核藥學(xué)基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)教案第1頁(yè)/共65頁(yè)2核藥物定義：用于人體內(nèi)進(jìn)行醫(yī)學(xué)診斷或治療的某種特定核素及其標(biāo)記的化合物或生物制劑。包括放射性藥物和穩(wěn)定核素藥物。第2頁(yè)/共65頁(yè)3什么是穩(wěn)定核素藥物？定義：用一個(gè)或多個(gè)穩(wěn)定核素標(biāo)記的藥物舉例：葡萄糖：其中C的豐度

12C98.9%

13C1.1%13C經(jīng)過同位素富集,豐度>1.1%用富集的13C合成葡萄糖，得到葡萄糖中的13C

>1.1%人體攝入富13C的葡萄糖，經(jīng)過體內(nèi)各種反應(yīng)，呼出CO2（13C

>1.1%）用質(zhì)譜儀測(cè)定,可測(cè)定13C

>1.1%的CO2的量，診斷疾病。第3頁(yè)/共65頁(yè)4標(biāo)記化合物（labelledcompound）：化合物中某一個(gè)或多個(gè)原子或其化學(xué)基團(tuán)，被其易辨認(rèn)的同位素或其它易辨認(rèn)的核素，或其基團(tuán)所取代而得到的產(chǎn)物。標(biāo)記包括同位素標(biāo)記和非同位素標(biāo)記。（放射性標(biāo)記化合物）第4頁(yè)/共65頁(yè)5Radiographyand

nuclearmedicine第5頁(yè)/共65頁(yè)6體外放射性藥物體內(nèi)放射性藥物放射性藥物治療用放射性藥物診斷用放射性藥物顯像放射性藥物非顯像放射性藥物放射性藥物的分類第6頁(yè)/共65頁(yè)7核醫(yī)學(xué)診斷與分析技術(shù)體內(nèi)診斷體外分析PET顯像相機(jī)顯像SPECT顯像14C

-呼氣實(shí)驗(yàn)RIARBA核素活化分析其他示蹤技術(shù)第7頁(yè)/共65頁(yè)8理想診斷放射性藥物的特點(diǎn)衰變類型（純?chǔ)茫詈貌灰笑痢ⅵ铝Ｗ樱│蒙渚€能量（體內(nèi)100-300keV,體外幾十keV)分支比足夠高第8頁(yè)/共65頁(yè)9靶與非靶比足夠高來源方便有效半衰期（1.5倍）第9頁(yè)/共65頁(yè)10第10頁(yè)/共65頁(yè)11第11頁(yè)/共65頁(yè)12GammaCameras(cont)γ照相機(jī)第12頁(yè)/共65頁(yè)13SPECT-使用發(fā)射GAMMA射線的短半衰期的放射性核素如99Tcm第13頁(yè)/共65頁(yè)14正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)（PET）用于研究體內(nèi)的生理和生物化學(xué)過程。PETScannersPET掃描儀PET-CT第14頁(yè)/共65頁(yè)15IndustrialcyclotronMedicalCyclotron核醫(yī)學(xué)PET顯像使用的發(fā)射正電子的放射性核素生產(chǎn)，要使用醫(yī)用回旋加速器。第15頁(yè)/共65頁(yè)16核醫(yī)學(xué)治療體內(nèi)體外甲亢、甲狀腺腫瘤血管支架骨疼痛緩解和骨轉(zhuǎn)移癌靶向腫瘤或其他表皮核素敷貼腔道核素治療第16頁(yè)/共65頁(yè)17理想治療放射性藥物的特點(diǎn)衰變類型（高LET）:純–或發(fā)射,且具有較高的能量,少量,有利于定位，最近也用俄歇電子發(fā)射體治療。最好β粒子>1MeV靶與非靶比足夠高來源方便有效半衰期（1-10d）第17頁(yè)/共65頁(yè)18幾種輻射的比較第18頁(yè)/共65頁(yè)19幾種輻射對(duì)治療作用的比較俄歇電子發(fā)射體治療,可作用于細(xì)胞核而致細(xì)胞死亡；或–則適宜于藥物濃聚于細(xì)胞漿或細(xì)胞表面。幾個(gè)細(xì)胞直徑的射程可增加細(xì)胞死亡的可能性，但粒子射程大于100個(gè)細(xì)胞直徑會(huì)損傷周圍正常組織，毒性增加；輻射射程短（50~90m），衰變復(fù)雜，且產(chǎn)生不穩(wěn)定核素，核素治療主要用–輻射；治療腫瘤需與放療和化療結(jié)合，最有效。第19頁(yè)/共65頁(yè)20治療用放射性藥物的種類普通化合物制劑，如153Sm-EDTMP，131I-NaI，186Re-HEDP；免疫制劑，如188Re-McAb，125I-白介素等；膠體和微球，如198Au-膠體，90Y-玻璃微球，186Re-膠體等。第20頁(yè)/共65頁(yè)21醫(yī)用放射性核素主要來源:反應(yīng)堆生產(chǎn)加速器生產(chǎn)核素發(fā)生器生產(chǎn)第21頁(yè)/共65頁(yè)22第22頁(yè)/共65頁(yè)23MedicalCyclotron第23頁(yè)/共65頁(yè)24第24頁(yè)/共65頁(yè)25放射性核素發(fā)生器(radionuclidegenerator)定義：一種能定期從較長(zhǎng)半衰期的放射性母體核素中分離出由它衰變而產(chǎn)生的較短半衰期放射性子體核素的裝置。俗稱“母牛”(cow)：隨著母體核素的衰變，子體核素不斷生長(zhǎng)、衰變，直至達(dá)到放射性平衡。用合適的分離手段即可從母體中獲得無載體的子體核素。第25頁(yè)/共65頁(yè)26母體和子體的關(guān)系

N1

為母體核素的原子數(shù)；N2為子體核素的原子數(shù)；λ1為母體核素的衰變常數(shù)；λ2為子體核素的衰變常數(shù)；N1λ1表示子體核素原子的生成速率；N2λ2表示子體核素原子的衰變率。第26頁(yè)/共65頁(yè)27

式中:N10為母體核素的初始原子數(shù)；

N20子體核素的初始原子數(shù)；

k為母體核素原子衰變?yōu)樽芋w核素的份額。第27頁(yè)/共65頁(yè)28活度A和放射性核素原子數(shù)N有如下的關(guān)系：

第28頁(yè)/共65頁(yè)29式中,A2為子體核素的活度；A10為t=0時(shí)刻母體核素的活度；A20為t=0時(shí)刻子體核素的活度。

若A20=0,則公式可簡(jiǎn)化為:第29頁(yè)/共65頁(yè)30母-子體放射性平衡

長(zhǎng)期平衡(Secularequilibrium)暫時(shí)平衡(Transientequilibrium)第30頁(yè)/共65頁(yè)31長(zhǎng)期平衡(secularequilibrium)

(t1/2)1>>(t1/2)2,也就是λ2>>λ1。

當(dāng)t足夠長(zhǎng)，達(dá)到長(zhǎng)期平衡時(shí),子體和母體的活度相同,即：

這類發(fā)生器在分離子體后，積累時(shí)間達(dá)到約為4~7個(gè)子體的半衰期時(shí),母子體即可達(dá)到放射性平衡。第31頁(yè)/共65頁(yè)32暫時(shí)平衡(TransientEquilibrium）母體半衰期雖較子體半衰期長(zhǎng),即(t1/2)2<(t1/2)1，但又不算太長(zhǎng),即λ2>λ1。

99Mo－99Tcm發(fā)生器就屬這種平衡,其中母體99Mo的T1/2為66.02h,子體99Tcm的T1/2為6.02h。

第32頁(yè)/共65頁(yè)33暫時(shí)平衡當(dāng)t足夠大時(shí),且A02為0時(shí),母子體關(guān)系式可簡(jiǎn)化為：第33頁(yè)/共65頁(yè)34子體核素的放射性活度達(dá)到最大值所需要的時(shí)間第34頁(yè)/共65頁(yè)35第35頁(yè)/共65頁(yè)36Daut.T1/2(h)modeofparentT1/2(h)columneluantdecay68Ga1.13β+68Ge288dAl2O3

5mmol?L-1EDTASnO21mol?L-1HCl87Srm2.8IT87Y3.35dDowex1×80.15mol?L-1NaHCO390Y64.2β-90Sr28.1aDowex1×83mmol?L-1DTPA99Tcm6.02

IT99Mo66.02hAl2O3saline113Inm1.66IT113Sn115.1dAl2O30.05mol?L-1HClSnO2orHNO3132I2.28β-(γ)132Te78hAl2O3saline188Re16.98β-(γ)188W69.4dAl2O3saline第36頁(yè)/共65頁(yè)37標(biāo)記化合物

(labeled

compound)凡是分子中某一原子或多個(gè)原子或其化學(xué)基團(tuán)被其易辨識(shí)的同位素或其他易辨識(shí)的核素，或其基團(tuán)所取代而得到的產(chǎn)物，稱之為標(biāo)記化合物。這種取代過程稱為標(biāo)記（label）第37頁(yè)/共65頁(yè)38標(biāo)記化合物涉及的若干基本概念同位素標(biāo)記與非同位素標(biāo)記定位標(biāo)記與名義定位標(biāo)記全標(biāo)記與均勻標(biāo)記雙標(biāo)記和多標(biāo)記第38頁(yè)/共65頁(yè)39同位素標(biāo)記與非同位素標(biāo)記同位素標(biāo)記：化合物中的原子被其同位素原子取代由于標(biāo)記化合物的化學(xué)、物理、生物學(xué)性質(zhì)不會(huì)引起顯著差異，亦稱理想標(biāo)記，如13N-NH3，15O-H2O非同位素標(biāo)記：用化合物組成以外的原子標(biāo)記又稱非理想標(biāo)記，如131I-AFP（甲胎球蛋白），99Tcm–DTPA第39頁(yè)/共65頁(yè)40定位標(biāo)記與名義定位標(biāo)記定位標(biāo)記（specificlabeling）：分子中的標(biāo)記原子限定在指定的位置上，用“S”表示,如：S-[5-T]-尿嘧啶，其中95%以上3H標(biāo)記在尿嘧啶分子的第五位碳原子的C-H鍵上。名義定位標(biāo)記（nominallabeling）：標(biāo)記過程中從標(biāo)記方法預(yù)測(cè)，標(biāo)記原子應(yīng)該在某特定的位置上，而實(shí)際結(jié)果未作鑒定，或特定位置上的標(biāo)記物不能肯定大于95%，用“n”表示。如：[6，7（n）-T]雌二醇，表示名義上3H標(biāo)記在雌二醇的6，7

位碳原子的C-H鍵上。第40頁(yè)/共65頁(yè)41全標(biāo)記與均勻標(biāo)記

全標(biāo)記（generallabeling）：分子中所有穩(wěn)定位置上的某元素的原子都可能被標(biāo)記原子所取代，機(jī)遇各不相同，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的均一性。用“G”表示。如：[G-T]-膽固醇，所有氫原子均可能被3H取代，但程度不同。均勻標(biāo)記（uniformlabeling）：分子中的某元素所有原子均被特定核素所取代，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的均一性，用“U”表示。如：[U-14C]-葡萄糖，標(biāo)記原子均勻分布在標(biāo)記化合物分子中第41頁(yè)/共65頁(yè)42全標(biāo)記與均勻標(biāo)記的特點(diǎn)都是非定位標(biāo)記優(yōu)點(diǎn)：可得到較高比活度，可選擇方法多缺點(diǎn)：但不能觀察分子上特定原子的行為第42頁(yè)/共65頁(yè)43雙標(biāo)記和多標(biāo)記

在標(biāo)記化合物內(nèi)引入兩種或兩種以上元素的同位素原子稱為雙標(biāo)記或多標(biāo)記雙標(biāo)記如15NH214CH2COOH，14CH213COOH多標(biāo)記如：14C3H3CH（15NH2）COOH，

14C3H314CO13COOH第43頁(yè)/共65頁(yè)44標(biāo)記用放射性核素的選擇原則：

1）得到所需的標(biāo)記化合物；

2）得到預(yù)期的研究結(jié)果；

3）核素的理化性質(zhì)和核性質(zhì)合適；

4）標(biāo)記、測(cè)量、純化方法容易；

5）價(jià)格、實(shí)驗(yàn)周期、核素和雜質(zhì)的毒性等；

6）標(biāo)記物的比活度第44頁(yè)/共65頁(yè)45放射性標(biāo)記化合物的制備方法化學(xué)合成法（chemicalsynthesismethod）生物合成法（biosynthesismethod）同位素交換法（isotopeexchangemethod）

金屬絡(luò)合物法(metalcomplexmethod)其他標(biāo)記方法第45頁(yè)/共65頁(yè)46化學(xué)合成法通過化學(xué)反應(yīng)將放射性核素引入化合物中，可用來進(jìn)行定位標(biāo)記，但合成步驟較多。化學(xué)合成標(biāo)記法又可分為：逐步合成法加成法取代法間接標(biāo)記法

第46頁(yè)/共65頁(yè)47逐步合成法用最簡(jiǎn)單的含放射性核素的化合物按預(yù)定合成路線逐步合成復(fù)雜的有機(jī)化合物；優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)易控制，有較好的重復(fù)性；收率、比活度、化學(xué)純度、放射化學(xué)純度高；缺點(diǎn)：制備復(fù)雜化合物時(shí)，步驟多，副反應(yīng)產(chǎn)物多，純化困難。第47頁(yè)/共65頁(yè)48第48頁(yè)/共65頁(yè)49加成法用具有雙鍵或三鍵的不飽和有機(jī)化合物作前體加成反應(yīng)放射性核素標(biāo)記到前體上。3H和碘標(biāo)記常用此法。如：在有催化劑的條件下，從烯烴得到氚標(biāo)記物：

RCH=CH2+T2RCHTCH2T有些化合物可脫氫，制備不飽和前體，再加氚，得到所需標(biāo)記物不飽和前體用[T]-LiAlH4、NaBH4等還原劑反應(yīng)，把氚標(biāo)記到特定的位置上。第49頁(yè)/共65頁(yè)取代法有機(jī)化合物分子中的原子或原子團(tuán)被放射性核素或其原子團(tuán)取代，得到相應(yīng)的標(biāo)記化合物。3H和碘標(biāo)記常用此法。鹵素原子X易被氫原子取代，發(fā)生鹵氚置換反應(yīng)可標(biāo)記各種嘌呤、嘧啶和氨基酸類化合物。第50頁(yè)/共65頁(yè)取代法-碘標(biāo)記在有氧化劑存在時(shí)，有機(jī)物中的氫容易和碘發(fā)生取代反應(yīng)，通過氫碘置換標(biāo)記目的。反應(yīng)通式為：常用的氧化劑有：H2O2，氯胺-T（Ch-T），乳過氧化物酶（LPO），氯甘脲（Iodogen）等。第51頁(yè)/共65頁(yè)I**NaI氧化反應(yīng)蛋白質(zhì)的碘標(biāo)記反應(yīng)酪氨酸殘基的羥基鄰位發(fā)生碘化反應(yīng)第52頁(yè)/共65頁(yè)53間接標(biāo)記法當(dāng)有機(jī)化合物用上述直接方法難以標(biāo)記或標(biāo)記后對(duì)化合物損傷較大時(shí)，用間接標(biāo)記法。常用于沒有酪氨酸殘基或酪氨酸殘基不在易標(biāo)記位置上的多肽類物質(zhì)的標(biāo)記。多用于金屬放射性核素的標(biāo)記第53頁(yè)/共65頁(yè)54先標(biāo)記后偶聯(lián)把放射性核素先標(biāo)記在某種易與欲標(biāo)記物反應(yīng)的試劑上，然后再與欲標(biāo)記物偶聯(lián)應(yīng)用：無酪氨酸、組氨酸或色氨酸殘基暴露的多肽、蛋白類化合物的標(biāo)記多肽類化合物的碘標(biāo)記（Bolton-Hunter碘標(biāo)記法）第54頁(yè)/共65頁(yè)55先偶聯(lián)后標(biāo)記先把某種雙功能螯合劑結(jié)合到欲標(biāo)記分子上，再將放射性核素標(biāo)記到此螯合劑上，由此形成穩(wěn)定的放射性標(biāo)記復(fù)合物。應(yīng)用：常用于多肽、蛋白類物質(zhì)的金屬放射性核素標(biāo)記111In-McAb第55頁(yè)/共65頁(yè)562.生物合成法全生物合成法酶促合成法是利用動(dòng)物、植物、微生物是的生理代謝過程或酶的生物活性，將簡(jiǎn)單的放射性物質(zhì)在體內(nèi)或體外引入化合物中而制得所需標(biāo)記物的。應(yīng)用：合成具有生物活性的放射性核素標(biāo)記的激素、蛋白質(zhì)、糖等化合物第56頁(yè)/共65頁(yè)57