2022年度北京市科學技術獎提名項目公示基本情況表項目名稱三種重要肝病新機制新標志物與無創診斷技術及策略的研究與應用提名獎項和等級獎項：北京科學技術進步獎等級：一等獎主要完成單位1、中國人民解放軍總醫院;2、北京大學;3、中國科學院微生物研究所;4、河北醫科大學第三醫院;5、無錫海斯凱爾醫學技術有限公司主要完成人1、趙景民;2、魯鳳民;3、孟頌東;4、南月敏;5、邵金華;6、王藝瑾;7、陳香梅;8、姚明解;9、陳立釗;10、劉樹紅;11、蔣麗娜;12、王秋玲;13、趙素賢;14、鐘彥偉;15、楊丹麗提名單位中國人民解放軍總醫院提名意見我國是肝病大國，慢性乙型肝炎（CHB）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及戊型肝炎（HE）危害嚴重，降低終末期肝病的發病率和死亡率迫切需要實現對疾病全程監測、精準診斷和有效治療。本項目歷時21年，在國家科技重大專項、973等38項課題支持下，在三種重要肝?。–HB、NAFLD、HE）關鍵機制、新標志物與新一代無創診斷技術及策略的研究與應用方面取得重大突破，顯著推動了我國重要肝病臨床診療技術水平。發表論文166篇，影響因子633分，在Lancet等IF>10分期刊上發表論文14篇，他引3852次，獲國際專家述評14篇，主編專著4部。成果被納入肝病防治指南或共識7部。獲NMPA、歐盟CE及美國FDA產品認證各1項，獲我國及國際專利52項，軟件著作權9項。成果轉化及產業化，在首都地區等全國900余家醫院廣泛應用，臨床、社會效益十分顯著，近三年經濟效益近兩億元。該項目技術創新程度很高，技術難度很大，轉化、產業化及臨床推廣應用廣泛，總體水平達到國際領先或先進。同意推薦申報北京市科技進步一等獎。項目簡介我國是肝病大國，其中慢性HBV感染人群7300萬，慢性乙型肝炎（CHB）患者逾2000萬。近二十年來，非感染性肝病呈顯著上升態勢，我國非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發病率達15%-25%，NAFLD人群逾2億，北京地區屬NAFLD高流行區。戊型肝炎病毒（HEV）感染呈局部流行和散發，全球每年約2000萬人感染HEV，每年死亡病例約5萬，戊型肝炎（HE）居我國急性病毒性肝炎首位，慢性肝病背景患者HEV感染易重癥化，免疫功能抑制或低下人群感染HEV有可能慢性化。慢性肝炎——肝纖維化——肝硬化——肝細胞癌是主要慢性肝病疾病進展的“四部曲”，每年死于HBV感染所致的失代償肝硬化、肝癌及肝衰竭終末期肝病約35萬人，逾20%的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可進展為肝硬化乃至肝細胞癌，危害嚴重。針對三種重要肝?。–HB、NAFLD、HE）發生與進展的重要機制尚未完全闡明；現有診斷和評價技術、標志物及指標缺乏或存在局限性，難以實現從發病初始至終末期肝病各臨床關鍵階段的全程動態監測、診斷及預后評估；基于無創診斷標志和技術支撐的臨床診療策略待完善。為此，降低相關終末期肝病的發病率和病死率迫切需要破解相關重大臨床基礎問題，尋找新型無創診斷和指導臨床治療標志物、研發新型無創診斷技術，從而實現對疾病進展的全程監測和精準干預阻斷。本項目歷時21年，在國家“十一五”、“十二五”科技重大專項、973、863、軍隊重大臨床高新技術項目等38項基金課題支持下，研究了三種重要肝病發生與進展的新機制，系統篩選了血清學無創診斷和指導臨床治療的新型標志物，研發了系列重要肝病無創診斷新技術并臨床廣泛轉化應用，集成創建了三種重要肝病整合無創檢測新策略，成果廣泛推廣應用，為我國重要肝病的防控提供了關鍵技術和重要理論支撐，臨床、社會及經濟效益十分顯著。成果發表論文166篇，其中SCI論文106篇，影響因子633分，在Lancet、Gastroenterology、Hepatology、JHepatol等IF>10分期刊上發表論文14篇，他引3852次。在NatureImmunology、Hepatology、JHepatol等SCI期刊國際專家述評14篇，主編專著4部，AASLD等國際會議報告或論文交流37篇。成果被納入國內外重要肝病防治指南或專家共識7部。獲NMPA、歐盟CE及美國FDA產品認證各1項，我國及國際技術發明專利35項，實用新型及外觀設計專利17項，軟件著作權9項。成果臨床轉化及產業化，在首都及全國其它地區900家醫院廣泛應用，臨床、社會效益十分顯著，近三年產生直接經濟效益19860萬元。發現點/發明點/創新點1.國際上首次發現核苷（酸）類藥物治療HBVDNA抑制后轉為以HBVRNA為主的復制缺陷型模式，補充完善了經典HBV復制模式，提出了病毒-宿主RNA（cvhRNA）競爭網絡學說；率先鑒定了gp96高效誘導HBV特異性CTL免疫應答；明確了AFP促HCC的分子調控機制；發現了GT4HEV慢性化證據及免疫機制，為相關肝病防治提供了新的重要科學依據。2.率先證實HBVRNA、HBcrAg是指導CHB抗病毒治療的新型標志物；發現GP73、FGF-21、PEDF等一組肝纖維化/肝硬化血清診斷新標志物；首次建立了可靠實用的HBVcccDNA、HBVRNA定量檢測、新型多重耐藥變異檢測等系列技術；發現了一組可用于HCC診斷及預后判斷的miRNAs及DNA甲基化位點（24個），臨床應用顯著提升了相關肝病診治的精準性與有效性。3.研發了新一代肝纖維化無創診斷新技術及產品FibroTouch，獲國家醫療器械注冊證及歐盟CE認證，臨床廣泛應用顯著減少了肝纖維化診斷及監測中肝穿有創病理檢查的使用，臨床、社會效益十分顯著。4.基于新型標志物發現、關鍵技術創新及轉化應用，集成創建了重要肝病階梯式整合無創檢測新策略，臨床推廣應用成效顯著。主要技術支撐材料代表性論文[1]SerumhepatitisBvirusRNAisencapsidatedpregenomeRNAthatmaybeassociatedwithpersistenceofviralinfectionandrebound，JieWang,TaoShen,XiangboHuang,G.RenukaKumar,XiangmeiChen,ZhenzhenZeng,RuiyangZhang,RanChen,TongLi,TianyingZhang,QuanYuan,Pao-ChenLi,QiHuang,RichardColonno,JidongJia,JinlinHou,MalcolmA.McCrae,ZhiliangGao,HongRen,NingshaoXia,HuiZhuang,FengminLu,JournalofHepatology，2016,65(4):700-710.[2]HBV-specificpeptideassociatedwithheat-shockproteingp96，Song-DongMeng,TongGao,GeorgeFGao,PoTien，Lancet，2001,357(9255):528-529.[3]HepatitisEvirusinfectioninacutenon-traumaticneuropathy:Alargeprospectivecase-controlstudyinChina.Wang,Yijin;Wang,Shan;Wu,Jian;Jiang,Yiyun;Zhang,Haiying;Li,Shujuan;Liu,Hongyang;Yang,Changshuang;Tang,Haijun;Guo,Naizhou;Peppelenbosch,MaikelP.;Wei,Lai;Pan,Qiuwei;Zhao,Jingmin.LancetEBIOMEDICINE,2018,53(36):122-130.[4]HepatitisBVirusVirionsProducedUnderNucleostideAnalogueTreatmentAreMainlyNotInfectiousBecauseofIrreversibleDNAChainTermination，YongzhenLiu,HuiLiu,ZhanyingHu,YangDing,Xiao-BenPan,JunZou,JingyuanXi,GuangxinYu,HongxinHuang,Meng-TingLuo,FangGuo,ShuangLiu,QiujuSheng,JidongJia,Yong-TangZheng,JieWang,XiangmeiChen,Ju-TaoGuo，LaiWei,andFengminLu，Hepatolog，2020;71(2):463-476.[5]LossofmicroRNA122expressioninpatientswithhepatitisBenhanceshepatitisBvirusreplicationthroughcyclinG(1)-modulatedP53activity，SaifengWang,LipengQiu,XiaoliYan,WensongJin,YanzhongWang,LizhaoChen,ErjieWu,XinYe,GeorgeF.Gao,1FushengWang,YuChen,ZhongpingDuan,andSongdongMeng，Hepatology，2012,55(3):730-741.知識產權和標準規范（格式：知識產權類別，名稱，國別，授權號，權利人，發明人）（1）技術發明專利：組織炎癥活動檢測裝置ZL201810055556.9，權利人：無錫海斯凱爾醫學技術有限公司，魯鳳民，姚明解，發明人：魯鳳民，姚明解，王雷婕，邵金華，孫錦，段后利（2）技術發明專利：組織纖維化檢測裝置ZL201810055510.7權利人：無錫海斯凱爾醫學技術有限公司，魯鳳民，姚明解，發明人：魯鳳民，姚明解，王雷婕，邵金華，孫錦，段后利（3）技術發明專利：二酯酰甘油激酶γ在肝癌的治療、診斷和預測中的應用ZL201710083846.X，權利人：北京大學，發明人：魯鳳民，陳香梅，賈俊巧，姚明解，王永峰，康靜婷，郭正陽（4）技術發明專利：一種高靈敏度和特異的血液HBVpgRNA熒光定量PCR檢測體系和檢測方法，ZL201710213191.3，權利人：北京大學，發明人：魯鳳民，王杰，陳然（5）技術發明專利：GP73的新用途及一種基于其的肝組織炎癥活動度檢測試劑盒ZL201710289636.6，權利人：魯鳳民，姚明解，發明人：魯鳳民，姚明解（6）技術發明專利：監測石蠟包埋肝組織乙型肝炎病毒cccDNA的試劑盒ZL201010237282.9，權利人：中國人民解放軍第三〇二醫院，發明人：鐘彥偉，徐東平，韓佳琪，趙景民，鄒正升，蘇何玲，任曉強，劉樹紅（7）技術發明專利：滾環擴增加跨缺口熒光定量PCR檢測乙型肝炎病毒cccDNA試劑盒ZL201010237281.4，權利人：中國人民解放軍第三〇二醫院，發明人：鐘彥偉，徐東平，韓佳琪，趙景民，鄒正升，蘇何玲，任曉強，劉