雌激素在婦科內分泌臨床上的應用1第1頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四主要內容功能失調性子宮出血圍絕經期性激素治療其他2第2頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四正常月經的發生在大腦,HPO軸的調控下卵巢內卵泡發育卵泡期分泌雌激素作用于子宮內膜—— 增殖期變化排卵后形成黃體,分泌雌,孕激素—— 內膜成熟轉化為分泌期若卵子未受精,黃體萎縮,雌,孕激素水平下降——內膜失去支持而脫落,表現為月經3第3頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四下丘腦垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中樞皮層生殖內分泌軸？育齡期4第4頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四正常月經的自限機制在性成熟期，正常卵巢周期，通過有序的雌、孕激素分泌（量、時間）影響子宮內膜，控制月經的周期現象5第5頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四特點完整的內膜經歷生長，分化和萎縮的過程內膜各部位變化同步與卵巢內卵泡的生長、發育，黃體的形成和退化及其雌、孕激素的內分泌活動同步引起月經出現的變化環節與導致月經結束的環節關聯。血管收縮——內膜缺血、出血開始——內膜塌陷，表面形成凝血因子。 下周期的雌激素——修復內膜——月經結束。6第6頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四特點內膜改變： 整體性，有序性，同步性周期性正常月經出血有自限性周而復始7第7頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四青春期HPO軸功能特點初潮標志HPO各部位之間已建立了功能聯系，但未成熟

下丘腦對性激素負反饋機制敏感性進一步降低LH脈沖式分泌逐漸建立正反饋機制逐漸成熟HPO軸在人群中普遍成熟并穩定約需要5年以上時間8第8頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四HPO軸始建特點

HPO軸復雜而精密的調節關系并不穩定,易受各種內外環境的影響而發生功能失調 部分少女出現功血9第9頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四絕經過渡期HPO軸衰退過程約絕經前10年,卵巢功能即出現 衰退征象第一階段:E相對過多第二階段:E波動第三階段:E低水平HPO軸系的衰退 正反饋首先失調 失去負反饋10第10頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四HPO軸的衰退黃體功能不足的周期逐漸增多無排卵周期逐漸增多月經改變，部分人出現無排卵月經或者功血卵泡耗竭而絕經平均經歷約4年11第11頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四功能失調性子宮出血

定義中樞—下丘腦—垂體—卵巢軸（HPO）系神經內分泌失調卵巢局部調控異常子宮局部調控異常而發生的一類子宮異常出血

12第12頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四分類無排卵型功血

(80%,主要發生于青春期與絕經過渡期，少數在育齡期)有排卵型功血

(主要發生于生育期)13第13頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵型功血發病的

主要原因青春期功血：未建立正反饋絕經過渡期功血：卵泡對促性腺 激素敏感性降低14第14頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵功血的出血機制單一雌激素作用下的內膜失去了上述正常改變內膜生長脫落無規律性血管舒縮功能失調出血、止血、凝血和纖溶系統失調前列腺素的代謝失調合并炎癥等其它因素

15第15頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四 突破性 撤退性出血表現形式16第16頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四子宮異常出血的表現——

無排卵型周期：規律（無排卵月經） 不規律：長短不一 可有出血前長期閉經出血期：長短不一，有時可長達數月血量：多少不定，有時伴有大血塊伴隨癥狀：如繼發缺鐵性貧血（血色素可低至30-40g/L），可伴有頭暈、乏力、心悸、失眠等長期及過多的雌激素影響：盆腔充血，導致下腹墜脹，面部或四肢浮腫，乳房漲痛，情緒波動，煩躁、多夢、失眠等17第17頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四子宮異常出血的表現——

有排卵型排卵型月經過多經前出血經后出血排卵期出血18第18頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四功能失調性子宮出血的診斷

和鑒別診斷(1)無盆腔器官器質性病變基礎體溫(BBT)單相

19第19頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四正常典型雙相基礎曲線3636.53737.512345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353620第20頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四單相型基礎曲線－無排卵3636.53737.5135791113151719212325272931333537394143454749515321第21頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四黃體不健的基礎體溫曲線——

經前出血3636.53737.513579111315171921232527293133353722第22頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四●黃體萎縮不全的基礎體溫曲線——經后出血診刮（月經第5日診刮）23第23頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四排卵期出血的基礎體溫曲線??????3636.53737.5135791113151719212325272931333524第24頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四卵泡期短的基礎體溫曲線3636.53737.512345678910111213141516171819202122232425262725第25頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四3636.53737.5135791113151719212325272931333537394143454749卵泡期長的基礎體溫曲線26第26頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四黃體不健全的基礎體溫曲線3636.53737.5123456789101112131415161718192021222324252627282930313233卵泡期也長，月經規律27第27頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四青春期功血的鑒別診斷（2）血液病與妊娠有關的出血生殖器炎癥腫瘤因用藥不當引起的出血其它疾病引起HPO軸的改變或雌激素代謝失調28第28頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四絕經過渡期功血的鑒別診斷（3）惡性腫瘤良性盆腔疾病妊娠及其合并癥生殖器官炎癥醫源性異常子宮出血其它全身性疾病血液系統疾病

29第29頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四有排卵型功血的鑒別診斷（4）盆腔器官器質性病變:

如子宮肌瘤，子宮內膜息肉，子宮內膜異位癥，子宮肌腺病盆腔慢性炎癥：如子宮內膜炎宮內節育器等

30第30頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵功血的處理——

青春期功血止血：內膜生長法：雌激素內膜脫落法：孕激素（+雄激素）調整周期：周期性孕激素雌孕激素周期序貫聯合短效口服避孕藥誘導排卵，促進軸系功能成熟：孕激素，抗雌激素

31第31頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵功血的處理——

絕經過渡期功血

*止血： 內膜脫落法：孕激素（+雄激素） 刮宮止血,取得內膜進行病理檢查 內膜萎縮法：孕激素*調整周期：周期性孕激素（+雄激素）雌孕激素周期序貫聯合32第32頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵功血的處理——育齡期

*止血：內膜生長法：雌激素 內膜脫落法：孕激素（+雄激素）刮宮止血同時取得內膜進行病理檢查

*調整周期：同前

*促進排卵：用于要求生育者33第33頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四以性激素療法為主單雌激素雌、孕激素周期序貫療法雌、孕激素連續序貫療法單孕激素口服短效避孕藥功血的治療34第34頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四常用雌激素制劑天然的劑量E2V1mg(片)微粉化E21mg(片)結合雌酮(孕馬)0.3,0.625mg雌二醇(貼劑)25,50mg/d雌二醇(凝膠)100mg(皮)35第35頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四常用雌激素制劑合成的劑量己烯雌酚1mg(片、肌)炔雌醇EE0.005,0.0125mg(片)甾體類氯烯雌酚4mg(滴丸)尼爾雌醇2mg(片),5mg36第36頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四.雌激素在體內的代謝結合型：無生物活性（SHBG）游離型：具有生物活性肝臟代謝，腎臟排泄對天然雌激素肝臟工作負擔較小37第37頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四天然雌激素的雌激素活性雌二醇（E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)E2活性最強E1/E2=1/10E3/E2=1/100E1和E2在體內可互相轉換E3是E2及

E1的不可逆代謝產物38第38頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四OHCH3OH雌二醇CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH戊酸=OOHCH3O-C-C4H9OH=O戊酸雌二醇天然雌激素vs.戊酸雌二醇12345678910111213141516171818ABCD動物體內天然雌激素甾體核第18位有一碳原子39第39頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四戊酸雌二醇的原料谷固醇，膽固醇；來源于大豆的加工薯蕷皂苷元；來源于大豆和薯蕷HarnmannBWetal.GynecolEndocrinal8(1994)101-107大豆薯蕷40第40頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四戊酸雌二醇的代謝過程E2+VE1CO2H2OE3E2V+41第41頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四戊酸雌二醇與微粉化雌二醇

藥代的比較6004005003002001002h4h6h8h絕經前生理雌二醇水平雌二醇血漿濃度比較(補佳樂?

vs微粉化雌二醇)酯化雌二醇2mg(補佳樂?)微粉化雌二醇2mgHarnmannBWetal.GynecolEndocrinal8(1994)101-10742第42頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四藥代動力學第一血漿高峰時：0.5-3小時第二血漿高峰時：6-8小時半衰期：約27個小時生物利用度：3%43第43頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵型功血的處理

－雌激素內膜生長法

原理 雌激素使子宮內膜生長 修復內膜而止血 用于嚴重貧血，待血色素上升，仍需黃體酮撤退止血

44第44頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵型功血的處理

－雌激素內膜生長法

以補佳樂?為例：4-6mg每8小時口服一次

血止3天后減量，每3天減1/3量直至維持量 1mg同時補鐵以糾正貧血當血紅蛋白提高至9g/dl以上可使用黃體酮撤退6mgtid血止3天后4mgtid3天2mgtid3天3mgtid3天1mgtid3天1mgqd+孕激素5-12天1mgBid3天45第45頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵型功血的處理——

孕激素內膜脫落法

原理

用孕激素使增殖期或增生過長的子宮內膜轉變為分泌期停藥后子宮內膜按預定時期脫落（藥物性刮宮）而達到止血46第46頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵型功血的處理

－內膜脫落法（藥物刮宮法)適用就診時血色素高于8g的患者方法：黃體酮：20-40mg/日，肌注共3－7天，停藥 后撤退血如月經量，2～3天量多，7- 10天血止其它孕激素：婦康，婦寧，安宮黃體酮注意：黃體酮并非止血藥,要按周期使用撤退出血量可能較多47第47頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四無排卵型功血的處理

－調整周期周期性孕激素雌孕激素周期序貫聯合戊酸雌二醇 1-2mg/日，21-28天

MPA 4-6/日,末10-12天克齡蒙口服短效避孕藥 如達英等48第48頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四卵泡期用藥：戊酸雌二醇1-2mgqd

用于子宮內膜修復不良

的經后出血49第49頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四補充小劑量雌激素可能有效

戊酸雌二醇：由卵泡期開始補充 雌激素排卵期出血的處理

-補充小劑量雌激素50第50頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四圍絕經期性激素治療

（HT）51第51頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四月經紊亂骨質疏松癥泌尿生殖道及皮膚萎縮血脂改變40歲50歲末經絕經后55歲以后血管舒縮癥狀絕經過渡期圍絕經期52第52頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四HT用于緩解潮熱,出汗中重度潮熱,建議藥物治療緩解有效性:90%潮熱是HT是首選適應癥,口服,經皮和不同HT配伍方案療效相當,但陰道局部用藥無明顯療效OC使用的提醒：適用于50歲以前的不吸煙婦女，早卵泡期FSH小于40IU/L即使是最低劑量的OC，生物效應也遠高于HT，必須考慮到長時間OC對凝血功能，血脂的不良影響部分病人停藥后,癥狀有不同程度反復Treatmentofmenopause-associatedvasomotorsymptoms;PositionstatementofTheNorthAmericanMenopauseSocietyMenopause2004Jan-Feb;11(1):11~33CoolcomfortManagingMenopause;2001:24~2653第53頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四HT用于緩解潮熱,出汗

——雌激素劑量療效和起效時間與E劑量相關標準劑量雌激素療效優于低劑量者標準劑量的E，若加入不同孕激素，不影響E的療效注意血栓副作用可能刺激乳腺Treatmentofmenopause-associatedvasomotorsymptoms;PositionstatementofTheNorthAmericanMenopauseSocietyMenopause2004Jan-Feb;11(1):11~3354第54頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四心悸發病率在40%左右容易與心臟病混淆圍絕經期心悸多伴隨潮熱，靜息，定時發作者多心悸伴隨竇性心動過速，血壓波動絕經后婦女心臟病發病顯著上升55第55頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四睡眠障礙是圍絕經期的突出癥狀發生率高于50%，為育齡期的2倍嚴重睡眠障礙發生率為10~15%表現：入睡困難;睡眠中斷易醒;睡眠呼吸暫停（SAS）危害：導致焦慮，抑郁等精神神經癥狀;工作效率降低56第56頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四睡眠障礙原因：雌激素低落松果體素分泌紊亂體溫調節中樞功能紊亂HT治療：有效改善與潮熱，夜汗相關的睡眠障礙建議晚間使用HT，以利用其鎮靜作用57第57頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四骨質疏松及相關癥狀HT

控制骨快速丟失預防絕經后骨質疏松癥58第58頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四絕經后尿失禁尿失禁;既往多數非對照研究文獻認為，HT可改善50%的張力性尿失禁癥狀可能對急迫性尿失禁更為有效反復下尿路感染下尿路刺激綜合征59第59頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四絕經后生殖道萎縮及治療陰道干澀，痛癢，性交痛是常見癥狀局部，經皮膚，口服HT同樣有效劑量越大，起效越快，但必須注意其全身作用，尤其是對子宮內膜的刺激HT效果優于單純潤滑劑適宜劑量和療程有待循證實驗結果個體化60第60頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四HT方案 有子宮者雌孕激素周期序貫聯合法雌孕激素周期連續聯合法

10-14天/日孕激素周期性應用

10-14天/日 無子宮者單用雌激素61第61頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四絕經過渡期的序貫治療：克齡蒙

雌激素2mg：戊酸雌二醇（E2V）-迅速起效孕激素1mg：醋酸環丙孕酮(CPA)

–

唯一的強抗雄激素活性的孕激素保護子宮內膜改善皮膚質量62第62頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙的臨床療效

-良好的周期控制月經的不規則使女性對HRT的耐受性差克齡蒙為絕經過渡期的婦女提供規律的可預知的月經周期010203040506070123456789101112點滴出血點滴出血和突破性出血突破性出血克齡蒙治療：點滴出血率和突破出血率低%出血病人百分率

（n=585）Reference:Scheringdataonfile.Clinicalstudies83001,83121,84147.63第63頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙

足夠劑量的雌激素

對圍絕經期癥狀的療效64第64頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙的臨床療效

-戊酸雌二醇和醋酸環丙孕酮劑量的研究對E2V和CPA三種劑量搭配進行研究

A組：E2V2mg/日×21+CPA1mg日×10

（克齡蒙）

B組：E2V1mg/日×21+CPA0.5mg/日×10C組：E2V2mg/日×21+CPA2mg/日×10

隨機、雙盲對照研究，用藥4個周期Reference:P.R.Koninckx:Endometrialeffectsduringhormonereplacementtherpywithasequentialestradiolvalerate/cyproteroneacetatepreparation.Maturitas(1993);16:97-11065第65頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙的臨床療效

-戊酸雌二醇和醋酸環丙孕酮劑量的研究結論三種劑量搭配均對緩解絕經期癥狀有效

以A組（克齡蒙）效果最佳，P0.001B組中有不規則出血發生三組均未出現明顯副作用Reference:P.R.Koninckx:Endometrialeffectsduringhormonereplacementtherpywithasequentialestradiolvalerate/cyproteroneacetatepreparation.Maturitas(1993);16:97-11066第66頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙的臨床療效

-戊酸雌二醇和醋酸環丙孕酮劑量的研究結論對A組（克齡蒙）的子宮內膜 進行檢查萎縮型10%分泌型45%不規則分泌45%

克齡蒙對子宮內膜有良好的保護作用

Reference:P.R.Koninckx:Endometrialeffectsduringhormonereplacementtherpywithasequentialestradiolvalerate/cyproteroneacetatepreparation.Maturitas(1993);16:97-11067第67頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙－快速消除更年期癥狀SchneiderHPG,Schmidt-GolbwitzerK.,Editors:SchnaderHPG,GemazzaniARBerlinDeGruyter(1992)17-28更舒適100908070605040302010%潮熱月36912在為期一年(n=293)的多中心研究中病人潮熱的百分率605040302010月36912在為期一年(n=293)的多中心研究中病人失眠的百分率改善睡眠%失眠68第68頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四PharmaResearchReport7927(DataonfileatScheringAG)更滿足%生殖道萎縮201510536912月在為期一年(n=679)的多中心研究病人生殖道萎縮的百分率25克齡蒙－快速消除更年期癥狀性欲改善3530252015105036912%性欲降低的婦女在為期一年(n=679)的多中心研究中性欲降低病人減少的百分比。69第69頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙

足夠劑量的雌激素

對骨質疏松的作用70第70頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙的臨床療效

-預防骨質疏松癥010203025354555657585骨折的發生率（1000婦女年）髖骨腕骨雌激素水平下降和年齡增加導致骨折的危險性上升髖骨和腕骨的骨折發生率隨年齡的增加而上升Reference:CummingsS.R.,In:OesteoporosisUpdate1987GenantHRed.SanFrancisco,RadiologyResearchandEducationFoundation7-1271第71頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙的臨床療效

-預防骨質疏松癥保存骨含量，降低骨折的發生率全身骨含量測定Reference:CummingsS.R.,In:OesteoporosisUpdate1987GenantHRed.SanFrancisco,RadiologyResearchandEducationFoundation7-12969810006121824%骨密度Climen安慰劑組72第72頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙的臨床療效

-預防骨質疏松癥克齡蒙能阻止身體各部分骨質的丟失 降低骨折的危險性Climen組安慰劑組Reference:RiisB.:Cyproteroneacetate,analternativegestageninpostmenopausalestrogen/gestagentherapy.ClinEndocrinology1987;26:327-334929610010403691215182124前臂近端%骨密度929610010403691215182124前臂遠端%骨密度929610010403691215182124椎骨%骨密度73第73頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙

CPA對體重和皮膚的影響74第74頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四克齡蒙的臨床療效

-保持穩定的體重絕經過渡期女性體重的改變Reference:P.Monteleone,“Cosmeticissuesrelatedtohormonereplacementtherapy:skin,hairandbodycomposition122742非脂肪組織脂肪組織總的身體重量（kg）絕經前圍絕經期絕經后323640脂肪（%）75第75頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四from:GambaccianiM,CiaponiM,CappagliB,PiaggesiL,DeSimoneL,OrlandiR,GenazzaniAR.Bodyweight,bodyfatdistribution,andhormonalreplacementtherapyinearlypostmenopausalwomen.JClinEndocrinolmetab82:414-417,1997.全身%脂肪塊軀干%脂肪塊用鈣（對照組，n=12）或克齡蒙（HRT，n=15)治療不同部位脂肪分布比例(mean±se)*P<0.01;**,P<0.005(與相應的基礎值相比）0觀察月份12***2630343842263034384226303438422630343842腿%脂肪塊臂%脂肪塊012對照組克齡蒙*****克齡蒙的臨床療效

-保持穩定的體重克齡蒙使脂肪呈女性化分布76第76頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四PharmaResearchReport7927(DataonfileatScheringAG)105105%%36912周期6912周期減少油脂清除痤瘡12個月治療后病人主訴減少百分率克齡蒙

(n=72)E2/E3/NETA(n=78)3克齡蒙的臨床療效

-提供美麗、光潔的皮膚

改善雄激素相關的皮膚不適77第77頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四總結克齡蒙：為絕經過渡期的婦女提供規律的可預知的月經周期快速緩解圍絕經期癥狀預防骨質疏松癥保持穩定的體重，并使脂肪呈女性化分布改善皮膚質量78第78頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四絕經后激素治療： 有子宮者：序貫法(年輕患者要求月經來潮者):戊酸雌二醇1－2mgqd

＋后10~14天孕激素周期聯合法(子宮內膜較厚,要求月經來潮者):戊酸雌二醇1－2mgqd

＋21天孕激素連續聯合法(絕經1年后不要求月經來潮者):戊酸雌二醇1－2mgqd

＋全周期孕激素 子宮切除者：單雌激素：戊酸雌二醇1mgqd

HT79第79頁，共93頁，2023年，2月20日，星期四雌激素使用的其他情況閉經卵巢早衰改善宮頸粘液人流術后