中藥注射劑不良反應(yīng)與合理使用原則第1頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月中藥傳統(tǒng)給藥方式（煮膏丹丸散酒，口服和皮膚給藥）。口服是最常用的給藥途徑，有吸收屏障，藥物經(jīng)胃腸道吸收可受很多因素影響第2頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月如服藥時(shí)的飲水量、是否空腹、胃腸蠕動(dòng)度、胃腸道的pH值、藥物顆粒大小、與胃腸道內(nèi)容物的理化性相互作用（如鈣與四環(huán)素類抗生素形成不可溶的復(fù)合物引起吸收障礙）等。第3頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月胃腸道分泌的酸和酶以及腸道內(nèi)菌群的生化作用均可能在藥物未被吸收時(shí)即使之破壞，如一些青霉素類抗生素因被胃酸迅速滅活而口服無效，多肽類激素如胰島素因在腸內(nèi)被水解而必須采用非胃腸道途徑給藥。第4頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月首關(guān)效應(yīng)從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強(qiáng)，或由膽汁排泄的量大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少，有的藥物在被吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝一部分。第5頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月靜脈注射避開了吸收屏障而直接入血，故發(fā)揮作用快。但因其以很高的濃度、極快的速度到達(dá)靶器官，故也最危險(xiǎn)。發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性比其他給藥途徑要大。2011年全國共收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量852,799份，給藥途徑以靜脈注射為主，占55.8%；其次為口服給藥，占39.3%。第6頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑為中國所獨(dú)有，它突破了中藥傳統(tǒng)給藥方式，是中藥制劑研究的創(chuàng)舉，已成為臨床治療的獨(dú)特手段，是目前中藥臨床用藥的主要?jiǎng)┬椭?。目前，全國?00多家企業(yè)生產(chǎn)已有批準(zhǔn)文號的中藥注射劑共109種（包括59種單味藥及50個(gè)多味藥），年銷售額超過200億元，年使用量超過4億人次。第7頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月隨著中藥注射劑的廣泛使用，中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件時(shí)有發(fā)生，多起與中藥注射劑相關(guān)的安全性事件（如魚腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連、清開靈等）使中藥注射劑的安全性受到社會各界廣泛關(guān)注，并陷入信任危機(jī)。第8頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)表明，使用魚腥草注射液等7個(gè)注射劑（見附件）后引起過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，已明確顯示該類藥品存在臨床用藥安全隱患。2006年06月01日《關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個(gè)注射劑的通告》國食藥監(jiān)安[2006]218號。根據(jù)《藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》的有關(guān)規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定自通告之日起，在全國范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等7個(gè)注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個(gè)注射劑的各類注冊申請。我局將組織對該類藥品進(jìn)行再評價(jià)。第9頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月2009年，安徽、云南和江蘇三省，卻先后有3名患者，注射了黑龍江多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液之后，死于嚴(yán)重不良反應(yīng)。2009年2月11日，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局接到青海省報(bào)告，青海省大通縣3名患者使用標(biāo)識為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液（批號：0809028、0808030，規(guī)格20毫升/支）發(fā)生不良事件，并有死亡病例報(bào)告。衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局緊急通知暫停使用和銷售黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司產(chǎn)“雙黃連注射液”第10頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月不良事件與不良反應(yīng)的定義正確區(qū)分中藥注射劑使用過程中的不良事件與不良反應(yīng)，有利于解決中藥注射劑的安全性問題。第11頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月藥品不良反應(yīng)的定義我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》中藥品不良反應(yīng)的定義為：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。這一概念亦被用于已上市的醫(yī)藥產(chǎn)品，當(dāng)使用正常劑量時(shí)發(fā)生的有害或不期望的藥物反應(yīng)亦稱為藥物不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)主要包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性、致癌、致突變、致畸作用等。界定藥品不良反應(yīng)的二個(gè)重要因素是：合格藥品，正常/規(guī)定用法用量。發(fā)生不良反應(yīng)的原因可能與藥物本身特性及患者體質(zhì)因素等密切相關(guān)。第12頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月不良事件（adverseeven，AE）因不合格藥品，或非正常用法、超大劑量使用情況下出現(xiàn)的有害或不期望的藥物反應(yīng)不屬于藥物不良反應(yīng)，而屬于藥物不良事件。部分中藥注射劑安全性報(bào)告將兩者混淆，相對夸大了中藥注射劑的不良反應(yīng)。目前國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心的部分通告中亦沒有明確區(qū)分ADR和AE。第13頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑不良反應(yīng)概況《中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測》2010年6月第7卷第3期“中藥注射劑不良反應(yīng)特點(diǎn)與規(guī)律的文獻(xiàn)調(diào)研”收集到1993–2009年源于各級不良反應(yīng)中心或各級醫(yī)院的不良反應(yīng)報(bào)告表總結(jié)、研究者自發(fā)收集的不良反應(yīng)病例分析或者醫(yī)院集中監(jiān)測的文獻(xiàn)34篇，共有病例8442例，文獻(xiàn)來自全國12個(gè)省市，文獻(xiàn)病例不存在時(shí)間和地區(qū)上的重復(fù)引用第14頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)發(fā)生排行前5位的TCMI品種及病例數(shù)：雙黃連注射液842、清開靈注射液706、魚腥草注射液433、復(fù)方丹參注射液335、葛根素注射液276。國家不良反應(yīng)監(jiān)測2011年度報(bào)告，中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量排名前3名的藥品分別是清開靈注射劑、雙黃連注射劑和參麥注射劑。

第15頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月TCMI不良反應(yīng)病例的年齡分布年齡段≤20歲21~40歲41~60歲≥61歲構(gòu)成比％17.60%21.01%25.56%35.83%可見，各年齡段均可發(fā)生不良反應(yīng)，而且隨著年齡增長，不良反應(yīng)發(fā)生的構(gòu)成比明顯增加。第16頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月

不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布TCMI不良反應(yīng)在1h內(nèi)發(fā)生的構(gòu)成比為67.31%，1d內(nèi)發(fā)生的構(gòu)成比為84.85%，表明TCMI不良反應(yīng)大多數(shù)集中在用藥1d之內(nèi)發(fā)生，而且其發(fā)生頻率與發(fā)生時(shí)間呈反比。第17頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)皮膚及附件損害全身性損害消化系統(tǒng)損害神經(jīng)損害呼吸系統(tǒng)損害心血管系統(tǒng)損害用藥部位損傷血液系統(tǒng)損害泌尿系統(tǒng)損害其他損害3007例，占36.91%，1790例，占21.97%936例，占11.49%930例，占11.42%568例，占6.97%，556例，占6.82%206例，占2.53%44例，占0.55%18例，占0.22%87例，占1.07%第18頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月皮膚及附件損害，主要表現(xiàn)為各類皮疹、紫癜、瘙癢、皮膚潮紅、黏膜水腫或顏面水腫等；全身性損害，主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏性（樣）反應(yīng)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、藥物熱、全身不適等；消化系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、呃逆、口苦、納呆、胃灼熱感、腹脹、腹痛、腹瀉、便血、便秘、肝損害等；神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、頭脹、驚厥、煩躁、意識不清、抽搐、嗜睡、睡眠不安、失眠，耳鳴、視覺異常、癲癇樣表現(xiàn)；應(yīng)累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)其他損害：第19頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月魚腥草注射液引起的不良反應(yīng)魚腥草注射液臨床上用于清熱、解毒、利濕。截止2003年第一季度，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中有關(guān)魚腥草注射液引起的不良反應(yīng)病例報(bào)告共272例，以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性休克12例、呼吸困難40例。典型病例：一女性患者，49歲，因上呼吸道感染給予魚腥草注射液100ml靜脈滴注。靜脈滴注約10分鐘，患者出現(xiàn)頭暈、心悸、惡心、嘔吐、視物不清、呼吸困難、面色青紫，面部出現(xiàn)皮疹。立即停藥，經(jīng)靜脈推注氟美松5mg后，患者逐漸恢復(fù)正常。第20頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月清開靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)清開靈注射劑是由膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍(lán)根、黃芩苷和金銀花制備的中藥復(fù)方制劑；具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效；用于熱病，神昏，中風(fēng)偏癱，神智不清；臨床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，腦血栓形成，腦出血上述證候者的治療。第21頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月2001年11月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）首次通報(bào)了清開靈注射劑引起的過敏反應(yīng)。近年來，國家中心仍陸續(xù)收到有關(guān)清開靈注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告。清開靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱等，其中過敏性休克占嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)的23%，多數(shù)患者治愈，少數(shù)患者搶救無效死亡；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、紫紺、喉水腫、支氣管痙攣等第22頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月典型病例：患者，男，26歲，因上呼吸道感染就診，給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、克林霉素0.6g、利巴韋林0.5g和5%葡萄糖注射液250ml、清開靈注射液20ml靜脈滴注，滴速50滴/分。第一組液體完畢后，繼續(xù)靜脈滴注清開靈注射液3分鐘時(shí)，患者出現(xiàn)胸悶、惡心、呼吸困難，隨即意識喪失；血壓30/10mmHg，脈搏110次/分，呼吸30次/分；立即停藥予吸氧，并給予血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物治療，12分鐘后患者恢復(fù)意識，血壓80/50mmHg，脈搏96次/分，呼吸22次/分，繼續(xù)搶救治療，2日后痊愈出院。第23頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)

雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹提取物制備的中藥制劑，具有清熱解毒、疏風(fēng)解表的功效，用于外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱、咳嗽、咽痛，臨床用于病毒及細(xì)菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎等的治療。雙黃連注射劑包括注射液和注射用無菌粉末。第24頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月2001年11月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）首次通報(bào)了雙黃連注射劑引起的過敏反應(yīng)。陸續(xù)收到有關(guān)雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告。雙黃連注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。

第25頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)等，其中過敏性休克占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的36%，多數(shù)患者治愈，少數(shù)患者搶救無效死亡；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸急促、喉水腫、支氣管痙攣等；皮膚及其附件損害表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹、血管神經(jīng)性水腫、剝脫性皮炎、重癥多形性紅斑等；其他損害包括肝功能損害、血尿、腎功能損害、過敏性紫癜、血壓下降、視覺異常、聽覺異常、抽搐、驚厥、昏迷等。第26頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月典型病例1：患者，女，57歲，因上呼吸道感染，給予10%葡萄糖注射液250ml加入注射用雙黃連3.6g靜脈滴注。約輸入150ml時(shí)，患者出現(xiàn)耳后皮膚瘙癢，停止輸液5分鐘后，全身出現(xiàn)紅色皮疹、呼吸困難、大汗、血壓75/50mmHg，經(jīng)靜脈推注地塞米松，皮下注射腎上腺素，3小時(shí)后癥狀逐漸消失。第27頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑引起的ADR/AE原因因藥品質(zhì)量缺陷導(dǎo)致的損害（AE）；藥材加工炮制缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高；藥物本身成分復(fù)雜。

因合格藥品使用不當(dāng)（超劑量使用、藥證不符和不合理溶媒、中西藥混用等）導(dǎo)致的損害（AE）；合格藥品按說明書正常使用情況下發(fā)生的過敏反應(yīng)等（ADR）。第28頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑臨床使用基本原則1．選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理選擇給藥途徑。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。第29頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月2.辨證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治。臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。應(yīng)用中藥注射劑應(yīng)遵循辨證施治原則，“藥”和“證”應(yīng)相符合。在臨床上，“發(fā)熱用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用香丹針”，已形成習(xí)慣。忽略了中醫(yī)藥學(xué)“辨證施治”的原則，混淆了中醫(yī)藥學(xué)中主治與西醫(yī)適應(yīng)證的概念，導(dǎo)致臨床用藥失誤，引發(fā)不良反應(yīng)產(chǎn)生。例如雙黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜滴屬錯(cuò)用；魚腥草注射液功效為清熱解毒，消癰排膿，利濕通淋，主要用于痰熱壅肺所致肺膿瘍，實(shí)不宜用于風(fēng)寒感冒。文獻(xiàn)有1例“上呼吸道感染”患者，男，6歲，臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽、全身不適.偶爾咯少許白粘痰，中醫(yī)診斷應(yīng)為風(fēng)寒感冒，卻被給予20ml魚腥草注射液靜脈滴注。屬錯(cuò)用。脈絡(luò)寧注射液主清熱養(yǎng)陰、活血化淤，對陰虛血熱血淤的中