思考一下，如何在

與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的方方面面

把自己的工作做正確談?wù)凲7（2001，8）中的有關(guān)內(nèi)容2007年12月第一頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20231Q7什么是Q7FDA:美國(guó)食品藥品管理局。CDER：藥物評(píng)估和研究中心，是FDA里面的一個(gè)部門(mén)。GuidanceDocuments:指南性的文件。CDER的指南分很多方面，比如：廣告，化學(xué)藥物，臨床藥物，質(zhì)量，等等。第二頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20232Q7什么是Q7質(zhì)量方面的指南也分成多方面內(nèi)容，凡是質(zhì)量方面的指南，文件的開(kāi)頭都以字母Q打頭，然后分類(lèi),比如：穩(wěn)定性試驗(yàn)，Q1A,Q1B,Q1C,Q1D,……分析過(guò)程的驗(yàn)證，Q2A,Q2B,……雜質(zhì)和殘留溶媒，Q3A,Q3B,……生物藥品的安全性評(píng)估，Q5A,Q5B,……GMPforAPI,Q7……第三頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20233Q7什么是Q7CDER指南性的文件Q7就是：API生產(chǎn)的GMP指南，名稱(chēng)就是：GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients第四頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20234Q7Q7中的主要章節(jié)共有19個(gè)章節(jié)，1-15章是有關(guān)化學(xué)合成藥物方面的，16章是關(guān)于委托加工方面的，17章是關(guān)于代理銷(xiāo)售方面的，18章是細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵方面的，19章是API的臨床使用方面的.第五頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20235Q7Q7的導(dǎo)言Q7的第一章“導(dǎo)言”中，一開(kāi)始就對(duì)藥品制造中的“制造”一詞做出了明確的解釋?zhuān)琎7的解釋是：“制造”一詞的含義包括了所有的操作，比如：物料的接收，生產(chǎn)，包裝，重新包裝，貼簽，重新貼簽，質(zhì)量控制，產(chǎn)品放行，產(chǎn)品儲(chǔ)藏，產(chǎn)品分發(fā)及其他有關(guān)的控制。第六頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20236Q7Q7的應(yīng)用Q7應(yīng)用于人用活性藥物的制造，包括：化學(xué)合成，提純，細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)酵，提取天然資源的提取，對(duì)無(wú)菌活性藥物，應(yīng)用到成為無(wú)菌藥物的前一點(diǎn)，第七頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20237Q7Q7的主要章節(jié)第一章，導(dǎo)言，第二章，質(zhì)量管理，第三章，人員，第四章，廠房與設(shè)施，第五章，生產(chǎn)設(shè)備，第六章，文件和記錄，第七章，物料管理，第八章，生產(chǎn)和過(guò)程控制，第八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20238Q7Q7的主要章節(jié)第九章，API和中間體包裝和標(biāo)簽，第十章，儲(chǔ)藏和分發(fā)，第十一章，實(shí)驗(yàn)室控制，第十二章，驗(yàn)證，第十三章，變動(dòng)控制，第十四章，物料的拒絕和重新使用第十五章，投訴和召回，第九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/20239Q7Q7第二章，質(zhì)量管理1，原則，2，質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)，3，生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)，4，內(nèi)部自查，5，產(chǎn)品質(zhì)量回顧，第十頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202310Q71，質(zhì)量管理的原則質(zhì)量應(yīng)該是每個(gè)參與藥品制造人員的職責(zé)。每個(gè)藥品制造廠必須建立一套有效可行的質(zhì)量管理體系，并以書(shū)面形式規(guī)定生產(chǎn)和管理人員積極參與，所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)都應(yīng)該有書(shū)面規(guī)定并加以記錄，必須有獨(dú)立于生產(chǎn)部門(mén)的質(zhì)量管理部門(mén)，并包括QC和QA兩個(gè)職能，所有偏差都應(yīng)加以解釋或調(diào)查并記錄，物料的特殊放行和質(zhì)量事件的報(bào)告。第十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202311Q72，質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)Q7規(guī)定了質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)：參與所有與質(zhì)量有關(guān)的工作，審閱和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的文件，質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)不能委派給其他部門(mén)，質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)應(yīng)以書(shū)面形式加以規(guī)定，第十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202312Q72，質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)

具體的有以下15個(gè)方面：1,判定API的合格與否，2,建立一個(gè)對(duì)原料，中間體，包裝材料，標(biāo)簽放行與否的系統(tǒng)，3,對(duì)完成的產(chǎn)品批記錄和檢驗(yàn)記錄進(jìn)行審閱并決定產(chǎn)品的放行與否，4,保證對(duì)重大的偏差進(jìn)行調(diào)查和解決，5,批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書(shū)，第十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202313Q72，質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)6，批準(zhǔn)所有可能影響中間體或API質(zhì)量的 程序，7，保證內(nèi)部審計(jì)的進(jìn)行，8，批準(zhǔn)中間體和API的合同制造廠，9，批準(zhǔn)可能影響中間體或API質(zhì)量的變 動(dòng)，10，審閱和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告，11，保證質(zhì)量投訴均得到調(diào)查和解決，第十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202314Q72，質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)12，保證關(guān)鍵設(shè)備能夠得到有效系統(tǒng)的維 護(hù)保養(yǎng)和校驗(yàn)，13，保證物料均經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié) 果有書(shū)面報(bào)告，14，保證有足夠的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在需 要時(shí)，對(duì)API和中間體的儲(chǔ)藏條件， 復(fù)驗(yàn)期和有效期有支持作用，15，進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧。第十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202315Q73，生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)應(yīng)該有書(shū)面規(guī)定，有以下十個(gè)內(nèi)容：1,按照書(shū)面程序，起草，審閱，批準(zhǔn)和分發(fā)API和中間體的生產(chǎn)指導(dǎo)書(shū)，2,按照經(jīng)批準(zhǔn)的指導(dǎo)書(shū)，生產(chǎn)中間體和API，3,審閱所有完成的生產(chǎn)批記錄，保證他們的完整和全部是簽了名的，第十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202316Q73，生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)4，保證所有生產(chǎn)偏差都被報(bào)告和評(píng)估了；重大偏差得到調(diào)查，作了結(jié)論和記錄，5，保證生產(chǎn)設(shè)施的清潔，如果需要，進(jìn)行消毒，6，保證進(jìn)行必要的校驗(yàn)，并保存所有的原始記錄，7，保證廠房設(shè)施和設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，并保存記錄，第十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202317Q73，生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)8，保證所有驗(yàn)證的方案和報(bào)告均經(jīng)審閱和批準(zhǔn)，9，如提議對(duì)產(chǎn)品，工藝或設(shè)備作出變動(dòng)，必須對(duì)提議進(jìn)行評(píng)估，10，保證新的，更改過(guò)的廠房和設(shè)備均經(jīng)過(guò)確認(rèn)。第十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202318Q74，內(nèi)部審計(jì)應(yīng)該有SOP，規(guī)定內(nèi)部審計(jì)的具體內(nèi)容，比如：時(shí)間的規(guī)定，責(zé)任人，審計(jì)內(nèi)容，審計(jì)報(bào)告，整改必須及時(shí)和有效，審計(jì)跟蹤，第十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202319Q75，年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧關(guān)鍵中控和關(guān)鍵API測(cè)試項(xiàng)目結(jié)果，不合格批號(hào)的產(chǎn)品，重大的偏差或不符合項(xiàng)及有關(guān)的調(diào)查，工藝和分析方法的變更，穩(wěn)定性監(jiān)控試驗(yàn)的結(jié)果，與質(zhì)量有關(guān)的退貨，投訴和產(chǎn)品收回，整改措施的落實(shí)第二十頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202320Q75，年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧對(duì)年度產(chǎn)品的質(zhì)量回顧，應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估，并做出決定，決定的內(nèi)容包括：還需要進(jìn)行的整改措施，需要進(jìn)行的重新驗(yàn)證，需要進(jìn)行整改措施的原因必須加以記錄，一致同意的整改措施必須以及時(shí)和有效的方式加以完成。第二十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202321Q7Q7第六章，文件和記錄文件體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)備清潔和使用記錄，原料，中間體，API標(biāo)簽和包裝材料的記錄，基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書(shū)，產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄，實(shí)驗(yàn)室控制記錄，產(chǎn)品批記錄審閱第二十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202322Q71，文件體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1,所有與中間體，API生產(chǎn)有關(guān)的文件，必須有文件規(guī)定他們的起草，審核，批準(zhǔn)和分發(fā)。2,文件的分發(fā)，修改，收回必須控制和保持文件修改的記錄，3,必須建立書(shū)面程序，規(guī)定需要保留的文件和保留的時(shí)間。文件的種類(lèi)有：發(fā)展歷史報(bào)告，擴(kuò)產(chǎn)報(bào)告，技術(shù)轉(zhuǎn)讓報(bào)告，工藝驗(yàn)證報(bào)告，培訓(xùn)記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，銷(xiāo)售記錄等，第二十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202323Q71，文件體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4，所有生產(chǎn)，控制，銷(xiāo)售記錄必須保存到產(chǎn)品有效期后1年，對(duì)有負(fù)責(zé)期的產(chǎn)品，需要保留到產(chǎn)品銷(xiāo)售完以后3年，5，原始記錄的及時(shí)性：操作完成以后，立即記錄并簽名，修改原始記錄必須保持原來(lái)的記錄仍然可以辨認(rèn)，修改人必須簽名和簽署修改日期，6，原料，中間體和過(guò)程控制（包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其他物料）必須有書(shū)面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202324Q72，設(shè)備清潔和使用記錄主要設(shè)備的使用，清潔，消毒或/和滅菌，維護(hù)保養(yǎng)記錄應(yīng)該包含以下信息：日期，時(shí)間（如需要），產(chǎn)品，批號(hào)，清潔人員，維護(hù)保養(yǎng)人員簽名，如果設(shè)備是某一種產(chǎn)品專(zhuān)用的，產(chǎn)品批號(hào)又是按順序排列并可追溯的，單一設(shè)備使用記錄就不必要了。但是清潔，維護(hù)保養(yǎng)和使用記錄應(yīng)該作為批記錄中的一部分，或者分別存放歸檔。第二十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202325Q73，原料，中間體，API標(biāo)簽和包裝材料的記錄記錄應(yīng)該包括以下信息：生產(chǎn)廠名，識(shí)別號(hào)，每批及每次裝運(yùn)的原料，中間體，標(biāo)簽和包裝材料的數(shù)量，供應(yīng)商的名稱(chēng)，供應(yīng)商的控制號(hào)或者其他識(shí)別號(hào)，接受數(shù)量和日期，對(duì)原輔料測(cè)試或檢查的結(jié)果，跟蹤原材料使用情況的記錄，檢查API標(biāo)簽和包裝材料的記錄，保證它們符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不合格的原料，中間體，或API標(biāo)簽和包裝材料做出的最終決定第二十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202326Q74，基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書(shū)基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書(shū)應(yīng)該由有關(guān)人員設(shè)計(jì)，簽名，簽署日期，然后由獨(dú)立的質(zhì)量部門(mén)進(jìn)行審核簽名和簽署日期，基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書(shū)應(yīng)該包括以下內(nèi)容：生產(chǎn)的產(chǎn)品名稱(chēng)，參考文件號(hào)，完整的清單，列出所需的原料，中間體的名稱(chēng)，代號(hào)，應(yīng)該使用的原材料和中間體準(zhǔn)確的數(shù)量或比例，包括計(jì)量單位。如果數(shù)量不是固定的話，按照批量進(jìn)行計(jì)算的公式應(yīng)該列出來(lái)，當(dāng)需要對(duì)數(shù)量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，應(yīng)該指出，第二十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202327Q74，基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書(shū)生產(chǎn)場(chǎng)地和需使用的主要設(shè)備，詳細(xì)的生產(chǎn)指令應(yīng)該包括以下內(nèi)容：生產(chǎn)順序，工藝參數(shù)控制的的范圍，取樣指令，中間控制的要求，如需要，標(biāo)明物料合格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，單一生產(chǎn)過(guò)程或完整的生產(chǎn)過(guò)程必須完成的時(shí)間限制，在適當(dāng)?shù)墓に囯A段或時(shí)間，計(jì)算可接受的收率，注意事項(xiàng)或特別注意的地方，保證中間體和API，包括標(biāo)簽和包裝材料的質(zhì)量，應(yīng)該規(guī)定儲(chǔ)藏條件和時(shí)間限制，第二十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202328Q75，產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄每一種產(chǎn)品必須有產(chǎn)品批記錄，并包含了完整的生產(chǎn)信息和控制信息，產(chǎn)品批記錄在發(fā)放前應(yīng)該檢查，保證發(fā)放的原始記錄版本的正確和原始記錄的清晰可執(zhí)行，批生產(chǎn)記錄發(fā)放時(shí)應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品批號(hào)，發(fā)放人簽名并簽署發(fā)放日期，第二十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202329Q75，產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄應(yīng)該包含以下內(nèi)容：日期，如果需要，還應(yīng)該記錄時(shí)間，所使用設(shè)備的編號(hào)（如：反應(yīng)鍋，干燥器，粉碎器等），產(chǎn)品批號(hào)，生產(chǎn)中使用的原料，中間體或重新加工,返工物料的編號(hào)，重量，計(jì)量單位，重要工藝參數(shù)的真實(shí)記錄，取樣記錄，第三十頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202330Q75，產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄應(yīng)該包括以下內(nèi)容：操作的人員的簽名，指導(dǎo)，復(fù)核關(guān)鍵操作的人員的簽名，中間控制和化驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果，適當(dāng)階段和時(shí)間的收率計(jì)算，中間體和API包裝材料和標(biāo)簽的描述,API或中間體標(biāo)簽的樣張，第三十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202331Q75，產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄應(yīng)該包括以下內(nèi)容：偏差的評(píng)估，所進(jìn)行的調(diào)查，如果偏差調(diào)查報(bào)告存放在別處，還應(yīng)注名存放的地點(diǎn)和文件名稱(chēng)或代號(hào)，應(yīng)該有文件規(guī)定：偏差調(diào)查，不合格調(diào)查，調(diào)查應(yīng)該擴(kuò)大到可能受偏差或不合格產(chǎn)品影響的其他批號(hào)。第三十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202332Q76，實(shí)驗(yàn)室控制記錄實(shí)驗(yàn)室控制記錄應(yīng)該包括完整的數(shù)據(jù)：接受樣品的描述，包括：樣品名稱(chēng)，來(lái)源，批號(hào)或其他識(shí)別號(hào)，取樣日期，樣品接受的數(shù)量和日期，測(cè)試方法的代號(hào)或敘述，每項(xiàng)測(cè)試所用樣品的數(shù)量和單位，標(biāo)準(zhǔn)品，試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液制備的相關(guān)信息，完整的測(cè)試原始數(shù)據(jù)的記錄，圖譜，打印記錄，儀器打印的圖表，上面應(yīng)該標(biāo)明被測(cè)試原料的名稱(chēng)批號(hào)第三十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202333Q76，實(shí)驗(yàn)室控制記錄實(shí)驗(yàn)室控制記錄應(yīng)該包括完整的數(shù)據(jù)：測(cè)試中進(jìn)行的所有計(jì)算，包括計(jì)量單位，換算因子等，測(cè)試結(jié)果及與標(biāo)準(zhǔn)比較后得出的結(jié)論，進(jìn)行化驗(yàn)的人員簽名和化驗(yàn)日期，第二個(gè)人員必須對(duì)化驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，完整性進(jìn)行審閱和核對(duì)，然后簽名和寫(xiě)日期，第三十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202334Q76，實(shí)驗(yàn)室控制記錄下列完整的記錄應(yīng)該加以保存：對(duì)任何化驗(yàn)方法的修改，化驗(yàn)室儀器，設(shè)備，表具和記錄裝置定期校驗(yàn)的記錄，所有API的穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)，OOS調(diào)查報(bào)告。第三十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202335Q77，產(chǎn)品批記錄審閱應(yīng)該有產(chǎn)品放行的文件，規(guī)定產(chǎn)品生產(chǎn)批記錄和化驗(yàn)室控制記錄的審閱和產(chǎn)品的放行，完整的批記錄應(yīng)該包括：包裝記錄和標(biāo)簽，任何批號(hào)的產(chǎn)品，沒(méi)有質(zhì)量部門(mén)對(duì)批記錄的審核和批準(zhǔn)，不能被放行市場(chǎng)上去。非關(guān)鍵工序和化驗(yàn)結(jié)果可以經(jīng)其他稱(chēng)職人員的審核，但必須按照質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)的程序進(jìn)行審核，偏差，調(diào)查，OOS報(bào)告應(yīng)該被作為批記錄的一部分進(jìn)行審核，在產(chǎn)品放行前進(jìn)行，

第三十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202336Q7Q7A第七章，物料管理必須有文件規(guī)定物料的接收，標(biāo)識(shí)，待驗(yàn)，取樣，儲(chǔ)藏，合格，發(fā)料，和不合格物料的處理，記錄等，對(duì)重要原料的供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估，原料必須從QA批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商處采購(gòu)，原料采購(gòu)前必須與供應(yīng)商在原料標(biāo)準(zhǔn)上達(dá)成書(shū)面上的一致，比如簽定合同，協(xié)議等，必須了解原料的生產(chǎn)廠家，主要原料供應(yīng)商的改變，一定要經(jīng)過(guò)QA的批準(zhǔn)，第三十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202337Q7Q7A第七章，物料管理接收和待驗(yàn)：物料進(jìn)倉(cāng)接受前，應(yīng)該對(duì)外觀進(jìn)行檢查，比如：標(biāo)簽上物料的名稱(chēng)對(duì)不對(duì)，包裝是否有破損，封口是否遭破壞，有否受污染等，物料經(jīng)QA，QC取樣，化驗(yàn)，下合格結(jié)論以前，不能發(fā)料到車(chē)間，液體原料從槽車(chē)?yán)锓胚M(jìn)儲(chǔ)罐以前，每個(gè)容器都應(yīng)該有明顯的標(biāo)識(shí)，槽車(chē)中的原料應(yīng)該經(jīng)過(guò)化驗(yàn)，如果有可能，合格以后才能放料，應(yīng)該防止液體原料錯(cuò)誤的放到庫(kù)存的原料中去，有關(guān)的管道應(yīng)該作好標(biāo)記，防止放錯(cuò)料，第三十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202338Q7Q7A第七章，物料管理物料的標(biāo)識(shí)：每一個(gè)容器，或每一組容器的原料，必須有標(biāo)簽，標(biāo)簽上應(yīng)該至少有以下信息：原料的代號(hào)，原料的編號(hào)，原料的名稱(chēng)，供應(yīng)商的名稱(chēng)，供應(yīng)商的批號(hào)原料的分發(fā)和處理都必須記錄，包括以上信息，這些應(yīng)該有SOP來(lái)規(guī)定，物料的狀態(tài)和標(biāo)識(shí)也應(yīng)該有SOP作出規(guī)定，第三十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202339Q7Q7A第七章，物料管理物料的儲(chǔ)藏：防止降解，污染和交叉污染，桶裝，袋裝或箱裝的原料都應(yīng)該離地堆放，不同批號(hào)之間留有一定的間距，這樣便于清潔和檢查，按照規(guī)定條件儲(chǔ)存原料，并做到先進(jìn)先出，有的原料可以存放在室外，但是必須標(biāo)識(shí)清楚，使用前必須加以清潔，不合格物料必須有明顯的標(biāo)記，嚴(yán)格管理，防止未經(jīng)批準(zhǔn)就發(fā)放到車(chē)間去錯(cuò)誤的使用，物料必須按照規(guī)定的時(shí)間進(jìn)行重新評(píng)估，如果經(jīng)受了異常條件的影響，比如：高溫高濕，也必須進(jìn)行重新評(píng)估。第四十頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202340Q7Q7第八章，生產(chǎn)和過(guò)程控制生產(chǎn)操作，時(shí)間限度，生產(chǎn)過(guò)程控制和取樣，中間體和API的混合，污染的控制，第四十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202341Q71，生產(chǎn)操作用于生產(chǎn)中間體和API的原料，必須在適當(dāng)?shù)模挥绊懰鼈兪褂玫臈l件下稱(chēng)量，稱(chēng)量或計(jì)量器具必須具有合適的精度，如果原料需要先進(jìn)行分包稱(chēng)量，小包裝的容器必須是合適的，重新稱(chēng)量出來(lái)的小包裝物料，必須有以下信息在標(biāo)簽上表明：第四十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202342Q7小包裝原料包裝上應(yīng)有的信息原料的名稱(chēng)和代號(hào)，原料的接受號(hào)或編號(hào)，在該新容器中物料的重量或體積，如果需要的話，表明原料的含量等，如果需要的話，標(biāo)明物料的復(fù)驗(yàn)期，原料使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)該復(fù)核標(biāo)簽上物料的信息與相應(yīng)的生產(chǎn)指令單上規(guī)定使用的原料相一致，第四十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202343Q71，生產(chǎn)操作對(duì)稱(chēng)量，計(jì)量和生產(chǎn)操作的控制應(yīng)該是同等的，規(guī)定計(jì)算收率的步驟，應(yīng)該有收率的合格范圍，如果關(guān)鍵工藝的收率不合格，應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，并評(píng)估它對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響，任何偏差均應(yīng)該進(jìn)行記錄和說(shuō)明，重大的偏差需要進(jìn)行調(diào)查，生產(chǎn)中的設(shè)備必須表明狀態(tài)，待返工或待重新加工的物料應(yīng)該嚴(yán)格控制，不能未經(jīng)批準(zhǔn)就擅自返工或加工，第四十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202344Q73，生產(chǎn)過(guò)程控制和取樣生產(chǎn)過(guò)程控制，取樣和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該根據(jù)中間體和API的特性，工藝和反應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)影響的程度等來(lái)制定，在早期的工藝過(guò)程中，可以進(jìn)行不很?chē)?yán)格的控制，對(duì)后道工藝過(guò)程，必須進(jìn)行較嚴(yán)格的控制，比如：分離，純化等，過(guò)程控制必須有書(shū)面程序加以規(guī)定，并經(jīng)質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)，包括：控制點(diǎn)，控制方法，標(biāo)準(zhǔn)，第四十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202345Q73，生產(chǎn)過(guò)程控制和取樣中間控制可以由有資質(zhì)的生產(chǎn)人員按照經(jīng)質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)的要求進(jìn)行，所有的控制必須加以記錄，并成為批記錄的一部分，中間體和API要有書(shū)面程序規(guī)定取樣方法，取樣操作應(yīng)該避免中間體和API的交叉污染，并保證樣品的完整性，過(guò)程控制的樣品測(cè)試，它們是起對(duì)工藝過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控或者調(diào)節(jié)的作用，所以一般就不需要進(jìn)行OOS的調(diào)查了，第四十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202346Q74，中間體和API的混合Q7將《混合》定義為：把相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料混合為一批均勻的中間體或API，有些工藝過(guò)程包含了將中間體的幾個(gè)部分合并在一起（比如：一個(gè)結(jié)晶鍋中的結(jié)晶，分幾個(gè)離心機(jī)離心，然后將幾個(gè)離心機(jī)中的結(jié)晶收集合并在一起），就不算混合，不能企圖為了符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而將不合格批號(hào)的產(chǎn)品與其他合格批號(hào)的產(chǎn)品混在一起，每一批待混合的產(chǎn)品必須單獨(dú)的經(jīng)過(guò)化驗(yàn)，并符合預(yù)先制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，然后才能加以混合，第四十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202347Q74，中間體和API的混合可以接受的混合操作包括以下幾種：將小批號(hào)混合，增大批量，將相同的中間體（或API），不同批號(hào)的尾料混合在一起，成為一個(gè)批號(hào)，混合過(guò)程應(yīng)該加以記錄和控制，做到能夠追蹤到每一個(gè)小批號(hào)，混合批號(hào)應(yīng)該進(jìn)行分析和判斷是否合格，混合過(guò)程必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證明混合物的均勻，可能受混合過(guò)程影響的項(xiàng)目，如：粒徑分布，松密度，緊密度，第四十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202348Q74，中間體和API的混合如果混合可能負(fù)面的影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，那么，混合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)必須加以考慮，混合批號(hào)產(chǎn)品的有效期：應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品中最早生產(chǎn)的零頭批號(hào)或尾料批號(hào)的生產(chǎn)日期而規(guī)定，第四十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202349Q75，污染的控制生產(chǎn)操作必須防止中間體和API受其他物料的污染，API在純化以后的工序中，必須特別注意防止污染，殘留的物料可以投入相同中間體或API的后續(xù)批號(hào)中，比如：微粉化器表面沾附的料，離心機(jī)出料后轉(zhuǎn)鼓上殘留濕的料，放料不完全而殘留在設(shè)備中的流體或結(jié)晶，這些操作不應(yīng)該引起物料的降解和微生物的污染，也不應(yīng)該造成產(chǎn)品雜質(zhì)狀況的改變，第五十頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202350Q7第十一章，實(shí)驗(yàn)室控制所有物料都應(yīng)該有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括：原輔料，中間體，API，標(biāo)簽，包裝材料，只有經(jīng)化驗(yàn)合格的物料，才能在生產(chǎn)上使用，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變，一定要經(jīng)過(guò)QA的批準(zhǔn)，才能實(shí)施，API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須符合相關(guān)的藥典標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)包括：有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑，如有需要，還應(yīng)該制定微生物標(biāo)準(zhǔn)，比如：細(xì)菌總數(shù)和致病菌，內(nèi)毒素等，第五十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202351Q7第十一章，實(shí)驗(yàn)室控制試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)該按照規(guī)定配制和貼有標(biāo)簽，并表明使用期限，標(biāo)準(zhǔn)品的管理應(yīng)該有SOP，記錄：標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源，儲(chǔ)藏條件和環(huán)境，使用情況等，官方標(biāo)準(zhǔn)品可以直接使用，如果沒(méi)有官方標(biāo)準(zhǔn)品，可以制備內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品，但是必須經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臏y(cè)試，合格后方能使用，所有的測(cè)試必須加以記錄，第二標(biāo)準(zhǔn)品可以制備，但必須測(cè)試和定期復(fù)測(cè)，第五十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202352Q7第十一章，實(shí)驗(yàn)室控制化驗(yàn)報(bào)告：每一批中間體或API必須有化驗(yàn)報(bào)告，化驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)該包括的內(nèi)容有：產(chǎn)品名稱(chēng)，級(jí)別，批號(hào)，報(bào)告日期，有效期，所有化驗(yàn)項(xiàng)目，標(biāo)準(zhǔn)，化驗(yàn)結(jié)果（如果是數(shù)字，就應(yīng)該填寫(xiě)具體數(shù)據(jù)），結(jié)論，化驗(yàn)報(bào)告審閱，批準(zhǔn)人員的簽名，日期，生產(chǎn)廠家的名稱(chēng)，地址，電話號(hào)碼，第五十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202353Q7Q7第十二章，驗(yàn)證驗(yàn)證政策，驗(yàn)證文件，確認(rèn)，工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證程序，驗(yàn)證體系的定期回顧，清潔驗(yàn)證，分析方法驗(yàn)證。第五十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202354Q71，驗(yàn)證政策明確可能影響API質(zhì)量特性的工藝參數(shù)，決定日常生產(chǎn)和過(guò)程控制中關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，驗(yàn)證范圍應(yīng)該覆蓋到對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和雜質(zhì)起關(guān)鍵作用的操作步驟，第五十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202355Q72，驗(yàn)證文件驗(yàn)證方案規(guī)定特定工藝過(guò)程的驗(yàn)證是如何進(jìn)行的，可接受的標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證的類(lèi)型，進(jìn)行的次數(shù)，驗(yàn)證報(bào)告對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，對(duì)偏差進(jìn)行評(píng)估，得出結(jié)論，包括需要進(jìn)行的變更的建議，等。第五十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202356Q73，確認(rèn)驗(yàn)證前，一系列的確認(rèn)應(yīng)該進(jìn)行完畢，包括：DQ，IQ，OQ，PQ，第五十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202357Q74，工藝驗(yàn)證前期驗(yàn)證：所有的產(chǎn)品工藝均需進(jìn)行驗(yàn)證，否則，產(chǎn)品不能予以銷(xiāo)售，同步驗(yàn)證：用于以下情況產(chǎn)品不經(jīng)常進(jìn)行生產(chǎn)，很少有連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)，經(jīng)驗(yàn)證的工藝，需要進(jìn)行變化，同步驗(yàn)證的產(chǎn)品可以用于下道工序或放行銷(xiāo)售，但是一定要嚴(yán)格控制和測(cè)試，第五十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202358Q74，工藝驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證可以用于以下的情況：工藝成熟，沒(méi)有大的變化，包括原料，設(shè)備，系統(tǒng)，設(shè)施，工藝均無(wú)大變化，比如用于以下工藝：主要質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)已確定，生產(chǎn)過(guò)程控制，標(biāo)準(zhǔn)已確定，沒(méi)有重大的工藝事故或產(chǎn)品不合格，雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)已確定，第五十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202359Q74，工藝驗(yàn)證進(jìn)行回顧性驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)該選定回顧的一個(gè)時(shí)間段，回顧的產(chǎn)品應(yīng)該包括這一階段中所有的產(chǎn)品批號(hào)，包括不合格的產(chǎn)品批號(hào)，批數(shù)應(yīng)該足夠多，能夠說(shuō)明問(wèn)題，第六十頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202360Q75，工藝驗(yàn)證程序前期驗(yàn)證和同步驗(yàn)證：至少3批，回顧性驗(yàn)證：10-30批，驗(yàn)證中對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，但是與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)，比如：用來(lái)控制能耗的參數(shù)，不要包括在驗(yàn)證中工藝驗(yàn)證應(yīng)該證明API的雜質(zhì)在合格限度內(nèi)，與歷史數(shù)據(jù)比較，應(yīng)該更好。第六十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202361Q77，清潔驗(yàn)證一般來(lái)講，清潔驗(yàn)證應(yīng)該應(yīng)用在污染和物料的堆積對(duì)API質(zhì)量有重大的風(fēng)險(xiǎn)的工藝和情況下，比如：生產(chǎn)早期階段設(shè)備的清潔驗(yàn)證可能是不必要的，因?yàn)闅埩粑飳⒈缓罄m(xù)的提純工藝去除。第六十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202362Q77，清潔驗(yàn)證設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)該反映出設(shè)備的實(shí)際使用情況，特別是多種產(chǎn)品公用的設(shè)備，應(yīng)該挑選一種有代表性原料作為驗(yàn)證的對(duì)象，選擇的根據(jù)是：溶解度，被清潔的難易程度，計(jì)算殘留物的限度：根據(jù)含量，毒性等數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算，第六十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202363Q77，清潔驗(yàn)證驗(yàn)證方案：被清潔的設(shè)備，清潔程序，所用的材料，可接受的標(biāo)準(zhǔn)，清潔中應(yīng)該加以監(jiān)控的參數(shù)，分析方法，樣品的種類(lèi)，采集的方法，樣品標(biāo)簽等，第六十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202364Q77，清潔驗(yàn)證取樣方法：棉簽法，淋洗水法，或其他方法（如：直接接觸法），應(yīng)能檢測(cè)不溶性和可溶性的殘留，應(yīng)能使分析得出定量的結(jié)果第六十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202365Q77，清潔驗(yàn)證分析方法：應(yīng)有足夠的靈敏度，殘留物的限度制定：應(yīng)該具可操作性，是可以達(dá)到的，殘留物限度制定的根據(jù)：藥典，原料的毒性等參數(shù)，清潔驗(yàn)證還應(yīng)該考慮到微生物的污染，清潔程序還應(yīng)該進(jìn)行日常監(jiān)控，以保證清潔程序的有效，特別是手工清潔程序。第六十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202366Q7Q7第十三章，變動(dòng)的控制對(duì)變動(dòng)的控制必須有文件的規(guī)定：1,有一個(gè)系統(tǒng)對(duì)變動(dòng)實(shí)施控制，因?yàn)樽儎?dòng)有可能對(duì)產(chǎn)品造成不良影響，2,由書(shū)面程序?qū)ψ儎?dòng)進(jìn)行鑒定，審核和批準(zhǔn)，變動(dòng)的內(nèi)容包括：原料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析方法，廠房，支持系統(tǒng)，設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件），工藝步驟，標(biāo)簽和包裝材料，計(jì)算機(jī)軟件第六十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202367Q7變動(dòng)的控制3，任何與GMP有關(guān)的變動(dòng)提議，必須按以下過(guò)程進(jìn)行：有關(guān)部門(mén)的起草，審閱，批準(zhǔn)，然后經(jīng)質(zhì)量部門(mén)的審閱和批準(zhǔn)，4，提議的變動(dòng)可能對(duì)中間體或API造成潛在的影響，必須進(jìn)行評(píng)估，5，按照變動(dòng)的性質(zhì)和大小程度決定是否需要進(jìn)行附加的化驗(yàn)項(xiàng)目，穩(wěn)定性試驗(yàn)和驗(yàn)證，6，變動(dòng)實(shí)施后，有關(guān)的文件應(yīng)隨之而變，7，對(duì)使用API的用戶，應(yīng)加以通知。第六十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202368Q7Q7第十四章，物料的拒絕和重新利用不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體API應(yīng)該有明顯的標(biāo)識(shí)，并處于待處理狀態(tài)，可以進(jìn)行返工或重新加工，第六十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202369Q72，返工回到原工藝過(guò)程中重結(jié)晶，或其他物理或化學(xué)過(guò)程的處理:如蒸餾，過(guò)濾，層析，粉碎等，這些工藝規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，按照規(guī)定的程序進(jìn)行重復(fù)處理，是可以接受的，未反應(yīng)的物料，返回原工藝中重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，也是返工，但是應(yīng)該考慮是否產(chǎn)生副產(chǎn)品或過(guò)度反應(yīng)的產(chǎn)物，對(duì)產(chǎn)品造成負(fù)面影響，第七十頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202370Q72，返工對(duì)連續(xù)反應(yīng)過(guò)程而言，如果過(guò)程控制顯示過(guò)程進(jìn)行得不完全，繼續(xù)進(jìn)行這一過(guò)程，應(yīng)該考慮是正常生產(chǎn)的一部分，而不是返工。第七十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。5/15/202371