噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制與診治進(jìn)展高舉四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童血液腫瘤科Pathogenesis,DiagnosisTreatmentofHLH:AnUpdate目前一頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)主要內(nèi)容HLH的定義和分類(lèi)HLH的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制及環(huán)節(jié)HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)HLH的治療目前二頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)噬血細(xì)胞綜合癥(hemophagocyticsyndrome，HPS)或噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)是由于細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(cytotoxicT-lymphocytes,CTLs)和NK細(xì)胞毒效應(yīng)顯著降低和障礙，不能及時(shí)有效清除病毒等抗原（免疫無(wú)效），巨噬細(xì)胞異常持續(xù)活化和增生所致的多器官高炎癥反應(yīng)和組織器官免疫損傷的臨床綜合征HLH起病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高，為一種潛在致死性疾病

(potentiallyfataldisease)。兒童期多見(jiàn)HLH，notanindependentdiseaseentity,butratheraclinicalsyndromeoraconstellationofsymptomsandsigns前言(Introduction)目前三頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)組織細(xì)胞疾病現(xiàn)代分類(lèi)（ContemporaryClassificationofHistiocyticDisorders）生物學(xué)行為各異的組織細(xì)胞疾病（Disordersofvariedbiologicalbehavior）

樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)性疾病（Dendriticcell-relateddisorders）郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）繼發(fā)性樹(shù)突狀細(xì)胞過(guò)程（Secondarydendriticcellprocesses）幼年黃色肉芽腫及相關(guān)疾病（Juvenilexanthogranulomaandrelateddisorders）具有不同樹(shù)突狀細(xì)胞表型的孤立性組織細(xì)胞瘤（solitaryhistiocytomasofvariousdendriticcellphenotypes）

巨噬細(xì)胞相關(guān)性疾病（Macrophage-relateddisorders）原發(fā)性或繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（Hemophagocyticsyndrome，primaryorsecondary）羅-道病(Rosai-Dorfmandisease，RD)(淋巴結(jié)竇組織細(xì)胞增生癥伴廣泛淋巴結(jié)腫大，sinushistiocytosiswithmassivelymphoadenopathy)孤立性巨噬細(xì)胞表型組織細(xì)胞瘤（Solitaryhistiocytomawithmacrophagephenotyp）目前四頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)組織細(xì)胞疾病現(xiàn)代分類(lèi)（ContemporaryClassificationofHistiocyticDisorders）惡性組織細(xì)胞疾病（Malignanthistiocyticdisorders）：包括單核細(xì)胞白血病（monocyticleukemia，M5）；急性粒單核細(xì)胞白血病（acutemyelomonocyticleukemia，M4）；慢性粒單細(xì)胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）；髓外單核細(xì)胞腫瘤和肉瘤（extramedullarymonocytictumororsarcoma）；樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)性組織細(xì)胞肉瘤（dendriticcell-relatedhistiocyticsarcoma）；巨噬細(xì)胞相關(guān)性組織細(xì)胞肉瘤（macrophage-relatedhistiocyticsarcoma）FavaraBE,

FellerAC,

PauliM,

etal.Contemporaryclassificationofhistiocyticdisorders.TheWHOCommitteeOnHistiocytic/ReticulumCellProliferations.ReclassificationWorkingGroupoftheHistiocyteSociety.MedPediatrOncol.1997;29(3):157-66.目前五頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)HLH屬“巨噬細(xì)胞相關(guān)性組織細(xì)胞疾病”（histiocyticdisorders）范疇共同性組織病理學(xué)特點(diǎn)：淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞異常活化和增生、肝脾淋巴結(jié)和骨髓噬血細(xì)胞現(xiàn)象HLH起病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高，兒童期多見(jiàn)發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能和凝血功能障礙、噬血細(xì)胞現(xiàn)象為顯著臨床特征，相當(dāng)部分病例具有肺間質(zhì)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變推薦采用噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）這一命名，突出了淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增生和噬血細(xì)胞現(xiàn)象這兩個(gè)關(guān)鍵性組織病理學(xué)特點(diǎn)目前六頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)ScottRobbSmith(1939):histiocyticmedullaryreticulosisFarquharClaireaux(1952):familialhemaphagocyticreticulosisRappaport(1969):malignanthistiocytosis(MH)Risdall(1979):virus-associatedhemophagocyticsyndrome(HPS)SteppSE(1999):perforinmutationinfamilialHLHHLH-94toHLH-2004(HistiocyteSociety,foundedin1985)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組《噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥診療建議》(中華兒科雜志.2012;50(11)歷史演進(jìn)(historicalmilestonesinHLHresearch)目前七頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(primaryHLH)：具有特定遺傳/基因缺陷(geneticdefects)

家族性HLH(familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,FHL):至少包括五型遺傳性免疫缺陷癥相關(guān)性HLH：切東綜合征(Chediak-Higashisyndrome)；X-連鎖淋巴增殖性疾病(XLP-1/2)；Wiskott-Aldrichsyndrome和格里塞利合征(Griscellisyndrome)繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(secondaryHLH)

感染相關(guān)性HLH(infection-associated):EBV感染相關(guān)性HLH臨床最為常見(jiàn)

腫瘤相關(guān)性HLH：T/NK細(xì)胞淋巴瘤、間變大細(xì)胞淋巴瘤和皮下脂膜炎淋巴瘤自身免疫性疾病相關(guān)性HLH：JRA和SLE常見(jiàn)，也命名為“巨噬細(xì)胞活化綜合征”(macrophageactivationsyndrome,MAS)分類(lèi)(Classification)目前八頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)家族型噬血細(xì)胞綜合癥(familialHLH,fHLH)：多種基因缺陷導(dǎo)致以NK細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)(cytotoxicity)顯著降低(障礙)的臨床綜合征。目前分為5型，常染色體隱性遺傳，兒童年發(fā)病率估計(jì)約0.12/10萬(wàn)分型基因基因定位外顯子數(shù)OMIM發(fā)現(xiàn)者時(shí)間FHL-1Yettobeidentified9q21.3-q22267700FHL-2PRF110q22.13170280Fink1999FHL-3UNC13D(Munc13-4)17q25.132608897Shirakawa2004FHL-4syntaxin-11(STX11

)6q24.22605014Advai,Tang1998FHL-5syntaxin-bindingprotein-2(STXBP2)19p13.2-319601717Ziegler1996UNC13D：Unc-13HomologD；Syntaxin：突觸融合蛋白目前九頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)SteppSE,etal.Perforingenedefectsinfamilialhemophagocyticlymphohistiocytosis.Science.1999;286:1957-1959.PerforingenemutationandfamilialHLH:mostcommon(upto40%)目前十頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)EricsonKG,FadeelB,Nilsson-ArdnorS,etal.Spectrumofperforingenemutationsinfamilialhemophagocyticlymphohistiocytosis.AmJHumanGenet.2001;68:590-597.16allelicvariantsrecordedinOMIM(assearchedonMarch26,2013)/entry/170280目前十一頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Perforinmutationsinacohortof30ChinesechildrenwithEBV-HLH30EBV-HLH,including14boysand16girlsadmittedtoBCHfrom2006-2008.3heterozygousmissensemutationofPRF1gene(10%)305GT(C102F);503GA(S168N);1349GT(T450M)目前十二頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)JordanMB,etal.HowItreatHLH.Blood.2011;118:4041-4052.fHLH中以Perforin基因突變最為常見(jiàn)fHLH絕大部分2歲前發(fā)病而診斷，尤其是在EBV感染率高的發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)目前十三頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)不同國(guó)家和地區(qū)fHLH發(fā)病率有所不同,sHLH發(fā)病率差異更大Hunter等1991報(bào)道瑞士1971-1986年期間兒童原發(fā)性HLH年發(fā)病率為0.12/10萬(wàn)(1/5萬(wàn)活產(chǎn)嬰)，但可能低估了HLH的實(shí)際發(fā)病率發(fā)病率無(wú)性別差異，男女之別1:1家族性呈常染色體隱性遺傳，近親婚配為高危發(fā)病因素之一我國(guó)尚無(wú)關(guān)于兒童HLH流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)病年齡：70%家族性HLH于2歲前發(fā)病，但也可遲至8歲起病HunterJI,ElinderG,SoderO,etal.IncidenceinSwedenandclinicalfeaturesoffamilialHLH.ActaPediatricScand.1991;80:428-435.流行病學(xué)(Epidemiology)目前十四頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)免疫反應(yīng)(immuneresponse)特點(diǎn)/類(lèi)型天然免疫(innateimmunity)適應(yīng)性免疫(adaptiveimmunity)效應(yīng)細(xì)胞Macrophage,NKcellsdendriticcells,neutrophilsBTcells防御作用FirstlinedefenseSecondlinedefense效應(yīng)機(jī)制phagocytosisGranule-/receptormediatedapoptosis/cytolysis抗原識(shí)別limitedExtensiveandexhaustive特異性LimitedorlessspecificSpecificTCRrearrangement免疫記憶NoYes病理生理(Pathogenesis/pathophysiology)天然免疫和適應(yīng)性免疫交互作用和協(xié)調(diào)，在抗感染和腫瘤免疫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用目前十五頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)隨著正常免疫反應(yīng)的消退(contraction)和病原微生物（抗原）的清除，90%-95%抗原特異性T淋巴細(xì)胞自身也被清除，僅產(chǎn)生少量抗原特異性免疫記憶細(xì)胞

(memoryimmunecells)HLH和遺傳性免疫缺陷等情況下，天然免疫和適應(yīng)性免疫協(xié)調(diào)障礙，不能清除抗原(病毒、腫瘤細(xì)胞)，巨噬細(xì)胞和CTLs等抗原提呈細(xì)胞持續(xù)異常活化及所致免疫損傷正是HLH的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制FilipovichAH.Hemophagocyticlymphohistiocytosis(HLH)andrelateddisorders.Hematology.2009;127-131.Activation,expansionandtermination(contraction)ofimmuneresponse目前十六頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)TrapaniJA,SmythMJ.Functionalsignificanceoftheperforin/granzymecelldeathpathway.NatRevImmunol.2002;2:735-747.JordanMB，etal.HowItreatHLH.Blood.2011;118:4041-4052.InteractionbetweeneffectorcellsandtargetcellsTCRmediatesrecognitionFasandFasLinteraction:celldeathPerforin-mediatedreleaseofcytotoxicgranuleintotargetcells目前十七頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Chavez-GalanL,etal.Celldeathmechanismsinducedbycytotoxiclymphocytes.CellMolImmunol.2009;6(1):15-25.Cytotoxicgranule-mediatedcytotoxicityandcellapoptosisCTL與APC之間形成免疫突觸（

immunologicalsynapse）為機(jī)體適應(yīng)性免疫反應(yīng)正常進(jìn)行的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

。TCR識(shí)別APC細(xì)胞表面MHC復(fù)合體中的特異性抗原FASandFASLinteraction:celldeathPerforin-mediatedreleaseofcytotoxicgranuleintotargetcells-effector

machinary目前十八頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)LawRHP,etal.Thestructuralbasisformembranebindingandporeformationbylymphocyte.Nature,2010;468:447-451.

perforin小孔掃描電鏡圖perforin小孔低溫電鏡重構(gòu)圖穿孔素?cái)M構(gòu)晶體結(jié)構(gòu)圖Perforinisavitalcomponentofcytotoxicgranuleandhelpstodownregulateorconstrainimmuneresponse目前十九頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)NK/CTL與靶細(xì)胞接觸形成”免疫突觸”(immunologicalsynapse,IS)細(xì)胞毒顆粒經(jīng)歷活化(activation)，分選(sorting)，極化(polarization)，轉(zhuǎn)運(yùn)至IS、對(duì)接(docking)、引爆(priming)和融合(fusion)，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡和裂解。該過(guò)程多種基因缺陷正是原發(fā)性HLH發(fā)生的重要機(jī)制目前二十頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)穿孔素(perforin)和粒酶(granzyme)介導(dǎo)的cytotoxicpathway為NK細(xì)胞和CTLs清除病毒和細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染，介導(dǎo)cytolysis的關(guān)鍵效應(yīng)分子(effectermolecule)Culminatinginthetransportoflyticproteasesfrom抗原提呈細(xì)胞（APC）totargetcellsthroughtheimmunologicsynapse.Cytotoxicgranule-mediatedcytotoxicityorcytolysis-multistep

process目前二十一頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Perforin基因(FHL-2)：細(xì)胞毒顆粒主要效應(yīng)分子，占FHL15%-50%。已報(bào)道70多種突變類(lèi)型(1999首例報(bào)道)。UNC13D基因(FHL-3)：編碼Munc13-4蛋白，為引爆細(xì)胞毒顆粒與靶細(xì)胞膜融合的關(guān)鍵蛋白，為細(xì)胞毒顆粒分泌內(nèi)容物所必須，同時(shí)參與exocyticvesicle的形成。STX11基因(FHL-4)：編碼syntaxin11蛋白，為SNARE(solubleN-ethylmaleimidesensitivefactorproteinreceptor)家族成員，介導(dǎo)細(xì)胞毒顆粒膜與靶細(xì)胞膜的融合STXBP2基因(FHL-5)：編碼Munc18-2蛋白，參與調(diào)節(jié)SNARE復(fù)合體的組裝和去組裝，是調(diào)控細(xì)胞膜融合的重要分子。目前二十二頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)伴有NK和CTL細(xì)胞毒功能缺陷的遺傳性疾病/先天免疫缺陷病綜合征基因定位功能格里塞利綜合征(Griscellisyndrome,GS2)RAB27A15q21細(xì)胞毒顆粒與靶細(xì)胞膜間的錨鏈白細(xì)胞異常色素減退綜合征(Chediak-Higashisyndrome,GHS)LYST1q42.1-2參與細(xì)胞毒顆粒的形成赫曼斯基-普德拉克綜合征(Hermansky-Pudlak

syndrometypeII,HPS-II)AP3B15q14.1調(diào)節(jié)溶酶體蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)

X-linkedlymphoproliferativesyndrome(XLP)SH2D1AXq25編碼SAP蛋白XLP2BIRC4Xq25編碼XIAP蛋白TangYM,XuXJ.Advancesinhemophagocyticlymphohistiocytosis:pathogenesis,earlydiagnosis/differentialdiagnosis,andtreatment.TheScientificWorldJournaL.2011;11:697-708SAP：signalinglymphocyticactivationmolecule(SLAM)-associatedprotein，為B細(xì)胞，T細(xì)胞和NK細(xì)胞分化發(fā)育和發(fā)揮生物學(xué)功能所必須XIAP：X連鎖凋亡抑制分子；LYST：lysosomaltransporter；AP3B1：1subunitofadapterprotein3擬診或診斷為HLH的女性患者不考慮XLP目前二十三頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)家族性HLH(FHL)：HLH為本病潛在致死性的唯一臨床表現(xiàn)原發(fā)免疫缺陷病相關(guān)HLH：HLH為潛在致死性臨床表現(xiàn)之一，尚存在其他臨床表現(xiàn)，如免疫缺陷、色素異常和白細(xì)胞異常等多種表現(xiàn)-鑒別診斷的重要依據(jù)mutationsinperforinoringenesinvolvedinexocytosisofcytotoxicgranules目前二十四頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)HLH的共同病理生理/發(fā)病機(jī)制：NK細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞(cytotoxicTlymphocytes,CTLs)持續(xù)異常活化，但細(xì)胞毒效應(yīng)缺陷、功能低下病毒或其他抗原不能被有效及時(shí)清除，不斷刺激和活化免疫細(xì)胞，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增殖，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子(“細(xì)胞因子風(fēng)暴”cytokinecascade)，引起多器官高炎癥反應(yīng)、細(xì)胞和組織的免疫損傷ExcessiveuncontrolledantigenspecificT-cellexpansion目前二十五頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)正常情況下，病毒/細(xì)菌感染后巨噬細(xì)胞分泌IL-12等，刺激NK和CTL活化，誘導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)，進(jìn)而清除病毒/細(xì)菌，防止過(guò)度刺激活化免疫細(xì)胞HLH情況下，NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞毒功能缺陷，抗原刺激下持續(xù)活化和增殖，CTL產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，尤其是INF，后者進(jìn)一步刺激巨噬細(xì)胞持續(xù)活化，分泌大量IL-12和其他細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-10、IL-18和TNF)。IL-12又刺激CTL擴(kuò)增，產(chǎn)生INF。Th1型細(xì)胞因子風(fēng)暴引起淋巴組織細(xì)胞侵潤(rùn)多種組織，導(dǎo)致高炎癥反應(yīng)和組織損傷CTLs和巨噬細(xì)胞異常活化和增生導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴目前二十六頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)臨床表現(xiàn)機(jī)制持續(xù)高熱高細(xì)胞因子血癥，尤其是IL-1、IL-6和TNF-α肝脾腫大、肝功損害和CNS表現(xiàn)淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞器官侵潤(rùn)，或高細(xì)胞因子血癥對(duì)組織器官的直接免疫損傷效應(yīng)噬血細(xì)胞現(xiàn)象活化巨噬細(xì)胞非特異性吞噬血細(xì)胞血細(xì)胞減少TNF-α和IFN-γ以及Fn-H抑制骨髓造血；噬血細(xì)胞現(xiàn)象高甘油三酯血癥TNFα水平升高，抑制脂蛋白脂酶活性低纖維蛋白血癥活化巨噬細(xì)胞分泌纖溶酶原激活物(plasminogenactivator)增多，纖溶酶水平和活性增加高鐵蛋白血癥活化巨噬細(xì)胞分泌鐵蛋白增加，??血清sCD25升高活化淋巴細(xì)胞(尤其是CTLs)分泌增多所致TangYM,XuXJ.Advancesinhemophagocyticlymphohistiocytosis:pathogenesis,earlydiagnosis/differentialdiagnosis,andtreatment.TheScientificWorldJournaL.2011;11:697-708.G.Janka.HemophagocyticLymphohistiocytosis:WhentheImmuneSystemRunsAmok.KlinPadiatr2009;221:278-2850.細(xì)胞因子風(fēng)暴和CTL/macrophage器官侵潤(rùn)為HLH臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室異常的病理生理基礎(chǔ)目前二十七頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)高細(xì)胞因子血癥(hypercytokinemia)是HLH發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，可能在HLH早期即已出現(xiàn)，是導(dǎo)致各種臨床表現(xiàn)的重要機(jī)制但嚴(yán)重感染、SIRS和MODS等高炎癥狀態(tài)(hyperinflammatorystate)下也存在高細(xì)胞因子血癥，因此無(wú)特異性明確HLH發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，是否存在HLH特異性的細(xì)胞因子表達(dá)譜(cytokineprofilingorpattern)，對(duì)于HLH的早期診斷和鑒別診斷具有重要的臨床價(jià)值目前二十八頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)HPS/HLH：屬巨噬細(xì)胞相關(guān)性“組織細(xì)胞疾病”范疇HLH盡管具有相似的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，但并非獨(dú)立疾病

體(Notanindependentdiseaseentity)，只是一種臨床綜合癥，具有多種病因或基礎(chǔ)疾病抗原持續(xù)刺激所致CTL和巨噬細(xì)胞高度活化但免疫無(wú)效、以細(xì)胞因子風(fēng)暴為顯著特征的高炎癥反應(yīng)綜合征(highlystimulatedbutineffectiveimmuneresponsetoantigens，characterizedbylife-threateningcytokinestormandhyperinflammatoryreaction)TangYM,XuXJ.Advancesinhemophagocyticlymphohistiocytosis:pathogenesis,earlydiagnosis/differentialdiagnosis,andtreatment.TheScientificWorldJournaL.2011;11:697-708HLH：Bring-Home

KeyPoints目前二十九頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)

持續(xù)高熱

(unremittinghighfever)黃疸和肝功能損害肝脾腫大(hepatosplenomegaly)CNS表現(xiàn)

淋巴結(jié)腫大(Lymphadenopathy)多器官功能衰竭

皮疹(rash)

其他癥狀和體征sepsis-likeclinicalpresentations臨床表現(xiàn)(clinicalmanifestations)目前三十頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前三十一頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Janka,etal.EurJPediatr.1983;140:221-230.Clinicalsymptomsandlaboratoryfindingsin65patientswithHLHatfirstpresentationandatthetimeofdiagnosis目前三十二頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)病因人數(shù)百分比（%）感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征3955.71EBV30(77%)42.86

其他病毒34.29

細(xì)菌57.14

黑熱病11.43非感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征710.00

惡性淋巴瘤34.29

結(jié)締組織疾病34.29

狂犬疫苗接種后11.43病因不明2434.29總計(jì)70100.00皰疹病毒，尤其是EBV為感染相關(guān)性HLH最常見(jiàn)和最重要的原因目前三十三頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)臨床表現(xiàn)%臨床表現(xiàn)%臨床表現(xiàn)%發(fā)熱100肝大97.6脾大95.1淋巴結(jié)腫大65.9呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)53.7多漿膜腔積液26.8黃疸26.8中樞神經(jīng)系統(tǒng)14.6消化道出血12.2皮疹12.2全血細(xì)胞減少70.7肝功損害100噬血現(xiàn)象92.7凝血功能障礙52.4郭霞，等。兒童噬血細(xì)胞綜合征41例臨床分析.中華血液學(xué)雜志.2007;7:449-453.兒童噬血細(xì)胞綜合征41例臨床分析目前三十四頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)EBV感染是HLH最常見(jiàn)的病因及其重要的死亡原因我院41例兒童HLH病因分析結(jié)果顯示：感染相關(guān)性HLH占63.4%，而EBV-HLH最常見(jiàn)，占69.2%(28例)。14例死亡患者，感染相關(guān)性11例，其中9例為EBV-HLH(9/14=64%)。郭霞，李強(qiáng)，周晨燕。兒童噬血細(xì)胞綜合征41例臨床分析。中華血液學(xué)雜志。2007;7:449-453.目前三十五頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)比較2000.01～2006.04華西二院兒科收治的430例IM和16例EBV-HLH的臨床特點(diǎn)，分析IM并發(fā)HLH的臨床高危因素IM并發(fā)HLH發(fā)生率3.72%，病死率50%(8例)多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明：熱程10d(OR=8.097)、LDH1000U/L(OR=7.998)、低白蛋白血癥(OR=7.838)、ANC1.5109/L(OR=7.587)和血小板100109/L(OR=7.190)是本組IM患兒發(fā)生EBV-HLH的臨床危險(xiǎn)因素郭霞，等。兒童IM并發(fā)EBV-HLH臨床危險(xiǎn)因素分析。中華兒科雜志,2008;46(1):69-73.目前三十六頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)臨床危險(xiǎn)因素分析臨床危險(xiǎn)因素OR95%confidenceintervalPFever(≥10days)8.0971.742~37.6270.008peaksoftemperature(>39.0C)1.9310.292~12.7690.495hepatomegaly(≥3cm)4.0270.810~20.0240.089splenomegaly(≥3cm)1.6240.225~11.7390.631ANC(<1.5×109/L)7.5871.337~43.0510.022Hb(<110g/L)4.2640.700~25.9730.116Plt(<100×109/L)7.1901.255~41.1960.027ALT(>100U/L)1.9000.321~11.2400.479AST(>100U/L)1.0260.117~9.0270.982LDH(>1000U/L)7.9981.185~53.9730.033GGT(>100U/L)0.8130.103~6.4060.844TB(>24.0mmol/L)1.3900.052~37.4740.845DB(>7.0mmol/L)3.0340.101~91.4210.523ALB(<35g/L)7.8381.117~55.0250.038郭霞，等。兒童IM并發(fā)EBV-HLH臨床危險(xiǎn)因素分析。中華兒科雜志,2008;46(1):69-73.目前三十七頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)2000.01～2007.12華西第二醫(yī)院兒科收治的IM617例、

EBV-HLH27例和其他原因所致HLH16例(自身免疫性疾病3例如，NHL4例，其他病毒或細(xì)菌感染9例)。IM并發(fā)HLH發(fā)生率4.3%不同年齡組IM患兒中EBV-HLH的發(fā)生率組別EBV-HLHIM發(fā)生率（％）嬰幼兒組1513910.8學(xué)齡前組83262.5學(xué)齡組41522.6總計(jì)276174.4ThepossibilityofgeneticdefectsininfantgroupwithincreasedincidenceofEBV-associatedHLHremainstobeelucidated郭霞，等。兒童IM并發(fā)EBV-HLH臨床危險(xiǎn)因素分析。中華兒科雜志,2008;46(1):69-73.目前三十八頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)EBV-HLH(27cases)Non-EBV-HLH(16cases)P中位數(shù)范圍中位數(shù)范圍年齡(y)4.11.0~157.40.5~13.50.022男女比例2.0:11.3:10.348熱程(d)19.010~24029.58~1200.107肝臟腫大(cm)3.70~73.30~100.518脾臟腫大(cm)3.50~82.70~100.342EBV-HLH與Non-EBV-HLH患兒臨床資料比較EBV-HLHNon-EBV-HLHP中位數(shù)范圍中位數(shù)范圍WBC(109/L)2.00.3~~24.50.232ANC(109/L)0.50.1~~19.60.253Hb(g/L)

76.947~10881.244~1120.391Plt(109/L)40.06~2025312~28900.176EBV-HLH與Non-EBV-HLH患兒外周血象比較目前三十九頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)parametersEBV-HLHgroup（n=55）Non-EBV-HLHgroup(n=22)PmedianRangMedianRangFeverduration125~40227~2100.030ANC(~×109/L)0.490.03~6.861.040.01~16.50.009Fib(mg/dl)14329~40899.50~2740.046SF(ug/L)3910205~165002325.2126~165000.460NKcells(%)3.50.3~~10.60.047目前四十頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)肝腎功能損害、甘油三酯水平、凝血功能異常和頑固性低鈉血癥是死亡的高危因素相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)不僅是HLH診斷的重要依據(jù)，在預(yù)后評(píng)估和指導(dǎo)治療方面也具有重要臨床價(jià)值目前四十一頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)149HLHchildhoodcasesdiagnosedbetween2006.01and2012.04,basedonHLH-2004diagnosticcriteriaClinicalanalysisof149casesofChildhoodHLHyearscasesPercentage(%)2006.01~2006.1296.02007.01~2007.122416.12008.01~2008.122818.82009.01~2009.122013.42010.01~2010.122315.42011.01~2012.044530.2total149100Boys90;girls59M:F=1.5:1Medianageatdiagnosis=3.25yr,(3m-15yr)2yr:42(28.2%);2-8yr:36(24.2%);8yr:71(47.6%)HLHisincreasinglyrecognizedanddiagnosedMorecasesofHLHinchildrenolderthan8yrsislikelyduetohigherincidenceofEBV-associateddiseasesGaoJ,etal.Clinicalanalysisof149childhoodHLHcases.Tobepublished目前四十二頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Fever:100%Hepatomegly:80.5%Splenomegaly:75.2%Respiratorysymptoms:53.0%Effusion:47.6%Lymphadenopathy:46.3%Skinrashes:24.8%Jaundice:19.5%Renalimpairment:9.4%GIbleeding:8.%CNSmanifestations:7.4%目前四十三頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Underlyingdiseasesnumberspercentage（%）感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(Infection-associatedHLH)6342.28Epsein-Barrvirus(EBV)5536.91(87%)單純皰疹病毒10.67風(fēng)疹病毒（RV）21.34呼吸道合胞病毒(RSV)10.67銅綠假單胞菌10.67Kala-azar32.01非感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

(non-Infection-associatedHLH)149.40朗格罕組織細(xì)胞增生癥21.34皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤21.34間變大細(xì)胞淋巴瘤10.67結(jié)外鼻型NK-T細(xì)胞淋巴瘤10.67系統(tǒng)性EBV相關(guān)性T淋巴細(xì)胞增殖性疾病10.67霍奇金淋巴瘤10.67低丙種球蛋白血癥10.67自身免疫性疾病10.67SLE10.67幼年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(JRA)21.34狂犬病疫苗接種后10.67不明原因（causesnotidentified）

7248.32目前四十四頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Hemophagocytosis(HP)

documentedin109

of

139caseswithBMsmearstudy(78%),butnotalwaysatinitialdiagnosis.HPidentifiedinpleuraleffusionsamplein1

casesamong3childrenwithoutitinBM.HPprovenbyLNand/orspleenpathologyexamat

autopsy

inanother2casesHemophagocytosis(HP)isanon-specificfindingforthediagnosisofHLHHemophagocytosis(HP)

forDxofHLH:sensitivityof83%

specificityofjust60%,andcouldbefoundindiseasesotherthanHLHMeanhemophagocytosingmacrophagesinHLHwas0.082%(0%-0.31%)asto0.009%(0%-0.04%)innormalcontrols,suggestingthathemophagocytosiscountssignificantlyincreasespecificityto100%

withcutt-offpointof0.05%-0.13%GoelS,

PolskiJM,

ImranH.SensitivityandspecificityofbonemarrowhemophagocytosisinHLH.AnnClinLabSci.

2012;42(1):21-5.目前四十五頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)檢測(cè)證實(shí)存在家族性HLH相關(guān)基因缺陷，結(jié)合臨床可診斷為fHLH符合下述8項(xiàng)中的任何5項(xiàng)，可以診斷HLH

發(fā)熱

脾臟腫大外周血

兩系血細(xì)胞減少

高甘油三酯血癥和或低纖維蛋白血癥骨髓/脾臟/淋巴結(jié)噬血細(xì)胞NK細(xì)胞吞噬活性降低/缺乏

高鐵蛋白血癥可溶性CD25（即可溶性IL-2受體）≥2400U/mlRapidearlydiagnosisisofpivotalimportanceforimmediatemanagementandcouldbelife-saving診斷(Diagnosis)目前四十六頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)患兒父親雜合子exon-2：C445位點(diǎn)Gly149Ser（c.445G>A)exon-3：C900位點(diǎn)His300His（c.900C>T)患兒母親雜合子exon-3：C1349位點(diǎn)Thr450Met（c.1349C>T)8歲男性患兒，HLH。Perforin基因突變檢測(cè)結(jié)果：雙重雜合子

（1）exon-2：C445位點(diǎn)Gly149Ser（c.445G>A)，致病性錯(cuò)義雜合突變

（2）exon-3：C1349位點(diǎn)Thr450Met（c.1349C>T)，致病性錯(cuò)義雜合突變

（3）exon-3：C900點(diǎn)His300His（c.900C>T)為SNP，無(wú)致病性同義突變目前四十七頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)

6歲10月男性患兒，HLH。

XIAP基因4號(hào)外顯子編碼區(qū)缺失突變c.1021—1022delAA;p.Asn341TyrfsX7.

突變導(dǎo)致整個(gè)蛋白質(zhì)氨基酸與第341位開(kāi)始移碼，并在移碼后第7位氨基酸上提前終止。目前四十八頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大和血細(xì)胞減少為HLH最基本和常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，其他如皮疹、淋巴結(jié)腫大和CNS表現(xiàn)相對(duì)較少病程初期可無(wú)噬血細(xì)胞現(xiàn)象，但多隨著疾病發(fā)展而出現(xiàn)/被發(fā)現(xiàn)血清低纖維蛋白原血癥很少見(jiàn)于兒童感染性疾病，是診斷HLH的良好指標(biāo)高鐵蛋白血癥10000g/L診斷HLH的敏感性和特異性分別達(dá)90%和96%血漿sCD25水平升高是反映CTL活化及其程度的指標(biāo)。血漿sCD25升高和NK細(xì)胞活性減少/缺如為HLH特異性診斷指標(biāo)，初診時(shí)幾乎所有患者均存在異常。國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)符合下列8項(xiàng)中的任何5，可以診斷HLH

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)熱(持續(xù)時(shí)間7天，體溫≥38.5℃)脾大(肋下≥3cm)

實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)外周血2系降低(Hb<90g/L,plt<100109/L,ANC<1.0109/L)高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥(空腹血甘油三酯≥3.0mmol/L；纖維蛋白原<1.5g/L)組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)骨髓、脾或LN組織細(xì)胞非惡性增生伴噬血現(xiàn)象

新增診斷標(biāo)準(zhǔn)NK細(xì)胞活性降低或缺乏鐵蛋白>500g/L可溶性CD25(可溶性IL-2受體)>2400U/ml目前四十九頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)說(shuō)明HLH主要為臨床診斷，強(qiáng)調(diào)臨床診斷證據(jù)強(qiáng)調(diào)綜合考慮多種診斷指標(biāo)及其病程中的發(fā)展情況肝炎和肝功能損害已納入臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)低鈉血癥為HLH常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室異常，具有臨床預(yù)后評(píng)估價(jià)值噬血細(xì)胞現(xiàn)象盡管為HLH顯著病理學(xué)特征，但并無(wú)特異性，支持HLH的診斷，但并非確診依據(jù)ProposedHLHdiagnosticcriteria,

2009MoleculardiagnosisofHLHorX-linkedlymphoproliferativesyndrome(XLP).Oratleast3of4:(1).fever;(2)splenomegaly;(3)cytopenias(atleast2lineages);(4)hepatitisAnd

atleast1of4:(1)hemophagocytosis;(2)hyperferritinemia;(3)elevatedsIL2Rα(agebased);(4)absentorverydecreasedNKfunctionOtherresultssupportiveofHLHdiagnosis:(1)Hypertriglyceridemia;(2)Hypofibrinogenemia;(3)hyponatremia目前五十頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)將HLH的診斷依據(jù)歸類(lèi)分析，有助于(1)了解HLH的病因和預(yù)后和臨床演變；(2)不僅有助于HLH的診斷，也有助于與其他高炎癥反應(yīng)性疾病的鑒別；(3)強(qiáng)調(diào)第2和第3類(lèi)指標(biāo)在HLH診斷以及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在指導(dǎo)HLH治療和預(yù)后預(yù)測(cè)方面的重要價(jià)值JordanMB，etal.HowItreatHLH.Blood.2011;118:4041-4052.目前五十一頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)JordanMB，etal.HowItreatHLH.Blood.2011;118:4041-4052.目前五十二頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)必須緊密結(jié)合臨床HLH診斷的起點(diǎn)、線索和重要依據(jù)除符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)外，必須重點(diǎn)考慮HLH的原因或原發(fā)疾病男性患者，反復(fù)感染、陽(yáng)性家族史，考慮XLP腫瘤相關(guān)性HLH應(yīng)注重腫瘤本身的臨床表現(xiàn)HLH相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和評(píng)價(jià)目前五十三頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前五十四頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前五十五頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)全血細(xì)胞減少（pancytopenia）最重要血液學(xué)特征，但無(wú)特異性進(jìn)行性加重，血小板和中性粒細(xì)胞降低程度重、速率快機(jī)制：破壞增加（噬血細(xì)胞現(xiàn)象）、生成減少除外腫瘤相關(guān)性HLH，形態(tài)正常、無(wú)幼稚細(xì)胞特定原因所致HLH，具有特定細(xì)胞學(xué)改變和特征血液常規(guī)檢查目前五十六頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)白細(xì)胞異常色素減退綜合征(Chediak-Higashisyndrome,GHS)中性粒細(xì)胞吞噬功能缺陷反復(fù)皮膚和呼吸道感染、肝脾淋巴結(jié)腫大、silveryhair、皮膚色素減低（hypopigmentation）。易于繼發(fā)HLH，SCT治愈性治療手段目前五十七頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)排除白血病和其他惡性腫瘤的重要依據(jù)，簡(jiǎn)單快速易行但非特異性和必須的診斷指標(biāo)，強(qiáng)調(diào)多次、反復(fù)檢查骨髓檢查Hemophagocytosis(HP)documentedin109of139caseswithBMstudy(78%),butnotalwaysatinitialdiagnosis.HPidentifiedinpleuraleffusionsamplein1casesamong3childrenwithoutitinBM.HPprovenbyLNorspleenpathologyexamatautopsyinanother2casesGoelS,

PolskiJM,

ImranH.SensitivityandspecificityofbonemarrowhemophagocytosisinHLH.AnnClinLabSci.

2012;42(1):21-5.目前五十八頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Hemophagocytosis(HP)isanon-specificfindingforthediagnosisofHLHHemophagocytosis(HP)forDxofHLH:sensitivityof83%

specificityofjust60%,andcouldbefoundindiseasesotherthanHLHMeanhemophagocytosingmacrophagesinHLHwas0.082%(0%-0.31%)asto0.009%(0%-0.04%)innormalcontrols,suggestingthathemophagocytosiscountssignificantlyincreasespecificityto100%withcutt-offpointof0.05%-0.13%GoelS,

PolskiJM,

ImranH.SensitivityandspecificityofbonemarrowhemophagocytosisinHLH.AnnClinLabSci.

2012;42(1):21-5.目前五十九頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)高鐵蛋白血癥(hyperferritinemia)為HLH重要生化特征和診斷依據(jù)盡管無(wú)特異性，但為臨床診斷HLH的重要線索(importantclue)和HLH病情隨訪的重要指標(biāo)HLH情況下高鐵蛋白血癥發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明血清鐵蛋白檢測(cè)目前六十頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)1093

serumferritinmeasurement500g/LatTexasChildren’sHospital(2003–2005)from330

patients.Medianadmissionferritin:5992

g/L(757-63919g/L)Medianmaximalferritin:15830g/L(994-189721g/L)Specificityof96%andsensitivityof90%

withferritin10000g/Lascut-offpoint目前六十一頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)SerumGDF15isremarkablyincreasedinandthalassemias,andispositivelycorrelatedtosTfR,ferritin

andEPO,andnegativelycorrelatedtoHbconcentrationTannoT,etal.NatMed.2007;13(9):1096-1011.SerumGDF15innormalcontrol:45050pg/mlSerumGDF15inthaltrait:820100pg/mlSerumGDF15in-thal:59001200pg/mlSerumGDF15in-thal:66009600pg/ml目前六十二頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前六十三頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前六十四頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)SerumGDF15levelisremarkablyelevatedinchildrenwithHLHHLHgroup:28childrenControlgroup:20normalchildrenMedianGDF15concinHLHgroup1710pg/ml(190~2400pg/ml)MedianGDF15concincontrols260pg/ml(104~649pg/ml)p0.001萬(wàn)智等，噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥患兒血清GDF15水平檢測(cè)及意義。中華實(shí)用兒科臨床雜志，2013年3月目前六十五頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)GDF15水平與HLH患兒血清鐵蛋白水平無(wú)相關(guān)性主要是由于我院2012年前急診和住院患者血清鐵蛋白檢測(cè)上限分別為2500g/L和5000g/L，而本組HLH中相當(dāng)病例血清鐵蛋白水平超過(guò)檢測(cè)上限而無(wú)具體檢測(cè)值密切相關(guān)萬(wàn)智等，噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥患兒血清GDF15水平檢測(cè)及意義。中華實(shí)用兒科臨床雜志，2013年3月目前六十六頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)MedianrelativeGDF15mRNAexpressioninHLH(4.585)issignificantlyhigherthanthatincontrolgroup(1.409)(P=0.039)HLH與對(duì)照組兒童缺氧誘導(dǎo)因子1和2mRNA表達(dá)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異ExpressionofGDF15mRNAisremarkablyupregulatedandhypoxia-independentinHLH目前六十七頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)MedianrelativeferroportinmRNAexpressioninHLH(2.288)issignificantlyhigherthanthatincontrolgroup(0.936)(P=0.021)IncreasedferroportinexpressionpromotesironeffluxandisimplicatedinthedevelopmentofhyperferritinemiainHLHGFD15與ferroportin(p=0.021)和ferritin(p=0.013)，以及ferroportin與ferritin(p=0.004)表達(dá)水平均呈顯著正相關(guān)關(guān)系目前六十八頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)Long-termfollow-upoftheHLHcohortswithlowandhighserumferritinlevelsmighthelptoelucidatethepossibleprotectiverolesofferritininreducingfreeradicals-mediatedcellularandtissueoxidativedamage目前六十九頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)高細(xì)胞因子血癥(hypercytokinemia)：HLH以Th1性高細(xì)胞因子譜為特征T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞比例及功能：尤其是EBV-特異性CD8+T細(xì)胞定量PCR檢測(cè)EBV-DNAcopynumber：不能鑒別急性感染和潛伏感染細(xì)胞因子(cytokineassay)和（細(xì)胞）免疫功能檢測(cè)INF和IL-10水平顯著升高，IL-6中等程度升高這一特定Th1/Th2細(xì)胞因子譜對(duì)于HLH診斷具有很高的敏感性和特異性，具有重要診斷價(jià)值目前七十頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前七十一頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)NK細(xì)胞比例和活性測(cè)定流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血NK細(xì)胞比例（numeration）在診斷HLH方面特異性和價(jià)值不高臨床觀察，HLH患者NK細(xì)胞數(shù)量可以降低、正常甚至增高HLH的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制在于巨噬細(xì)胞、NK和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒/吞噬功能缺陷，這些細(xì)胞自身往往不能被清除而導(dǎo)致持續(xù)免疫損傷以K562細(xì)胞作為targetcells，體外培養(yǎng)條件下檢測(cè)HLH患兒NK細(xì)胞吞噬活性（細(xì)胞毒效應(yīng)）才是診斷HLH有價(jià)值的檢測(cè)項(xiàng)目目前七十二頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)盡可能明確和積極治療HLH相關(guān)性基礎(chǔ)疾病(如黑熱病、MAS、惡性腫瘤-NK/T淋巴瘤)基因突變檢測(cè)，甄別遺傳性HLH，早期造血干細(xì)胞移植治療(SCT)根據(jù)sHLH基礎(chǔ)疾病和治療反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化分型治療。強(qiáng)調(diào)VP-16在EBV-HLH治療方面的重要性，而MAS主張激素+CsAIVIG治療積極對(duì)癥支持和抗感染治療為HLH重要治療措施新型治療措施：Prednisolone+ATG+CsA(Frenchtrial)2-CdA,CD52單抗、infliximab(anti-TNFantibody)、daclizumab(anti-CD25Antibody)治療(treatment)目前七十三頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)對(duì)因治療5.4歲男性患兒，四川省蓬溪縣人面色蒼白、發(fā)熱3月,發(fā)現(xiàn)外周全血細(xì)胞減少2周入院完全符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH2004方案治療后熱退，肝脾腫大顯著回縮HLH相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯著改善但治療8周Hb仍未恢復(fù)正常（70-90g/L）--重要線索初診（2010.3.1）BM發(fā)現(xiàn)“噬血現(xiàn)象2010.4.28復(fù)查BM發(fā)現(xiàn)“利杜小體”CDC寄生蟲(chóng)研究所行血清學(xué)紙片法rk39抗原（+），明確診斷為黑熱病目前七十四頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)4例來(lái)自和有疫區(qū)生活史的患兒臨床診斷HLH并予HLH2004方案化療，盡管體溫恢復(fù)正常、肝脾明顯回縮，但貧血持續(xù)存在復(fù)查骨髓和或rk39抗原檢測(cè)，確診為黑熱病，給予銻劑治療并停用化療，取得良好療效一般資料病例年齡性別居住地備注15歲4月男四川省蓬溪縣人非疫區(qū)，追問(wèn)病史顯示2008年3月至2009年3月曾于甘肅文縣生活1年27歲4月男四川省阿壩州茂縣流行疫區(qū)31歲8月男甘肅省文縣流行疫區(qū)41歲5月女甘肅省文縣流行疫區(qū)目前七十五頁(yè)\總數(shù)八十八頁(yè)\編于十三點(diǎn)長(zhǎng)期發(fā)熱、肝脾腫大、外周血三系降低和血漿球蛋白增高為VL顯著臨床特征，與HLH表現(xiàn)相似，易于漏診和誤診Hb持續(xù)降低或重新降低是VL-HLH的一個(gè)顯著特點(diǎn)Rajagopala等2008年總結(jié)了VL-HLH50例。首次骨髓檢查未能發(fā)現(xiàn)利什曼小體比例高達(dá)68