工藝用水系統第1頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四Water概述今天，水系統為什么這樣重要?FDA記錄問題的65％與水有關；水系統在過去的藥廠設計中重視不夠；對醫藥工業的工藝用水系統研究不夠；

2023/4/72第2頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四水中需除去的物質①電解質

②顆粒③有機物④微生物1.電解質

各類可溶性無機物、有機物以離子狀態在水中；由于具有導電性，可通過測量水的電導率反映這類電解質在水中的含量；2023/4/73第3頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四理想的純化水（不含雜質）在25℃下的電阻率為18.2兆歐.厘米（電導率0.055μS/cm)；

水的電導率隨溫度變化，溫度越高，電導率越大。2.溶解氣體

水中的溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用氣相或液相色譜儀測定其含量；2023/4/74第4頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四3.有機物有機酸、有機金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態存在，分子量大，通常用總有機炭（TOC)和化學耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量；4.懸浮顆粒泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等，用顆粒計數器反映這類雜質在水中的含量；5.微生物

包括細菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。2023/4/75第5頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7工藝用水系統－概述工藝用水分類飲用水（符合環境衛生要求，無大腸桿菌，菌落數＜500CFU/ml）軟化水（符合飲用水要求，出水硬度＜

3PPm）純化水（既符合飲用水的要求，又符合藥典指標要求;菌落數＜100CFU/ml）注射用水（符合藥典的要求，菌落數＜10CFU/100ml）6第6頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/76

工藝用水系統－概述

原水

深井水

--通過深井開采的水自來水

--城市自來水公司提供的水飲用水2023/4/77第7頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/77工藝用水系統－概述

飲用水管理飲用水的標準符合WHO、ISO或國家標準儲水池定期清洗，清洗要有衛生防疫部門的認可有儲水池就要有二次供水水質監測報告儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國標總氯?0.05)自來水泵定期切換2023/4/78第8頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/782023/4/79原水、自來水及飲用水的風險點井水及自來水的日常檢測井水及自來水的第三方檢驗水池、水罐密閉加鎖，不可隨意打開二次供水加氯弄清原水、自來水及飲用水的關系2023/4/7913601119240第9頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7工藝用水系統驗證－概述飲用水的處理軟化去離子去除顆粒物除菌處理10第10頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7102023/4/711處理技術懸浮物有機物離子微粒微生物熱原凝聚沉淀+

++砂過濾+

++活性炭吸附+

+筒式過濾+

++

++

+反滲透（RO）+

+++

+++

++

++

++

++

++

+離子交換+

++

+紫外線殺菌++

++

+膜過濾（MF）+

++

++

++超過濾（UF）+

++

+多效蒸餾+

+++

++

+工藝用水處理技術第11頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/711軟化水管理軟化前處理

--沙濾,多項介質過濾取決于SDI的數值

--除氯

-活性碳法

-化學方法(NaHSO3)軟化水的標準軟化管理要求--00ppm----2ppm

--硬度計定期校正

--軟化器要定期切換

--操作、切換要有記錄（設備日志）軟化后要考慮系統循環2023/4/712第12頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/712軟化過程的風險點弄清水的污染指數SDI根據SDI確定預過濾，沙濾、多相解質等除氯的方式

--化學除氯（NaHSO3的流量、液位控制）

--有機碳過濾器的熱水消毒硬度測試

--硬度計按時校驗

--絡合滴定液的效期軟化器（附圖一、二）

--手動切換填寫設備日志

--串聯式軟化器2023/4/713第13頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/713全自動串聯式軟化器（圖一）2023/4/714第14頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四陽離子軟化器（串聯）（圖二）2023/4/715第15頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7工藝用水系統驗證－概述純化水以飲用水為水源應符合藥典標準化學微生物防止再污染防止微生物繁殖16第16頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7162023/4/7工藝用水系統驗證－概述純化水處理離子交換超濾反滲透（附圖三）電滲析蒸餾（附圖四）17第17頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/717反滲透設備（圖三）2023/4/718第18頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四多效蒸餾水機（圖四）2023/4/719第19頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7工藝用水系統驗證－概述注射用水以飲用水或純化水為水源制備歐洲藥典和中國藥典要求用蒸餾法制備美國藥典中可使用反滲透及蒸餾法20第20頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7202023/4/721工藝用水系統驗證－概述水質類型用途水質要求飲用水①制備純化水的水源②非無菌原料藥最終精制前所有中間體的生產、培養基配制③設備、容器的初洗應符合生活飲用水標準純化水①制備注射用水(純蒸汽)的水源②非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水③注射劑、無菌藥品瓶子的初洗④非無菌藥品的配料⑤非無菌原料藥精制應符合藥典標準注射用水①無菌產品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水②注射劑、無菌沖洗劑配料③無菌原料藥精制④無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水應符合藥典標準純蒸汽①無菌藥品物料、容器、設備、無菌衣或其他物品需進入無菌作業區的濕熱滅菌處理②培養基的濕熱滅菌純蒸汽冷凝水應符合藥典注射用水標準第21頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/721純化水的管理純化水的標準根據SDI考慮絮凝劑R/O反滲透膜

--產水比率減少10%

--電導率增加10%

--入口壓力增加10%離線備用泵自反滲透膜開始系統必須循環2023/4/722第22頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/722反滲透和電子除鹽EDI風險點反滲透膜前是否加絮凝劑反滲透膜的正常運行參數離線備用泵反滲透和連續除鹽回路要循環（附圖五）連續除鹽正常運行參數反滲透和連續除鹽的微生物控制反滲透和連續除鹽的熱水消毒會縮短壽命2023/4/723第23頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/723圖五2023/4/724第24頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四純化/注射水的回路風險點回路中不能使用球閥，使用隔膜閥（無死角隔膜閥）不能有螺紋連接，可用法蘭，建議用傘葉法蘭管道內表面粗糙度Ra<0.5u

--純化水316L或304

--注射水316L新系統要做清洗鈍化2023/4/725第25頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/725純水系統（熱水消毒）（附圖六）巴氏消毒（附圖七）換熱器的選擇（附圖八、九）系統的保溫與循環系統的溫度測定點2023/4/726第26頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/726熱水消毒設備（圖六）2023/4/727第27頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四巴氏消毒系統（圖七）溫度指示控制蒸汽疏水器熱水凝結水

鍋爐蒸汽TIC板式換熱器待消毒裝置（活性炭過濾器）2023/4/728第28頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四雙管板列管式換熱器（圖八）2023/4/729第29頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四雙管板列管式換熱器(有效避免交叉污染)（圖九）2023/4/730第30頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四純化/注射水的回路、儲罐風險點管道焊接要有記錄，手工焊接100%，自動焊接20%成像記錄（附圖十～圖十五）焊工要有焊工證書并存檔管道死角3至6倍管道直徑（附圖十六、十七）

●

盲管檢查●長度不符合要求的盲管中存留了部分不參與循環的“死水”●三種判斷方法（推薦）

——1993年美國高純水檢查指南中的由主管中心開始測到閥門密封點的6D——2001年ISPE水和蒸汽基準指南的從主管外壁到支管閥門密封點的長度L<=3倍支管直徑D——2009年ASMEBPE的2D，是從主管內壁到支管盲端或閥門密封點L，直管內徑為D，L<=2D2023/4/731第31頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/731

回水進罐要裝噴淋球（附圖十八）液位最好采用稱重式測量主管路要有千分之三的坡度，泵口為最低點，管路中的水能在泵口處完全排掉。2023/4/732第32頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四不銹鋼管道的連接(焊接)（圖十）人工TIC焊接

(厚度0~3mm)機械自動TIG軌跡焊接2023/4/733第33頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四手工焊接的缺陷（圖十一）2023/4/734第34頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四自動焊接原理

直管段長度焊鉗夾持點軌道焊接點頭部

使用自動TIG焊接如管道焊機，電極圍繞管外壁旋轉完成焊接過程。只有當技術上不允許自動焊接時才采用用手動焊接。（圖十二）2023/4/735第35頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四自動焊接器材

（圖十三）2023/4/736第36頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四德國全自動焊機（圖十四）

2023/4/737第37頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四內窺鏡檢測儀（圖十五）2023/4/738第38頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四使用點死段短死水段長死水段任何不流動的支管=死水段圖十六2023/4/739第39頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四支管路死水段長度為6倍管徑小于直徑D零死水段閥的密封點死水段D=支管的直徑零死水段圖十七2023/4/740第40頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四圖十八2023/4/741第41頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四工藝用水泵應具有的能力

泵通常處在系統的最低點；45度排水角度，蒸汽在線滅菌后泵體上部不積存氣體(SIP)；（附圖十九）可保護性自身排放，但應注意死角；要求選用的水泵能在湍流（紊流,雷諾數Re＞

2000，流速>2m/s）狀態下正常工作，湍流能夠阻礙微生物膜的形成。水泵的位置通常是系

統的最低處,送水泵的型式和安裝方式應方便排

盡系統內積水和不積存氣體。2023/4/742第42頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四氣室衛生級工藝用水泵（圖十九)2023/4/743第43頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四通過試驗確定標準的焊接參數，連續焊接能夠保證質量；全封閉焊接頭同時保護內外兩側；通常不需要填充材料；可將人為失誤減至最少。自動軌跡焊接的優點2023/4/744第44頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四惰性保護氣體純度對焊接管道的影響

氬氣保護焊接的變色區殘余氧含量的影響2023/4/745第45頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四純化/注射水的回路、儲罐風險點儀表連接應采用衛生接口連接呼吸器要采用不脫落纖維的疏水性除菌濾器最好能電加熱（附圖二十～圖二十三）呼吸器要定期測試更換紫外線殺菌燈的燈管要定期更換(純化水)

--工作時間、紫外強度、燈管報警（附圖二十四）2023/4/746第46頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/746貯罐呼吸過濾器的使用注意（圖二十）呼吸過濾器循環泵除菌呼吸過濾器（過濾效率：99.95%）根據需要設置無循環及滅菌系統時無作用形式如左圖，十分簡單增設時，防止過濾器上部積冷凝水，導致吸癟。可采用保溫方式即保溫呼吸過濾器貯罐2023/4/747第47頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四密理博呼吸器（圖二十一）2023/4/748第48頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四密理博電加熱呼吸器（圖二十二）2023/4/749第49頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四呼吸器在線滅菌示意圖（圖二十三）2023/4/750第50頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四紫外滅菌燈（圖二十四）2023/4/751第51頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/751純化/注射水的回路風險點水管路要有流量計、恒壓裝置控制流速--0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE國際制藥工程師協會)

--速度過低,有細菌滋生的危險

--速度過高,管壁長Rouge

--換熱器要用雙管板式,冷熱媒的

--壓力要小于純水壓力2023/4/752第52頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/752回水控制的風險點溫度、流速、電導率及TOC

（附圖二十五）2023/4/753第53頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/753回水控制（圖二十五）2023/4/754第54頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四注射水系統的風險點注射水標準注射用水可采用70℃以上保溫循環注射水管道、儲罐316L管道焊接及連接光滑閥門選用隔膜閥（附圖二十六）要有適當的過濾器儲罐呼吸器要采用疏水性,電加熱避免潮濕濾芯要做完整性實驗2023/4/755第55頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/755隔膜閥原理及選用（圖二十六）鍛造

閥體鑄造

閥體閥蓋

橫隔膜

閥體隔膜2023/4/756第56頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四水系統的風險點潔凈蒸汽消毒前要將水排凈除電子記錄外要有設備日志打印及電子記錄應保存5年系統一旦崩潰應能立即恢復系統不能有泄漏、滴漏微生物定期取樣圖紙管理與控制

2023/4/757第57頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/757水系統的風險點變更及不符合的管理年度回顧

--目的

--范圍

--內容

-年度變更及不符合事件匯總總結

-年度校正計劃執行情況

-年度預防性維修計劃執行情況

-年度測試趨勢（化學、微生物）

--結論2023/4/758第58頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/758風險問題潔凈區取樣

--酒精消毒X

--排水√

--取樣√潔凈區取樣與生產過程用水必須一致非潔凈區取樣

--酒精消毒√

--排水√

--取樣√2023/4/759第59頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/759風險問題純化水的回路/用點安裝0.2u的過濾器

--沒有安裝的必要注射水的回路/用點安裝0.2u的過濾器

--沒有安裝的必要，若安裝會產生內毒素的風險2023/4/760第60頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7602023/4/761風險問題臭氧消毒--有專門的研究文獻證明，臭氧對某些的細菌是不起作用的--臭氧的濃度和滅菌的效果無明確的對應關系--最可靠、最穩定的消毒方法：巴氏消毒和蒸汽消毒2023/4/76113601119240第61頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四風險問題所有用于連接在用水點的軟管，必須有編號，按照生產過程中使用的管件，清洗、干燥管理禁止長時間連接在用水點，用水后立即拆掉2023/4/762第62頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7622023/4/7純化水系統驗證－設計確認設計要求預處理設備能除去5μm以上粒徑的微粒預處理后的水質（以下指標應根據具體設備而定）濁度：<1.0Ftu；氯化物：<150mg/L；PH值：5-8；進水溫度：10-35℃多介質過濾器：能自動反沖、再生、排放軟水器：能自動反沖、再生、排放活性炭過濾器：能自動反沖，可用熱水或蒸汽消毒63（附圖二十七）第63頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/763活性炭過濾器（圖二十七）2023/4/764第64頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7純化水系統驗證－設計確認反滲透設備反滲透主機的設計：水的利用率應達到70—75%，反滲透系統的總脫鹽率應≥97%反滲透裝置應有自動清洗功能。反滲透裝置進口處應安裝3.0μm的過濾器儲罐316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理。貯水罐上安裝0.22μm疏水性的通氣過濾器，并可以通純蒸汽消毒。能經受121℃高溫的消毒。排水閥采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥65第65頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7652023/4/766純化水系統驗證－設計確認管道系統和分配系統316L或304不銹鋼，管材內壁電拋光并作鈍化處理管道采用熱熔式氬弧焊焊接連接（焊接前確定焊接參數），或采用衛生接頭分段連接。閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛生夾頭連接。管道有一定傾斜度，便于排除存水。管道采用循環布置，各用水點采用串聯聯接關系。回水流入貯罐。使用點裝閥門處的“死角”段（deadleg）長度：加熱系統不得大于6倍管徑，冷卻系統不得大于4倍管徑。66第66頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7662023/4/7純化水系統驗證－設計確認所用的純化水管路可用巴氏殺菌消毒（80℃~90℃）或純蒸汽殺菌消毒（121℃）。輸送泵316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理。（附圖二十八、二十九）衛生夾頭作連接件。潤滑劑采用純化水本身。可完全排除積水熱交換器熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。采用316L不銹鋼制；67第67頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/767水系統管壁表面質量的重要性

①系統運行過程中的潔凈能力

②微生物引起的表面截留

③抵抗腐蝕的能力

④移動金屬雜質滯留

電拋光前電拋光后管道表面電拋光圖二十八2023/4/768第68頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四不銹鋼管道的內壁純化：

酸洗鈍化液采用15%的化學純的硝酸、84％的純化水、1％的氫氟酸，在50℃～60℃溫度下循環15分鐘，在不銹鋼的表面形成一個“氧化鉻”工藝保護層,再用無鹽水再沖洗30分鐘，檢查系統進出口PH相等為合格。鈍化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊縫無鈍化保護層CrO鈍化保護層圖二十九2023/4/769第69頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7純化水系統驗證－設計確認按衛生要求設計；電拋光和鈍化處理；可完全排除積水。紫外滅菌器（附圖三十）要求有記錄時間的儀表和光強度的儀表浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應可拆卸70第70頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/770紫外線殺菌器的結構（圖三十）2023/4/771第71頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7純化水系統驗證－設計確認系統參數要求出水能力供水壓力進水的水質要求功耗產量供應商審計72第72頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7722023/4/7純化水系統驗證－安裝確認公用系統連接純化水制備裝置多介質過濾器活性炭過濾器過濾器材質充填物質：質量與填充效果壓力原水流速73第73頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7732023/4/7純化水系統驗證－安裝確認精密過濾器過濾器外殼材質過濾器材質完整性試驗反滲透系統反滲透膜的材質連接狀況流量壓力電導率顯示74第74頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7742023/4/7純化水系統驗證－安裝確認儲罐及呼吸器材質呼吸器的規格呼吸器完整性試驗輸送泵滅菌器（紫外、巴氏）材質紫外時間計數器光強度監測75第75頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7752023/4/7純化水系統驗證－安裝確認管道分配系統（附圖三十一）管道、閥門的材質不銹鋼316L隔膜閥管道的連接和試壓6D原則76第76頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/776純化水分配系統（圖三十一）2023/4/777第77頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7純化水系統驗證－安裝確認管道的清洗、鈍化、消毒純化水循環預沖洗1%NaOH溶液（72℃~75℃）循環清洗純化水沖洗8%硝酸溶液（49℃~52℃）循環鈍化純化水連續沖洗排放口出水PH=5~7進、出口純化水電導率一致消毒78第78頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7782023/4/7純化水系統驗證－安裝確認儀器儀表的校準電導儀流量計壓力表79第79頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7792023/4/7純化水系統驗證－運行確認系統運行參數的檢查運行時各過濾器的壓差出水能力工作溫度反滲透裝置的運行壓力、出水能力滅菌系統能否正常工作80第80頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7802023/4/7純化水系統驗證－運行確認水處理單元的水質檢測多介質過濾器水的濁度活性炭過濾器氯化物PH反滲透系統脫鹽率電導率滅菌器（紫外、巴氏）微生物數81第81頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7812023/4/782純化水系統驗證－性能確認第一階段2-4個周期取樣計劃取樣點取樣頻次儲罐每天一次總送水口每天一次總回水口每天一次使用點每周期一次第82頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7822023/4/783純化水系統驗證－性能確認第二階段2-4個周期取樣計劃取樣點取樣頻次儲罐每天一次總送水口每天一次總回水口每天一次使用點每周期一次第83頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7832023/4/784純化水系統驗證－性能確認第三階段（至少1年的日常監測數據10-11個月）取樣計劃取樣點取樣頻率監控指標送回水總管及支管每周微生物各使用點輪流取樣每周微生物最遠用水點每天化學、微生物貯罐每周化學、微生物第84頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7842023/4/7純化水系統驗證－性能確認第一階段完成后，若水質符合藥典標準，則可以進行使用第一、第二階段驗證完成后，應制定警戒限和行動限85第85頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7852023/4/7注射用水系統驗證設計確認要點蒸餾水機采用316L不銹鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發生器；電拋光并作鈍化處理；裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器，當電導率超過設定值時可自動轉向排水純蒸汽消毒系統管道分配系統的保溫

（附圖三十二）86第86頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/786蒸餾水分配系統（圖三十二）2023/4/787第87頁，共97頁，2023年，2月20日，星期四2023/4/7注射用水系統驗證安裝確認要點管道焊接用于氬弧焊的設備焊接參數（頻率、電流等）焊接接頭的數量X光探傷（附圖三十三）不銹鋼管道的材質（附圖三十四）所使用的不銹鋼管的批號、來源88第88頁，共97頁，2023年，2