);P<.001無進展生存期(患者%)時間(月)

128 126 103 66 25 4 0 125 122 73 38 12 2 01007550250 0 3 6 9 12 15 18處危險患者

貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗a隨機患者，意向治療人群貝伐珠單抗+培美曲塞持續維持(n=128)貝伐珠單抗持續維持(n=125)2011ECCO,Barlesi,etal.Abstract.34LBA自誘導階段的OSa

總生存(患者%)1007550250 0 3 6 9 12 15 18 21

128 127 120 103 56 20 3 0 125 123 110 96 45 17 2 0時間(月)貝伐珠單抗+培美曲塞 未達到

(34個事件)

貝伐珠單抗 15.7個月(42個事件)HR,

0.75(0.47–1.20);P=0.23處危險患者貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗中位隨訪時間:11個月(排除誘導階段為8個月).總生存分析時出現了30%的事件a隨機患者，意向治療人群貝伐珠單抗+培美曲塞持續維持(n=128)貝伐珠單抗持續維持(n=125)2011ECCO,Barlesi,etal.Abstract.34LBA非小細胞肺癌的二線治療化療：多西他賽、培美曲賽靶向治療：吉非替尼、厄洛替尼Gefitinib

250mg/dayDocetaxel

75mg/m2every

3weeks1:1randomizationINTEREST研究amodifiedHochbergprocedureappliedtocontrolformultipletesting

CT,chemotherapy;PS,performancestatus;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptorPatientsAge≥18years

Lifeexpectancy

≥8weeksProgressiveorrecurrentdiseasefollowingCTConsideredcandidatesforfurtherCTwithdocetaxel1or2CTregimens

(≥1platinum)PS0-2PrimaryOverallSurvival

(co-primaryanalysesaofnon-inferiorityinallpatientsandsuperiorityinpatientswithhighEGFRgenecopynumber)SecondaryProgression-freesurvivalObjectiveresponserateQualityoflifeDiseaserelatedsymptomsSafetyandtolerabilityExploratoryBiomarkersEndpointsJYDouillardandESKimetal.WCLC2007OverallsurvivalinoverallPPpopulation96%ofhistoricaldocetaxeladvantageoverBSCfromTAX-317retainedbygefitinib(96%CI:52%,129%)IndirectcomparisonofgefitinibtoBSC:HR(96%CI)=0.63(0.42,0.92),p=0.0137PP,per-protocol;NI,non-inferiority;HR,hazardratio;OS,overallsurvival;BSC,bestsupportivecarePre-specifiedNIlimitinHRterms(translatesto50%effectretention[Rothmann2003])=1.154723593(82.0%)710576(81.1%)NEventsPrimaryCoxanalysiswithoutcovariatesHR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)MedianOS(months)1-yearsurvival7.632%8.034%GefitinibDocetaxelConcludenon-inferiority

intheoverallPPpopulation723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0MonthsProbability

ofsurvivalAtrisk:GefitinibDoce