臨床微生物與合理應用抗生素第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四超級細菌魅影

一名59歲男性印度籍瑞典人于2007年12月在印度新德里一家醫院做了手術，2008年1月回到瑞典。在新德里住院期間，他使用了阿莫西林、丁卡那霉素、加替沙星、甲硝唑等抗生素。2008年1月9日，從他的尿液中分離到一株KPN。后來發現，這株細菌對多種抗生素耐藥，攜帶一種新的金屬β-內酰胺酶，被命名為NDM-1。這就是近來受到廣泛關注的NDM-1。Timothywalsh---2009《Antimicrobialagentsandchemotherapy》第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四超級細菌魅影

一類細菌的統稱，對大部分甚至所有的抗生素均有強勁的耐藥性：

MRSA（最著名的超級細菌，世界三大難治感染性疾病之一）

ESBLPDR-PAEPDR-ABAVRENDM-1第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四抗生素的濫用塑造了超級細菌1941年青霉素的發現和提純是人類歷史上最偉大的發現之一抗生素使用較為集中的醫院是培養超級細菌的溫床。1975年182所醫院MRSA占金黃色葡萄球菌感染總數的2.4%，1991年上升至24.8%。

------CentersforDiseaseControlandPrevention第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四抗生素的中國式濫用一個鮮明的對比：

醫院抗菌藥物年使用率

-----2006-2007年度衛生部全國細菌耐藥監測

★世界上沒有哪個國家如此大規模地使用抗生素★74%中國22%~25%美英等發達國家VS第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四中國的住院患者中抗生素的使用率高達70%，其中外科患者幾乎人人都用抗生素，比例高達97%。第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四“Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestononlethalquantitiesofthedrugmakethemresisitant.”-------In1929Flemingsaid第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四“抗菌治療的附加損害”“附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態學不良反應:選擇出耐藥菌株，出現不期望的發展:如耐藥菌的定殖或感染。第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四對抗生素耐藥菌的選擇作用使用頭孢菌素和喹諾酮導致的“附加損害”藥物種類，選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬古霉素的腸球菌(VRE)產超廣譜?-內酰胺酶的克雷白菌耐?-內酰胺類的不動桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢菌第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四耐藥是選擇出來的SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800敏感菌落中存在著自發的突變菌株藥物治療給予抗菌治療后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四共選擇的一般機制對X敏感

(MIC<8mcg/ml)對X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發的突變菌株（同時對X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現，同時對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四細菌耐藥的三個主要趨勢1940-1960penicillin時代：解決了鏈球菌和葡萄球菌感染，但逐漸出現了葡萄球菌耐藥1970--------頭孢菌素時代：革蘭陰性菌，包括PAE、ABA1990--------萬古霉素時代：革蘭陽性菌耐藥問題再次出現，MRSA、腸球菌感染增加，靜脈導管的使用也使CONS感染增加第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四面臨三大耐藥問題G-β中的β內酰胺酶問題：ESBL、AmpC酶所致耐藥問題MRSA繼續增加，出現VRE非發酵菌耐藥問題第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四抗菌藥物濫用的最主要領域內科無指征預防使用：病毒性感染；無細菌感染征象的預防用藥；放化療病人的常規用藥；免疫功能受損患者的常規預防。外科：手術前常規預防用藥；手術后使用率幾達100%，且長期預防性給藥；圍手術期使用廣譜抗菌藥物。第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四微生物監測與合理用藥關系檢出致病菌，做到用藥有的放矢。積累本地區耐藥資料，觀察耐藥趨勢，定期向臨床發布-----真正提供經驗用藥依據。第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四耐藥發生率和氟喹諾酮類使用量的關系Years第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四MRSA的發生率

與第三代頭孢菌素使用量的關系第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四CLSI美國臨床實驗室標準化委員會制定成員由來自專業領域、政府以及工業界的代表組成，其中包括微生物學實驗室、政府機構、醫療保健機構和教育者、制藥廠和微生物診斷制造商等，每年通過發展新的或修訂已有的方法、解釋標準和質量控制參數，不斷地改進標準并優化對出現的各種耐藥機制的檢測。選用藥物及敏感性判斷依據第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四CLSI標準的制定

考慮了臨床療效、耐藥的流行情況、減少耐藥性導致的出現、價格、FDA規定、目前關于首選與次選藥的公認推薦意見、以及其他需要考慮到問題。相類似的藥物由于它們的解釋結果和臨床效力都很相似，因此不必重復試驗，特別是在臨床常規大量使用的頭孢類抗生素，按照其一代、二代、三代、四代的分組，每一組藥物有幾乎一樣的抗菌譜、解釋標準，對于這些藥物，交叉耐藥和敏感是必然的，因此只需選擇一種藥物用于藥敏試驗。第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四結果報告敏感是指分離菌株能被使用推薦劑量在感染部位通常可達到的抗菌藥物濃度所抑制第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四結果報告中介包括這些菌株，其抗菌藥物MIC接近于血液和組織中通常可達到的水平，而抗微生物藥治療的反應率可能低于敏感株。“中介”分類意味著藥物在生理濃集的部位具有臨床效力(如尿液中的喹諾酮類和β-內酰胺類)或者可用高于正常劑量的藥物進行治療(如β-內酰胺類)第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四結果報告耐藥是指分離菌株不被常規劑量用藥通常可達到的藥物濃度所抑制，和/或證明抑菌環直徑落在可存在某些特定的微生物耐藥機制范圍(如β-內酰胺酶)，并且治療研究顯示藥物對分離菌株的臨床療效不可靠第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四

下列抗生素/微生物組合在體外可出現活性，但在臨床上無效，不應報告敏感微生物不作為敏感報告的抗微生物藥產ESBL

肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、大腸埃希菌和奇異變形桿菌

青霉素類，頭孢菌素類和氨曲南

沙門菌屬、志賀菌屬

Ⅰ、Ⅱ代頭孢菌素和氨基糖苷類

苯唑西林耐藥葡萄球菌屬

所有青霉素類，頭孢類和其它β-內酰胺類，如AUG和亞胺培南

腸球菌屬

氨基糖苷類(除外高濃度)、頭孢菌素類、克林霉素和復方新諾明第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四天然或固有耐藥的菌屬或菌種

有些菌屬和菌種對某些抗菌藥物天然耐藥或固有耐藥。因此，若藥敏試驗的結果為敏感應予以懷疑，有必要重復藥敏試驗和重新鑒定菌種，同時，細菌天然耐藥也可作為菌種鑒定的輔助手段之一。第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四菌屬和菌種天然耐藥全部腸桿菌科細菌糖肽類、大環內酯類、克林霉素、利萘唑胺、喹奴普丁、莫匹羅星鮑曼不動桿菌氨芐西林、阿莫西林、一代頭孢菌素銅綠假單胞菌氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、一代、二代頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松、萘啶酸、甲氧嘧啶洋蔥伯克霍爾德菌氨芐西林、阿莫西林、一代頭孢菌素、可立斯丁、氨基糖苷類抗生素嗜麥芽窄食單胞菌全部單劑內酰胺類抗生素、氨基糖苷類抗生素黃桿菌屬氨芐西林、阿莫西林、一代頭孢菌素克雷伯菌屬、變異枸櫞酸菌氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林、替卡西林腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、一代頭孢菌素、頭孢西丁摩根摩根菌氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、一代頭孢菌素、頭孢呋新、第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四普羅維登斯菌屬氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、一代頭孢菌素、頭孢呋新、慶大霉素、萘替米星、妥布霉素、可立斯丁、呋喃妥因奇異變形桿菌可立斯丁、呋喃妥因普通變形桿菌氨芐西林、阿莫西林、頭孢呋新、可立斯丁、呋喃妥因沙雷菌屬氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、一代頭孢菌素、頭孢呋新、可立斯丁小腸結腸炎耶爾森菌氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林、替卡西林、一代頭孢菌素流感嗜血桿菌青霉素、紅霉素、克林霉素卡他莫拉菌甲氧嘧啶全部革蘭陽性菌氨曲南、可立斯丁、萘啶酸肺炎鏈球菌甲氧嘧啶、氨基糖苷類抗生素腸球菌除青霉素和氨芐西林外的青霉素類和頭孢菌素類、低濃度氨基糖苷類李斯特菌三代頭孢菌素、氟喹諾酮類第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四易產生選擇性耐藥的抗生素和致病菌組合

某些抗生素容易誘導某些菌種產生耐藥性，因此，應避免選擇這些抗生素進行特定感染的治療，或盡可能避免長期使用這類抗生素。下表列舉了主要易誘導產生耐藥性的抗生素和致病菌組合。第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四耐藥性動態觀察

隨著用Ⅲ代頭孢菌素治療時間的延長，腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬和沙雷菌屬可發展為耐藥。最初分離的敏感菌株在開始治療3~4天內可變為耐藥，因此對重復分離菌株應重新進行藥敏試驗。在長期用抗生素治療過程中銅綠假單胞菌可能發生耐藥，因此，初次分離的敏感菌株在治療3－4天后可能發生耐藥。測試重復分離菌株可能是必要的。

已經培養陽性的患者為何還要定期做重復的培養第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四耐藥性動態觀察由銅綠假單胞菌引起的嚴重感染，青霉素類藥物若敏感則需提高治療劑量。對這種感染，用單一抗菌藥物常致臨床治療失敗，應考慮增加體外對銅綠假單胞菌有抗菌活性的第2種藥物（如氟喹諾酮類、氨基糖苷類）長期應用喹諾酮類治療過程中，葡萄球菌屬可發展其耐藥性。因此，最初敏感的分離株在開始治療3-4天后可以變為耐藥，應對重復分離株測試藥敏試驗。

已經培養陽性的患者為何還要定期做重復的培養第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四特殊耐藥表型MRSESBL克林霉素誘導耐藥高水平氨基糖甙類耐藥性腸球菌

耐萬古霉素腸球菌第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四MRS對于苯唑西林敏感的SAU和CNS，頭孢菌素、β-內酰胺／β-內酰胺酶抑制劑復合物和碳青霉烯類藥物的藥敏結果，按常規藥敏結果解釋標準進行報告。對于MRSA及MRS，其他β-內酰胺類抗生素，如青霉素類、β-內酰胺／β-內酰胺酶抑制劑復合物、頭孢菌素、和碳青酶烯類，可能會出現體外有抗菌活性，但臨床治療無效。對于這些藥物應該報告耐藥或不發報告。第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四提示青霉素敏感的葡萄球菌對被FDA批準用于葡萄球菌感染治療的其他青霉素類、β-內酰胺酶抑制劑復合物、頭孢類和碳青霉烯類也敏感。青霉素耐藥，苯唑西林敏感的菌株對β-內酰胺酶不穩定的青霉素耐藥，但對其他β-內酰胺酶穩定的青霉素、β-內酰胺酶抑制劑復合藥、相關的頭孢類和碳青霉烯類敏感。耐苯唑西林的葡萄球菌對目前所有的β-內酰胺類抗生素耐藥，因此，對很多其它的β-內酰胺抗生素敏感或耐藥結果可以通過只檢測青霉素和苯唑西林而得到。常規檢測其他的青霉素，β-內酰胺酶抑制劑復合藥，頭孢類和碳青霉烯類是不必要的。第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四高水平氨基糖甙類耐藥性腸球菌

耐萬古霉素腸球菌

高含量慶大霉素（每紙片120ug）或鏈霉素（每紙片300ug）的紙片可以用于篩選，耐藥表明當青霉素（或糖肽類）聯合氨基糖甙類抗生素治療時，不會對該腸球菌菌株產生協同效果腸球菌對慶大霉素高水平耐藥時，也對阿米卡星、卡那霉素、奈替米星和妥布霉素耐藥如果高耐青霉素類、高耐氨基糖甙類、高耐萬古霉素腸球菌造成重癥感染，如心內膜炎、腦膜炎、嚴重肺炎、敗血癥等，治療非常困難第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四腸球菌應用高水平的氨基糖甙類（慶大霉素和鏈霉素）篩選試驗，能夠預測氨芐西林、青霉素或萬古霉素與一種氨基糖甙類抗生素之間的協同效應。其它的氨基糖苷類不需進行測試，因為它們對腸球菌的活性并不優于慶大霉素和鏈霉素。嚴重的腸球菌感染，如心內膜炎，需要氨芐西林、青霉素或萬古霉素（敏感株）加一種氨基糖苷類藥物進行聯合治療，除非證明其對慶大霉素和鏈霉素高水平耐藥，上述藥物聯合對腸球菌可起到協同殺菌效果。第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四肺炎鏈球菌

肺炎鏈球菌對苯唑西林的抑菌環≥20mm的菌株對青霉素敏感(MIC≤0.06μg/ml)，并經臨床證實可以認為對氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢克洛、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢泊肟、頭孢唑肟、厄他培南、亞胺培南、氯碳頭孢和美洛培南敏感，所以不需要再測定這些藥。第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四合理用藥的建議重視病原學1、經驗用藥不可避免2、經驗用藥的基礎是循證醫學3、經驗用藥之前留取標本（血、尿、痰）4、有了病原學