解熱(jiěrè)鎮痛抗炎藥

antipyretic，analgesic，andanti-inflammatorydrugs

天津醫科大學基礎(jīchǔ)醫學院藥理教研室第一頁，共五十七頁。精選ppt第1節概述(ɡàishù)第2節水楊酸類第3節苯胺(běnàn)類第4節吡唑酮類第5節其他(qítā)抗炎有機酸類

目錄第二頁，共五十七頁。精選ppt第1節概述(ɡàishù)

解熱鎮痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮痛、較強抗炎和抗風濕作用的藥物。多為有機酸類化合物，有相似的藥理作用、作用機制和不良反應。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表(dàibiǎo)藥，故也稱為“阿司匹林類藥物”。鑒于其抗炎作用與糖皮質激素不同，1974年在意大利米蘭召開的一次國際會議上將這類藥歸入非甾體類抗炎藥類（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）。第三頁，共五十七頁。精選ppt花生四烯酸代謝途徑、主要(zhǔyào)代謝物的生物活性及藥物作用環節

第四頁，共五十七頁。精選ppt共同(gòngtóng)藥理作用及機制共同作用-解熱作用-鎮痛作用-抗炎和抗風濕作用機制:抑制中樞(zhōngshū)及外周前列腺素（prostaglandins，PGs）合成酶（環氧酶）、減少PG的合成。第五頁，共五十七頁。精選ppt前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個五碳環和兩條側連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種(ɡèzhǒnɡ)重要組織和體液中。參與多種體內功能的調節。PGE2PGF2a第六頁，共五十七頁。精選pptPG的功能(gōngnéng)PG合成和釋放的增多導致體溫調定點的提高，體溫升高。PG具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經末梢對其它致痛物質的敏感性。PG參與炎癥反應，使血管(xuèguǎn)擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。第七頁，共五十七頁。精選ppt（一）解熱(jiěrè)作用發熱(fārè)的機制解熱作用的機理:抑制PG合成酶（還氧酶），減少PG的合成。解熱作用的特點-對各種原因引起的發熱均有效。-對體溫正常者幾乎無影響。-僅是對癥治療，應同時進行病因治療。第八頁，共五十七頁。精選ppt（二）鎮痛(zhèntònɡ)作用作用部位：外周神經系統作用機制：抑制(yìzhì)炎癥局部的PG合成在組織損傷或發炎時，局部產生與釋放某些致痛化學物質如緩激肽等，同時產生與釋放PG。緩激肽作用于痛覺感受器引起疼痛；PG則可使痛覺感受器對緩激肽等致痛物質的敏感性提高。而PG本身也有致痛作用。第九頁，共五十七頁。精選ppt作用特點-作用強度比嗎啡弱-對創傷性劇痛及內臟絞痛無效（直接刺激感覺神經末梢引起）-對慢性鈍痛（為伴有PG增多的炎性疼痛，如牙痛(yátònɡ)、頭痛、神經痛、肌肉痛等）效果好-不產生欣快感與成癮性（二）鎮痛(zhèntònɡ)作用第十頁，共五十七頁。精選ppt（三）抗炎和抗風濕作用(zuòyòng)

炎癥組織中，包括類風濕性關節炎，有大量PG，PG與緩激肽等致炎物質有協同作用。本類藥物因抑制(yìzhì)炎癥反應時PG的合成，能減輕紅、腫、熱、痛等反應，故可明顯緩解風濕及類風濕性關節炎的癥狀，但不能根除病因，也不能阻止病程的發展或并發癥的出現，僅有對癥治療的作用。第十一頁，共五十七頁。精選ppt環氧酶（cyclooxygenase,cox)分類(fēnlèi)：COX-1：參與機體生理功能調控，如保護胃腸黏膜，調節血小板聚集，外周血管阻力及腎臟血流量分布等，與藥物的不良反應有關。COX-2：參與機體的病理生理過程，與紅、腫、熱、痛等炎性反應相關，為治療作用的基礎。第十二頁，共五十七頁。精選ppt常用藥物(yàowù)的分類一、非選擇性環氧酶抑制劑該類藥物對環氧酶無選擇(xuǎnzé)型抑制。如：水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類及其他有機酸等四類。二、選擇性環氧酶抑制劑選擇性抑制COX-2。如：塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利

第十三頁，共五十七頁。精選ppt第2節水楊酸類

水楊酸類（salicylates）藥物是應用最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水楊酸鈉，其中(qízhōng)阿司匹林（aspirin），又稱乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid，ASA）最為常用。

第十四頁，共五十七頁。精選ppt阿司匹林(āsīpǐlín)第十五頁，共五十七頁。精選ppt體內(tǐnèi)過程口服后，小部分在胃，大部分在小腸中吸收。1-2小時血藥濃度達峰值。在吸收過程中與吸收后，迅速被胃腸粘膜、肝臟、血漿和紅細胞中的酯酶水解，因此阿司匹林(āsīpǐlín)濃度低，阿司匹林(āsīpǐlín)t1/2短（約１５分鐘），故血中主要是水楊酸形式，并主要以此形式分布到全身各組織器官。血漿蛋白結合率約85%，甲狀腺激素、青霉素、苯妥英鈉、苯磺唑酮、膽紅素、尿酸和其他有機酸類NSAIDs等能競爭性與蛋白結合。

第十六頁，共五十七頁。精選ppt主要經肝臟代謝，但肝對水楊酸的代謝能力有限?？诜┝堪⑺酒チ郑?g以下），水楊酸代謝按一級動力學進行，t1/2為2-3小時(xiǎoshí)。口服大劑量阿司匹林（1g以上），水楊酸代謝按零級動力學進行，t1/2為15-30小時。劑量繼續加大，水楊酸濃度急劇上升，可出現中毒癥狀。由腎臟排泄。其排泄速度和量與給藥劑量和尿液pH值有關。體內(tǐnèi)過程第十七頁，共五十七頁。精選ppt藥理作用及應用(yìngyòng)解熱鎮痛

常用劑量（0.5g）即有顯著解熱鎮痛作用，增強散熱過程，使發熱者的體溫降低到正常，而對正常體溫一般無影響。對輕、中度體表疼痛，尤其炎癥性疼痛也有明顯療效。臨床常以復方制劑，如復方阿司匹林（亦稱APC）用于傷風感冒發熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經痛、關節痛、肌肉(jīròu)痛和女性痛經等。第十八頁，共五十七頁。精選ppt藥理作用及應用(yìngyòng)抗炎抗風濕

使用最大耐受劑量（每日3～4g）有明顯的抗炎、抗風濕作用，使急性風濕熱患者用藥后24～48小時內臨床癥狀緩解，血沉下降，由于控制急性風濕熱的療效迅速而確實。可作鑒別診斷性用藥。對類風濕性關節炎也可迅速鎮痛，消退關節炎癥，減輕關節損傷，是治療類風濕性關節炎的首選藥。由于使用的是最大耐受量，易引起毒性反應(fǎnyìng)，因此需要進行血藥濃度的監測，隨時調整劑量，做到用藥劑量的個體化。

第十九頁，共五十七頁。精選ppt藥理作用及應用(yìngyòng)抑制(yìzhì)血小板聚集，抗血栓形成

血小板產生的血栓素A2（TXA2）是強大的血小板釋放及聚集的誘導物，可誘發血栓的生成。小劑量阿司匹林（75mg)可使PG合成酶（COX)活性中心的絲氨酸發生乙?；磻Щ?，因而減少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。PGI2是TXA2的生理對抗劑，它的合成減少可促進血栓的形成。大劑量的阿司匹林（0.3g）能直接抑制血管壁中PG合成酶，減少前列環素PGI2的合成。

第二十頁，共五十七頁。精選ppt第二十一頁，共五十七頁。精選ppt藥理作用及應用(yìngyòng)

服用小劑量阿司匹林可用于治療：缺血性心臟病，包括穩定型、不穩定型心絞痛及進展性心肌梗死(ɡěnɡsǐ)患者能降低病死率及再梗死(ɡěnɡsǐ)率。血管形成術及旁路移植術。一過性腦缺血發作者。機制：抑制血小板聚集，防止血栓形成。第二十二頁，共五十七頁。精選ppt藥理作用及應用(yìngyòng)其他-最近報道，腦內COX-2過表達與老年性癡呆有關(yǒuguān)，認為每日服用100mg對老年性癡呆發生有阻遏作用。-也有報道孕婦血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇的發生有關，每天服用40mg～100mg阿司匹林可降低妊娠高血壓發生率和減少先兆子癇的危險。

第二十三頁，共五十七頁。精選ppt不良反應胃腸道反應

最常見。胃腸粘膜存在COX-1，催化PGs形成，后者對胃腸粘膜有保護作用。阿司匹林抑制COX-1，干擾PGs（主要為PGE2）合成，PGE2對胃粘膜有保護作用。口服可直接刺激胃粘膜，引起上腹不適(bùshì)惡心和嘔吐；大劑量阿司匹林可刺激延髓催吐化學感受區興奮而引起惡心和嘔吐；抗風濕劑量可損傷胃粘膜，誘發或加重潰瘍和無痛性出血（每天失血3～8ml）。將本飯后服用，藥片壓碎，同服抗酸藥碳酸鈣或服用腸溶片可減輕胃腸道反應，也可同服PGE2。第二十四頁，共五十七頁。精選ppt不良反應凝血障礙

本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能(gōngnéng)，使血液不能凝固,使出血時間延長。大劑量(5g/d)可抑制肝臟合成凝血酶原。故出血傾向多見。維生素K可以預防。嚴重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和血友病患者禁用。術前一周的患者亦應停用，以防出血。產婦臨產前不宜應用，以免延長產程和增加產后出血。第二十五頁，共五十七頁。精選ppt不良反應過敏反應

主要為蕁麻疹和血管神經性水腫等皮膚粘膜過敏反應。

“阿司匹林哮喘：與本藥抑制了COX，而脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加有關，內源性支氣管收縮物質居于優勢，導致支氣管強烈痙攣，誘發哮喘，腎上腺素治療“阿司匹林哮喘”無效。哮喘、鼻息肉及慢性前麻疹患者(huànzhě)禁用。第二十六頁，共五十七頁。精選ppt不良反應水楊酸反應

為本藥過量(5g/d)出現的中毒反應，表現為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴、以及視力和聽力減退等，總稱為水楊酸反應，嚴重者可致過度換氣、酸堿平衡(pínghéng)障礙、高熱、精神錯亂、等，甚至出現驚厥和昏迷。應立即停藥，靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液可加快本藥從尿中排出。

第二十七頁，共五十七頁。精選ppt不良反應瑞夷綜合征（Rey’ssyndrome）本藥血藥濃度超過150μg/ml時可產生劑量依賴性肝臟毒性，主要表現為血轉氨酶活性升高，個別病人有肝腫大、厭食、惡心和黃疸(huángdǎn)?；疾《拘愿腥景l熱的兒童和青少年服用阿司匹林罕有致瑞夷綜合征（Rey’ssyndrome），表現為嚴重肝損害和腦病。與其他NSAIDs相比，本藥致腎功能損傷的發生率較低。

第二十八頁，共五十七頁。精選ppt藥物(yàowù)相互作用阿司匹林與雙香豆素合用，可提高雙香豆素血藥濃度，增強其抗凝作用，易致出血。阿司匹林與甲磺丁脲合用，可提高甲磺丁脲血藥濃度，增強其降血糖作用，易致低血糖。阿司匹林與腎上腺皮質激素合用，可提高腎上腺皮質激素血藥濃度，增強其抗炎作用，易誘發潰瘍。阿司匹林妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強其毒性。阿司匹林與呋塞米合用，因在腎小管中的競爭作用，使水楊酸排泄減少(jiǎnshǎo)，造成蓄積中毒。第二十九頁，共五十七頁。精選ppt第3節苯胺(běnàn)類

苯胺衍生物中，以非那西?。╬henacetin）最早使用(shǐyòng)，但因腎毒性大，已不單獨使用(shǐyòng)，目前除復方制劑還應用外，均為其活性代謝產物對乙酰氨基酚（paracetamol），又名撲熱息痛（paracetamol）取代。非那西丁乙酰氨基(ānjī)苯酚（撲熱息痛）第三十頁，共五十七頁。精選ppt體內(tǐnèi)過程口服吸收(xīshōu)快而完全，血漿蛋白結合率取決于血藥濃度，急性中毒時達20%～50%。主要經肝臟代謝，形成葡萄糖醛酸或硫酸結合物形式從尿排出。非那西丁在肝內去乙基，產生對乙酰氨基酚；或去乙?；蓪Π被揭颐?，該物質可進一步轉化為羥基化的毒性代謝產物，引起高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。第三十一頁，共五十七頁。精選ppt第三十二頁，共五十七頁。精選ppt藥理作用及應用(yìngyòng)解熱鎮痛作用較強，而抗炎抗風濕作用很弱。本類藥物抑制中樞神經系統(xìtǒng)PG合成的作用強度與阿司匹林相似，但抑制外周PG合成的作用很弱。臨床用于解熱鎮痛，如感冒發熱、神經痛、肌肉痛等。因無明顯胃腸刺激，適合于不宜使用阿司匹林的頭痛發熱病人。第三十三頁，共五十七頁。精選ppt不良反應本藥為非處方藥，常用劑量安全可靠。對胃無刺激性，不引起(yǐnqǐ)胃出血。偶見皮膚粘膜過敏反應。高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。長期使用治療劑量極少數人可致肝、腎毒性，如腎乳頭壞死和慢性間質性腎炎等。過量誤服（10～15g以上），可致急性中毒性肝壞死。對乙酰氨基酚不宜大劑量或長期服用，肝、腎疾病患者慎用。急性中毒治療措施：洗胃、催吐，使用乙酰半胱氨酸或巰乙胺以補充谷胱甘肽的貯存。第三十四頁，共五十七頁。精選ppt第4節吡唑酮類

包括氨基比林、保泰松（phenylbutazone）及其代謝產物羥布宗（oxyphenbutazone）等。氨基比林可引起致命的粒細胞減少和過敏反應，臨床已不用，只保留(bǎoliú)其作為某些復方解熱鎮痛藥的成分之一。保泰松第三十五頁，共五十七頁。精選ppt體內過程口服保泰松吸收迅速完全，2小時達峰濃度，吸收后98%與血漿蛋白結合，故作用持久，t1/2為50-65小時。保泰松可穿透滑液膜，濃度可達血藥濃度的50%，停藥后可保持較高濃度達3周。在肝內被代謝為有活性的羥基保泰松，長期(chángqī)使用保泰松，可造成蓄積中毒。保泰松為肝藥酶的誘導劑。吡唑酮類第三十六頁，共五十七頁。精選ppt藥理作用及應用保泰松抗炎、抗風濕作用強，解熱鎮痛作用較弱。通過抑制(yìzhì)外周PG的合成。用于風濕性及類風濕性關節炎、強直性脊柱炎，對以上疾病的急性進展期療效很好；較大劑量可減少腎小管對尿酸鹽的再吸收，促進尿酸排泄，治療急性痛風。偶可用于某些高熱如惡性腫瘤及寄生蟲病引起的發熱。

吡唑酮類第三十七頁，共五十七頁。精選ppt不良反應胃腸道反應：常見(chánɡjiàn)惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉。飯后服用可減輕；大劑量可引起胃、十二指腸出血、潰瘍。水鈉潴留：保泰松能直接促進腎小管對氯化鈉及水的再吸收，引起水腫。高血壓、心功能不全患者禁用。過敏反應：皮疹、偶致剝脫性皮炎、粒細胞減少及再生障礙性貧血，可致死。肝、腎損害：肝、腎功能不全的病人慎用。甲狀腺腫大及粘液性水腫為保泰松抑制甲狀腺攝取碘所致。吡唑酮類第三十八頁，共五十七頁。精選ppt第5節其它(qítā)抗炎有機酸類吲哚(yǐnduǒ)衍生物及類似物丙酸類選擇性環氧酶-2抑制劑第三十九頁，共五十七頁。精選ppt吲哚(yǐnduǒ)衍生物及類似物

吲哚(yǐnduǒ)美辛（indometacin）-為最強的PG合成酶抑制藥之一，有顯著的抗炎及解熱作用，對炎性疼痛有明顯的鎮痛效果。-主要用于抗炎和鎮痛，如關節炎，滑液囊炎、鍵鞘炎、強直性脊椎炎等。對痛經也有很好療效。不良反應多，僅用于其它藥物不能耐受或療效不顯著的病例。對新生兒動脈導管未閉者或早產兒，能促進動脈導管閉合。-第四十頁，共五十七頁。精選ppt胃腸反應厭食、惡心、腹痛、誘發或加重胃和十二指腸潰瘍等。中樞神經系統以眩暈、前額痛、精神障礙等，發生頻率最高。造血系統抑制中性粒細胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發生。過敏反應也可出現皮膚粘膜、哮喘發作。不良反應發生率高且重。孕婦、從事危險或精細工人員、精神病、癲癇、活動性胃十二指腸(shíèrzhǐcháng)潰瘍病人禁用。吲哚(yǐnduǒ)衍生物及類似物第四十一頁，共五十七頁。精選ppt吲哚(yǐnduǒ)衍生物及類似物

舒林酸（sulindac）-為吲哚(yǐnduǒ)類似物。-適應證與吲哚美辛相似。-因本藥在吸收入血前較少被胃腸粘膜轉化成活性代謝物，故胃腸反應發生率較低；腎毒性和中樞神經系統不良反應發生率也低于吲哚美辛。

第四十二頁，共五十七頁。精選ppt丙酸類

丙酸類衍生物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、芬布芬（fenbufen）、酮布芬（ketoprofen）、氟苯布洛芬（flurbiprofen）等。為目前臨床應用較廣的NSAIDs。病人長期使用對本藥的耐受性明顯優于吲哚美辛和阿司匹林。本類藥物之間除效價強度不同外，其他(qítā)特性難分優劣。第四十三頁，共五十七頁。精選ppt藥理作用與臨床(línchuánɡ)應用本類藥物均屬強的非選擇性COX抑制劑，抗炎作用突出。其中萘普生效價強度為阿司匹林的20倍，布洛芬和芬布芬與阿司匹林相當。也能改變血小板功能，延長出血時間，但胃腸反應發生率低于阿司匹林。臨床主要用于風濕性關節炎、骨關節炎、強直性關節炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于女性(nǚxìng)痛經。第四十四頁，共五十七頁。精選ppt不良反應本類藥即使長期使用病人也多能耐受。胃腸反應低于阿司匹林和吲哚美辛。個別病人有皮膚粘膜過敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力(shìlì)障礙等。第四十五頁，共五十七頁。精選ppt選擇性環氧酶-2抑制劑

傳統的解熱鎮痛抗炎藥為非選擇性COX抑制劑，其治療作用主要與COX-2抑制有關，而COX-1抑制涉及其常見不良反應，如胃腸粘膜損傷、腎功能損害和血凝障礙等。近年合成了選擇性COX-2抑制劑，如塞來昔布（celecoxib）、諾芬昔布（rofenxib）和美洛昔康（meloxicam）等。臨床(línchuánɡ)用于治療風濕性關節炎、骨關節炎及其他炎癥性疼痛。初步顯示療效確實，不良反應較輕、且發生率較低。遠期不良反應有待進一步考證。第四十六頁，共五十七頁。精選ppt美洛昔康（meloxicam）

口服吸收快而完全(wánquán)，經肝臟代謝，主要由腎臟排出。對各靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強10倍以上。其效價強度高于吲哚美辛、萘普生、阿司匹林和雙氯芬酸。臨床研究證明，對風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕、神經炎、軟組織炎均有良好的抗炎鎮痛作用，而對血小板聚集功能無明顯影響