1單基因致病型高血壓整理課件2遺傳相關性如果父母雙方都有高血壓病史，他們的子女患高血壓的幾率達到45%；如果父母某一方有高血壓，子女患高血壓的比例是28%左右；如果父母雙方都沒有高血壓病史，他們的子女患高血壓的比例只有3%。整理課件3基因突變導致的高血壓有哪些類型？

目前17種，包含40余種亞型，其中還包含了以高血壓為主要臨床表現的內分泌個體間30％－50％血壓變異是由于遺傳變異所致。單基因高血壓，多與腎上腺及腎臟相關；基因檢查可以證實診斷，確定特異治療；找出處于危險的家族成員。瘤。整理課件41.家族性高醛固酮血癥I型（FHI）亦稱糖皮質激素可以治療的高血壓（GRA）。常染色體顯性遺傳，常被疑診為"原發性醛固酮增多癥"，患者多呈中－重度高血壓（但也有血壓正常者），血漿醛固酮水平很高，但CT掃描未見腺瘤。臨床表現為鹽敏感、容量性高血壓，往往有代謝性堿中毒，低血鉀（50％左右不低），血漿腎素活性低，尿中可查到18-羥、18-酮皮質醇。本病常并發腦血管意外，青少年以腦出血為特征（平均年齡32歲）。48％的罹患家族，18％的受累成員發生腦血管意外。病因：位于腎上腺的嵌合基因，由合成類固醇的基因的調控區與調控醛固酮合成的基因編碼區嵌合而成，故醛固酮分泌受ACTH調控，不受血管緊張素II、鉀調控。因此，使用小量外源性糖皮質激素（強地松每日30mg）能抑制ACTH，兩周能完全抑制患者的醛固酮的分泌，逆轉此綜合征。用利尿劑安體舒通治療亦有效。整理課件52.基因突變所致的妊娠高血壓占妊娠婦女的6％，部分患者是由于鹽皮質類固醇受體結合域突變（S810L絲氨酸/亮氨酸）所致。突變受體不同于正常受體，在沒有類固醇的情況下，突變受體仍處于半激活狀態，醛固酮可激活突變受體。此外，正常一些僅與受體結合而不能激活正常受體的物質與突變受體結合后，能夠激活突變受體：如21-羥基孕酮可與鹽皮質類固醇突變受體結合，激活該受體。安體舒通本屬鹽皮質類固醇受體拮抗劑，但與突變受體結合后，非但不能拮抗反而激活突變受體，引起高血壓。本病為常染色體顯性遺傳。孕后體內孕酮升高100倍，孕酮與突變的鹽皮質類固醇受體結合并激活該受體，因此妊娠后鹽皮質類固醇受體S810L突變攜帶者產生嚴重的鹽敏感高血壓，血漿腎素活性抑制，但血漿醛固酮不高。所有突變攜帶者20歲以前均發生高血壓。整理課件63.可視性鹽皮質類固醇過多癥（AME）病因：11-β羥化酶D2基因突變，導致11-β羥化酶D2活性降低，皮質醇不能被轉化成皮質酮。正常情況下，皮質醇由11-β羥化酶D2催化形成皮質酮，后者與鹽皮質類固醇受體無親和力，不能激活鹽皮質類固醇受體。而皮質醇能與鹽皮質類固醇受體結合，大量皮質醇蓄積并占據遠端腎小管的鹽皮質類固醇受體，可激活轉錄因子及血清糖皮質類固醇激酶,后者使泛素Nedd4-2磷酸化,磷酸化的Nedd4-2不能結合進而滅活上皮鈉通道，導致上皮鈉通道活性升高,鈉重吸收增加，出現類似醛固酮增高的臨床表現－高血壓，低血鉀。繼發性：正常體內循環中皮質醇比醛固酮高1000倍，但幾乎全部被11-β羥化酶D2轉化成皮質酮，后者不能結合故不能激活鹽皮質類固醇受體，體內鹽皮質類固醇受體幾乎全部由醛固酮占據。食入太多甘草酸時，11-β羥化酶D2活性受抑制，皮質醇不能被轉化成皮質酮，導致皮質醇蓄積，大量皮質醇與鹽皮質類固醇受體結合，出現類似醛固酮增高的臨床表現。臨床特點：AME-I型（兒童型），11-β羥化酶D2無活性，導致兒童致命性、容量型鹽敏感高血壓，血漿腎素活性抑制，低血鉀，血漿醛固酮低或無，尿中無18-羥皮質醇與18－酮皮質醇代謝產物。用利尿劑、安體舒通及地塞米松（抑制皮質醇）治療有效。AME-II型（成人型），11-β羥化酶D2活性低，可引起高血壓腦中風。整理課件7整理課件8整理課件9整理課件104.Liddle氏綜合征本病為常染色體顯性遺傳，幼年高血壓，鈉潴留，低血鉀，堿中毒，血漿腎素活性抑制，血漿醛固酮檢測不到。安體舒通對血壓及血鉀無影響，用阿米洛利治療有效（非鹽皮質素受體依賴性阻斷鈉重吸收及鉀排泄）。病因：腎小管遠端亨氏襻厚升支上皮鈉通道功能亢進型突變所致。上皮鈉通道位于遠端腎單位的細胞尖膜,其β或γ亞單位胞漿側C－末端PPPXY序列對從膜上清除上皮鈉通道十分重要，此β或γ亞單位C－末端PPPXY序列缺失，細胞尖端上皮鈉通道半衰期延長及數目增多，鈉重吸收增加，導致容量型高血壓。Nedd4-1/Nedd4-2與上皮鈉通道亞單位的PPPXY序列特異作用，Nedd4-1,2有泛素連接酶功能域。整理課件115.假性低醛固酮血癥II型（PHA-II）病因：WNK基因位于17號染色體，WNK絲氨酸-蘇氨酸激酶家族蛋白位于集合管遠端腎單位，調控鉀－氫交換及氯吸收。WNK1內含子缺失，WNK4錯義突變，增加跨細胞的氯離子量，導致腎鹽重吸收增加（Cl－），血管內容量增加，容量型高血壓。K＋／H＋交換障礙，鉀分泌減少,高血鉀。常染色體顯性遺傳，表現為容量型高血壓，血漿腎素活性抑制，高血鉀。血壓及生化改變對噻嗪利尿劑極度敏感。整理課件126.基因突變所致的嗜鉻細胞瘤導致0.1-0.2%高血壓（13－26萬/中國），約10％嗜鉻細胞瘤為腫瘤所致（常有低血壓），腫瘤中10％為惡性，10％為家族性的。1）VonHippel-Lindau（VHLS）綜合癥，常染色體顯性遺傳。病因：腫瘤抑制位點3p25－p26突變，14％攜帶者表現為嗜鉻細胞瘤。另外常伴視網膜血管瘤，小腦成血管細胞瘤，腎囊腫，胰腺囊腫，附睪囊腺瘤，為避免漏診，所有嗜鉻細胞瘤都應檢查眼底。2）多發性內分泌腫瘤（MEN）病因為位于染色體10q11.2的RET原癌基因區域酪氨酸受體激酶基因突變。MEN－2A：表現為甲狀腺髓癌，甲狀旁腺功能亢進，40％發生嗜鉻細胞瘤。為避免漏診，所有嗜鉻細胞瘤病人都要測血清calcitonin。MEN－2B：臨床表現為嗜鉻細胞瘤，甲狀腺髓癌，多發粘膜神經瘤（唇，舌，頰膜，眼瞼，結膜，角膜，胃腸道，馬凡樣體型，但無晶體及無主動脈病變）。3）遺傳性神經纖維瘤?。╒onRecklinghansen氏?。Ｈ旧w顯性遺傳，NF1突變位點（17q11.2neurofibromin突變）Café-an-laitspot（咖啡－牛奶點），1％的人有嗜鉻細胞瘤表現。整理課件13不同類型的致病基因有哪些？

這些致病基因主要與調節血壓的激素合成、代謝以及激素作用的靶細胞位點有關，集中在腎臟和腎上腺的相關細胞內

整理課件14這類高血壓有哪些典型的特點？哪些人可能是基因突變導致的高血壓？第一，相對來說，這類患者發病年齡較年輕，一般20-40歲時就會發病，但是就診年齡不一定是發病年齡，可能三四十歲的時候就發病了，但是一直到50多歲才看醫生，那么發病年齡還是三四十歲的時候；第二，這類患者服用高血壓藥物的效果不好，經常用了兩三種甚至更多的降壓藥，而血壓就是降不下來；第三，這類患者一般呈家族聚集性發病，患者常常有高血壓的家族病史，但目前認為這一點并不是非常必備，因為有研究發現，在沒有家族史的患者中也發現了相應的基因突變，這是因為只在患者本人的這一代才發生了基因突變，這屬于散發性的基因突變。整理課件15找出這類高血壓的致病基因意義首先，這類高血壓對心臟、大腦、腎臟等重要臟器的損傷是非常嚴重的。據國內外的報道，年輕的高血壓患者中，77%的患者會發生腦梗塞、腦出血，67%的患者會發生心力衰竭，40%的心肌梗死以及26%的腎功能不全也與這類高血壓有關，這個數字非常驚人，說明年輕高血壓患者的預后非常嚴重。其次，一般來說，這類患者用藥多，但血壓依舊控制不好，花費巨大，患者承受著病痛的同時，還承受著巨大的經濟壓力。查清病因后，可以給予針對性的藥物調整，效果好，不僅僅緩解病痛，還減輕了經濟負擔。第三方面，這類患者的發病年齡非常年輕，正處于人生的巔峰和黃金時期，若長期甚至終生服藥，并且還需要每日堅持服用多種降壓藥，對患者的生活、生理、心理等方面都有巨大的影響。第四，這類疾病一旦被診斷出來，我們絕大多數患者都有相應的治療藥物和手段進行針對性的處理，治療效果大大提升。最后，根據基因檢測的結果，通過生殖醫學的干預，還可以防止該致病基因遺傳到下一代。整理課件16是否可以通過產前檢查來判斷下一代是否攜帶致病基因？為了防止致病基因遺傳到下一代，可以進行試管嬰兒嗎？

產前檢查是可以進行判斷的，盡管羊水穿刺對妊娠有一定的影響，可能有1%的流產風險。我們更提倡使用試管嬰兒的辦法進行遺傳阻斷，可以更早一步主動選擇，防止母親懷上一個基因突變的胎兒。但前提是患者本人首先進行基因檢測，篩查出致病基因，當他們有生育下一代的意愿時，就可以通過專業團隊來進行試管嬰兒，防止致病基因遺傳到下一代。整理課件17單基因性繼發性高血壓糖皮質激素抑制性醛固酮增多癥（GRH）表征性鹽皮質激素增多癥（AME）11羥化酶缺乏癥17羥化酶缺乏綜合征Liddle

綜合征Gordon綜合征孤立型嗜鉻細胞瘤IIA型多發性內分泌瘤IIB型多發性內分泌瘤VonHippel-Lindau綜合征

I型神經纖維瘤高血壓伴短指畸形整理課件18糖皮質激素抑制性醛固酮增多癥表征性鹽皮質激素增多癥17羥化酶缺乏綜合征11羥化酶缺乏癥Liddle綜合征IIA型多發性內分泌瘤IIB型多發性內分泌瘤I型神經纖維瘤VonHippel-Lindau綜合征Gordon綜合征CYP11B1/CYP11B2HSD11B2CYP17CYP11B1SCNN1B,SCNN1GRETproto-oncogeneRETproto-oncogeneNF1gene

VHLtumoursuppressorgeneWNK1、WNK4致病基因（單基因性繼發性高血壓）整理課件19

單基因性繼發性高血壓

基因診斷（國內）

病名

Liddle

綜合征IIa型多發性內分泌瘤糖皮質激素抑制性醛固酮增多癥*Gordon綜合征單位高研所、北醫高研所內研所高研所整理課件20

歷史

(Liddle綜合征)

1963Liddle首例報道1994Shimkets腎上皮鈉通道亞單位

基因突變

1995Hansson腎上皮鈉通道亞單位

基因突變整理課件21整理課件22整理課件23整理課件24整理課件25整理課件26整理課件27整理課件28特征

(Liddle綜合征)

遺傳

臨床表現常染色體顯性遺傳病（16p)腎上皮鈉通道（ENaC)基因突變高血壓低醛固酮低血鉀低血漿腎素活性（PRA）

整理課件29Liddle綜合征家系-1整理課件30Liddle綜合征家系先證者

的臨床特征低PRA:0ng/ml/h(0.1-5.5)低尿醛固酮：0.7ug/24h(3.4-12.7)聯合用降壓藥無效安替舒通治療無效氨苯喋啶（triamterene）治療和低鈉飲食后高血壓和低血鉀明顯改善

1985年住院資料整理課件31氨苯喋啶和低鈉治療前后

血壓和生化指標改變

血壓血鉀

尿ald(mmHg)(mmol/L)(ug/24h)治療前230/1402.70.7治療后110/844.26.4

整理課件32基因診斷方法

(Liddle綜合征)

制備基因組DNA

從外周血（5-10ml）白細胞中抽提DNADNA直接測序

PCR擴增

ENaC513-638密碼子和

ENaC524-631密碼子

PCR純化產物用ABI377測序儀進行序列分析整理課件33基因診斷結果

(Liddle綜合征家系-1)

5名家系成員(II-1,3,5,7,III-2)，ENaC基因616密碼子存在CCC-CTC(pro-Leu)的錯義突變

先證者父親(I-1)和其他年青子女(III-3,4,5)未檢出這一突變整理課件34Liddle家系成員ENaC基因序列分析

II-1II-3II-5II-7CCC-CTCP616L整理課件35已報道的Liddle綜合征ENaC基因的致病突變

亞單位密碼子堿基改變

蛋白改變

564 CGA-TGAArg-stopcodon

582deletionstopcodon

589CAG-TGAGln-stopcodon 592ACG-ACCGThr-frameshift594CCC-CCCCPro-frameshift

615 CCC-TCCPro-Ser

616CCC-CTCPro-Leu

616CCC-TCCPro-Ser

618 CTA-TTATyr-His

574TGG-TGATrp-stopcodon

整理課件36Liddle綜合征家系-2整理課件37基因診斷結果

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