第七章細胞信號轉導異常與疾病演示文稿當前1頁，總共97頁。優選第七章細胞信號轉導異常與疾病當前2頁，總共97頁。一、細胞信號轉導的基本過程和機制㈠信號的接收和轉導受體接收信號細胞內信號轉導通路啟動細胞受體膜受體核受體典型細胞信號轉導過程當前3頁，總共97頁。⒈膜受體⑴膜受體的成員G蛋白偶聯受體（G-protein-coupledreceptor，GPCR）家族酪氨酸蛋白激酶型受體或受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）家族細胞因子受體超家族死亡受體家族（如TNFR，Fas等）絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）型受體（如TGFβR）家族離子通道型受體粘附分子（如鈣粘素，整合素）等占受體的大多數當前4頁，總共97頁。⑵膜受體的作用

接收化學信號，感受物理信號感受細胞之間直接接觸所產生的刺激，并激活細胞內的信號轉導通路感受細胞與細胞外基質之間直接接觸所產生的刺激，并激活細胞內的信號轉導通路當前5頁，總共97頁。⒉信號轉導蛋白及控制信號轉導蛋白活性的方式細胞內存在的蛋白質（含受體），通過它們一系列構象、活性的變化完成細胞信號轉導過程，這些蛋白質稱為信號轉導蛋白信號轉導蛋白信號轉導蛋白有活性和非活性兩種形式，控制信號轉導蛋白活性的方式⑴通過配體調節能與受體等蛋白特異性結合的因子（信號），稱為配體細胞外信號與受體結合激活受體細胞內信使分子能激活細胞內受體和蛋白激酶當前6頁，總共97頁。⑵通過G蛋白調節G蛋白是指能夠結合GTP或GDP，并具有內在GTPase活性的蛋白與GTP結合是它們的活性形式，能轉導信號G蛋白又可分為GTP與GDP結合的非活性形式GTPase分解轉為關閉信號轉導通路單亞基的小G蛋白由α、β、γ三個亞基組成的G蛋白家族當前7頁，總共97頁。小G蛋白有激活的G蛋白、小G蛋白Ras家族Rho家族由于內在GTP酶活性低正調控因子的鳥苷酸交換因子(GEF）負調控因子GTP酶激活蛋白（GAP）受控于多種受體引發的跨膜信號轉導（如能夠激活腺苷酸環化酶（AC）和多種磷脂酶能介導它們的產物作為細胞內的第二信使又能激活下游蛋白激酶跨膜信號轉導上游有信號轉導通路中的分子開關之稱這是因為當前8頁，總共97頁。⑶通過可逆磷酸化調節以絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）家族為例該家族包括一些信號在細胞內是通過磷酸化的級聯反應來進行的來說明細胞外信號調節的蛋白激酶（extracellular-signalregulatedkinase，ERK）c-junN端激酶（c-junN-terminalkinase，JNK）/應激蛋白的蛋白激酶（stressactivatedproteinkinase，SAPK）p38MARK當前9頁，總共97頁。多種細胞外信號啟動的細胞內信號轉導，具有：細胞的生長、分化、應激及死亡的作用該家族參與其中ERK通路主要被分裂原激活調節生長因子與受體結合后，能激活小G蛋白Ras，進而激活Raf-MEK-ERK通路JNK/SAPK通路和p38MARK通路能被多種應激原、促炎細胞因子、生長因子激活例如：當前10頁，總共97頁。㈡信號對靶蛋白的調節細胞轉導系統通過對信號的加工整合，最終將信號傳給其終端，通過對靶分子的作用，導致一系列生物效應，使機體得以適應復雜和多變的內外環境。信號轉導通路對靶蛋白調節的最重要的方式是可逆性磷酸化調節激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成員等）或磷酸酶信號轉導通路中各種效應蛋白（如代謝酶、離子通道、離子泵、運輸蛋白、骨架蛋白等）能通過對進行（接下頁）當前11頁，總共97頁。跨膜信號轉導通路可逆的磷酸化修飾它們的活性和功能快速調節導致神經興奮和抑制、肌肉收縮、離子的轉運、代謝變化等通過對轉錄因子的可逆磷酸化修飾轉錄因子的活性調節促進轉錄因子轉入核內與DNA結合例如提高轉錄因子的活性核受體（配體依賴性轉錄調節因子）與配體結合后被激活激活的轉錄因子可調節基因表達進而細胞增殖分化和凋亡等調節當前12頁，總共97頁。二、細胞信號轉導系統的調節⒈受體數量的調節體內配體濃度發生明顯而持久變化時，可以改變自身受體或其他受體的數量使受體數量減少的，稱向下調節（down-regulation）使受體數量增加的，稱為向上調節（up-regulation）受體不斷地生成和降解保持平衡生成或降解加快受體數量生成或降解減慢受體數量當前13頁，總共97頁。在高濃度受體激動劑的長時間作用下，膜受體被內化可致其數量，使靶細胞對激動劑的敏感性膜受體與配體結合后，與配體結合的膜受體會被細胞內化，內化后部分受體降解，剩余的受體可重新回到細胞膜被利用（受體的再循環）配體的異源性調節甲狀腺素可使腎上腺素β受體，特別是心肌的β2受體（甲亢患者的心肌組織對β受體激動劑的敏感性出現心悸）例如例如當前14頁，總共97頁。⒉受體親和力的調節受體磷酸化-脫磷酸化激活的蛋白激酶可反過來使同種或異種受體磷酸化，導致受體與配體結合的親和力調節受體親和力和活性的方式能使受體磷酸化的蛋白激酶分為受體特異性受體非特異性G蛋白偶聯受體激酶（G-protein-coupledreceptorkinases，GRKs）只能使GPCR磷酸化例如PKA和PKC例如能磷酸化含有PKA和PKC作用位點的受體例如接下頁當前15頁，總共97頁。PKC可使表皮生長因子（EGF）受體第654位的蘇氨酸殘基磷酸化，導致該受體的親和力PKA可使G蛋白偶聯受體（GPCR）磷酸化受體信號轉導的調節是實現內環境穩定的需要給哮喘患者長時間使用異丙腎上腺素，可使支氣管平滑肌上的受體減少或與G蛋白偶聯，造成支氣管平滑肌對藥物的反應性降低受體調節性變化還與機體對藥物的敏感性有關。長時間使用某種藥物可致相應受體下調，使組織細胞對藥物不敏感接上頁體內某種激素/配體劇烈變化時,受體的改變可緩沖激素/配體的變動，以減少有可能導致的代謝紊亂和對細胞的損害過度或長時間調節可致受體數量、親和力或受體后信號轉導過程長時間的變化

,使細胞特定配體的反應性減弱或增強，前者稱為減敏或脫敏，后者稱為高敏或超敏例如當前16頁，總共97頁。第二節

信號轉導異常的原因和機制主要內容信號轉導異常的原因信號轉導異常的發生環節當前17頁，總共97頁。一、信號轉導異常的原因㈠生物因素⒈Toll樣受體（Tolllikereceptor，TLR）的作用TLR（Ⅰ型膜蛋白）是一類病原體識別相關的受體，多種病原體及其產物感染人體后，可通過該受體家族成員激活細胞內的信號轉導通路，在病原體感染引起的免疫和炎癥反應中起重要作用。⒉病原體通過干擾細胞內的信號轉導通路導致疾病霍亂毒素（霍亂弧菌外毒素），選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化，使Gsα的GTP酶喪失活性，而使Gsα處于不可逆性激活狀態，不斷刺激AC生成cAMP大量生成，使小腸上皮細胞膜蛋白構型發生改變，大量氯離子和水持續轉運入腸腔，引起嚴重腹瀉和脫水。例如當前18頁，總共97頁。㈡理化因素⒈化學致癌物的作用例如多環芳烴類化合物-鳥苷酸加合物能誘導小鼠小G蛋白K-Ras基因突變，使Ras的GTP酶活性，其結果使Ras處于與GTP結合的持續激活狀態，激活的Ras能通過激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，導致細胞異常增殖。⒉機械力的作用心肌的牽拉刺激和血流切應力對血管的刺激等可通過特定的信號轉導通路激活PKC、ERK等。心肌肥厚和動脈粥樣硬化，也是由于過度或過長的機械刺激，引起細胞損傷所致例如當前19頁，總共97頁。㈢遺傳因素遺傳因素可使染色體異常和編碼信號轉導蛋白的基因突變其結果可導致信號轉導蛋白數量或信號轉導蛋白功能改變①失活性突變信號轉導蛋白功能減弱或喪失受體與配體結合障礙如促甲狀腺激素受體（TSHR）的失活性突變可使甲狀腺細胞對TSH不敏感，患者表現為甲狀腺功能減退酪氨酸蛋白激酶型受體（RTK）的酶活性喪失核受體轉錄調節功能喪失等如如靶細胞對特定信號不敏感有些信號轉導蛋白突變后還能抑制或阻斷野生型信號轉導蛋白的作用稱為顯性負性作用當前20頁，總共97頁。②功能獲得性突變某些信號轉導蛋白突變后獲得了自發激活和持續性激活能力，稱為組成型激活突變已在常染色體顯性遺傳的甲亢患者中發現有TSHR的激活型突變，使患者甲狀腺細胞釋放甲狀腺素而出現甲亢內分泌腫瘤（如垂體腫瘤、腎上腺皮質腫瘤和卵巢腫瘤）中有Gα基因突變，導致Gα亞基因的GTP酶活性降低，使Gα處于持續的激活狀態當前21頁，總共97頁。㈣免疫因素⒈受體抗體產生的原因和機制如由于基因突變導致受體一級結構改變受體具有抗原性受體原來隱蔽的抗原成分決定簇暴露受體蛋白與外來抗原（如感染的病原體）有共同的抗原決定簇，使細胞對相應受體產生交叉免疫反應遺傳因素和環境因素導致機體免疫功能紊亂時將自我當成非自我自身受體抗體產生當前22頁，總共97頁。⒉抗受體抗體的類型可模擬信號分子或配體的作用，激活特定信號轉導通路⑴刺激型抗體靶細胞功能亢進已證實90%以上的Graves患者體內出現刺激性促甲狀腺激素受體抗體或甲狀腺刺激型抗體（TSAb）能模擬TSH的作用，與甲狀腺濾泡細胞膜上的TSH受體結合后，能通過激活的信號轉導通路刺激甲狀腺濾泡細胞的功能和生長，造成甲狀腺素持續升高,引起甲亢當前23頁，總共97頁。與受體結合后阻斷⑵阻斷型抗體阻斷受體與配體的結合阻斷受體介導的信號轉導通路和效應細胞功能低下在10%~40%橋本病患者體內發現有甲狀腺阻斷型抗體（TBAb)，該抗體能阻斷促甲狀腺激素（TSH）對甲狀腺的興奮作用，導致甲狀腺功能減退在重癥肌無力患者體內也發現有阻斷型的抗N型乙酰膽堿受體（nAChR）的抗體。該抗體不僅能阻斷運動終板上的nAChR與乙酰膽堿的結合，而且抗體與受體結合后，由于抗原抗體反應還可以導致運動終板結構損傷，終板膜上的nAChR減少，結果導致神經肌肉傳遞功能障礙，輕者僅表現為眼肌收縮功能減退，重者可波及全身肌肉，甚至呼吸肌受累而危及生命例如當前24頁，總共97頁。㈤內環境因素缺血缺氧炎癥創傷內環境紊亂時神經、內分泌系統過度激活某些信號轉導通路過度激活和某些信號轉導障礙機體功能代謝紊亂嚴重的疾病的發生發展促進當前25頁，總共97頁。二、信號轉導異常的發生環節

目前研究較多的是配體和受體水平改變，隨著研究進展，正向受體后的過程深入。不同受體介導的信號轉導通路間并不是互不相干的，而是存在交互通話（cross-talk）和作用

某種信號蛋白的功能喪失后，如它的作用能由別的相關信號蛋白來取代，或者功能相近的信號轉導途徑間發生了功能上的互補，則不會影響細胞的功能代謝。

并非所有的信號轉導蛋白異常均導致疾病。單個環節或單個信號轉導分子的異常多見于遺傳病。而一些多基因疾病，如腫瘤已證明有多種信號轉導蛋白和多環節的異常。當前26頁，總共97頁。

第三節細胞信號轉導異常與疾病主要內容受體、信號轉導障礙與疾病受體、信號轉導過度與疾病多環節的信號轉導異常與疾病當前27頁，總共97頁。

家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia，FH)是20世紀70年代初由Brown和Goldstein報道的第一個受體病。該病是由于低密度脂蛋白（LDL）受體缺陷所致。此后隨著研究的進展，越來越多的受體和信號轉導蛋白異常與疾病的關系得到闡明。當前28頁，總共97頁。一、受體、信號轉導障礙與疾病受體數量親和力受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協同因子或輔助因子缺乏受體功能缺陷受體信號轉導蛋白的缺陷（如失活性突變等）特定信號轉導過程或中斷若細胞不能啟用另外的信號轉導通路來代償靶細胞對該信號敏感性或喪失疾病當前29頁，總共97頁。㈠雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征雄性激素受體（AR）是核受體的一種。作為配體依賴性的轉錄調節因子，AR與雄性激素結合后，在核內與靶基因中特定DNA序列-雄激素反應元件結合，通過調節基因表達產生生物效應AR的減少和失活性突變可致雄激素不敏感綜合征（androgeninsensitivitysyndrome，AIS）AIS的分類⒈男性假兩性遺傳表現為程度不等的性分化發育障礙，最嚴重的為睪丸女性化綜合癥，即患者染色體核型為XY，有睪丸，但外生殖器表現不同程度的女性化。較輕的男性患者有不同程度的尿道下裂和陰莖短小⒉特發性無精癥和少精癥⒊延髓脊髓性肌萎縮（spinalandbulbarmuscularatrophy，SBMA）是一種運動神經元變性疾病，表現為進行性的延髓及脊髓性的肌無力及肌萎縮。本病患者均為男性，除了肌萎縮外，近50%的患者尚有乳房女性化及生育能力低下表現當前30頁，總共97頁。㈡胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病胰島素受體（insulinreceptor，IR）⑴促進葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）轉位到膜上，從而增加外周組織攝取葡萄糖的能力為酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，PTK）型受體胰島素與IR結合受體的PTK激活PTK通過胰島素受體底物（IRS）PI-3KRas-Raf-MEK-ERK激活⑵使無活性的糖原合酶轉為激活的形式，增加糖原的合成⑶使基因表達增強，蛋白質合成增加、促進細胞增殖當前31頁，總共97頁。遺傳性的胰島素抵抗性糖尿病包括Leprechaunism綜合征Rabson-Mendenhall綜合征A型胰島素抵抗癥一般有家族史臨床表現有嚴重高血糖高胰島素血癥多伴有黑色素棘皮及多毛癥，面容丑陋該病患者約50多種胰島素受體的基因突變，呈明顯的異質性，以點突變為主，分布于受體的胞外區和PTK區基因改變特點當前32頁，總共97頁。二、受體、信號轉導過度激活與疾病

某些信號轉導蛋白的過度表達基因突變使某一信號蛋白成為異常的不受控制的激活狀態某種抗受體抗體能夠持續刺激受體細胞內特定信號轉導通路過度激活細胞增殖、分化、凋亡或功能代謝的異常

當前33頁，總共97頁。生長激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進機體生長。GH的分泌受丘腦下部GH釋放激素（GHRH）和生長抑素的調節，GHRH與垂體細胞上的受體結合后經激活Gs，導致AC活性升高和cAMP積聚，促進腺垂體分泌GH。在分泌GH過多的垂體腺瘤中，有30%~40%是由于編碼Gsα的基因點突變，其特征是Gsα的精氨酸201為半胱氨酸或組氨酸所取代，或谷氨酰胺227為精氨酸或亮氨酸所取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續激活狀態AC活性升高，cAMP含量增加，垂體細胞生長和分泌活躍。故在這些垂體腺瘤中信號轉導障礙的關鍵環節是Gsα過度激活導致的GHRH和生長抑素對GH分泌調節失衡。GH分泌增多可刺激骨骼過度生長，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。當前34頁，總共97頁。三、多個環節的信號轉導異常與疾病與單基因遺傳病不同，一些疾病存在多個環節的信號轉導異常例如㈠腫瘤晚期則主要是控制細胞黏附和運動性的基因發生變化，使腫瘤細胞獲得了轉移性。腫瘤細胞信號轉導的改變是多成分、多環節的。腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關的基因發生改變，造成調控細胞生長、分化和凋亡信號轉導異常，使細胞出現高增殖、低分化、凋亡減弱等特征。這里只討論導致腫瘤細胞過度增殖的信號轉導⒈促進細胞增殖的信號轉導增強⑴生長因子產生增多多種腫瘤組織能分泌生長因子，如轉化生長因子α（TGFα）、血小板衍生性生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等。而腫瘤細胞通常具有上述生長因子的受體。因此腫瘤細胞可通過自分泌機制導致自身的增殖。當前35頁，總共97頁。⑵受體的改變①某些生長因子受體表達異常實驗表明，惡性腫瘤常伴有某些生長因子受體表達的異常，而且表達量與腫瘤的生長速度密切相關。酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）是多種生長因子受體以及與其有同源性的癌基因產物在細胞的生長、分化、代謝及有機體的生長發育中發揮重要作用RTK與生長因子結合后，可發生二聚化及受體間的交叉磷酸化，導致胞內區的PTK激活。激活的受體通過其接頭蛋白（adapter）啟動多條信號轉導通路，如PLCγ-DAG-PKC通路、PI-3K-PKB通路、Ras-Raf-MEK-ERK通路等促進基因表達和細胞周期的運行，導致細胞的增生已在多種人的腫瘤細胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤、卵巢癌中發現有編碼表皮生長因子受體（EGFR）的原癌基因c-erb-B的擴增及EGFR的過度表達。EGFR既是表皮生長因子（EGF）的受體，也是TGFα受體。EGFR增多使腫瘤細胞對TGFα和EGF的反應性增強，促進增殖效應更為明顯。神經膠質細胞瘤中神經生長因子受體（NGFR）明顯增多，人多發性骨髓瘤細胞及成人T細胞白血病（ATL）細胞膜上的IL-2受體及IL-6受體表達異常增高當前36頁，總共97頁。

此外，已在腦膠質瘤、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌等多種腫瘤組織中證實有血管內皮細胞生長因子（VEGF）受體、FGF受體以及PDGF受體的高表達。這些生長因子受體能介導相應生長因子促進血管生成的作用，在腫瘤的進展過程中也起著重要作用②突變使受體組成型激活已在多種腫瘤組織中證實有PTK的組成型激活突變。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中發現一種缺失了N端配體結合區的頭部截斷的EGFR，這種受體處于配體非依賴性的持續激活狀態，能持續刺激細胞的增殖轉化⑶細胞內信號轉導蛋白的改變在人類腫瘤中發現頻率最高的突變是小G蛋白Ras的12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺為其它氨基酸殘基所取代。導致Ras自身GTP酶活性下降，而且能抵抗GTPase活化蛋白（GTPaseactivatingprotein，GAP）的作用，使RasGTP不能轉變成RasGDP而始終處于GTP結合的活性狀態，造成Ras-Raf-MEK-ERK通道的過度激活，從而導致細胞的過度增殖與腫瘤的發生當前37頁，總共97頁。在腫瘤組織中還發現有某些編碼蛋白激酶的癌基因（如src癌基因）的表達增加，src的產物具有較高的PTK活性，可催化下游信號轉導蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，促進細胞異常增殖⒉抑制細胞增殖的信號轉導過弱細胞癌變過程不僅可由促進細胞增殖的信號轉導通路過強所致，還可能是生長抑制因子受體減少、喪失以及受體后的信號轉導通路異常，使細胞的生長負調控減弱或喪失轉化生長因子β（TGFβ）對多種腫瘤細胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，TGFβ受體（TβR）是具有絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）活性的受體，分為Ⅰ型和Ⅱ型當前38頁，總共97頁。現已發現在腫瘤細胞中，如胃腸癌、肝癌及淋巴瘤中有TGFβⅡ型受體（TβRⅡ）的突變，并在多種腫瘤中證實有Smad4的失活、突變或缺失Ⅱ型受體與配體結合后，與Ⅰ型受體形成寡聚糖，并使Ⅰ型受體磷酸化，激活的Ⅰ型受體能使Smad蛋白家族的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，之后Smad以二聚體的形式轉入核內，調節靶基因的轉錄，通過抑制細胞周期素依賴性激酶4（CDK4）的表達，誘導P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDK抑制因子的產生，將細胞阻滯于G1期當前39頁，總共97頁。㈡高血壓心肌肥厚信號轉導異常不僅參與了疾病的發生還參與疾病的發展高血壓左心阻力負荷過重例如左心肌細胞基因表達RNA和蛋白合成心肌細胞肥大細胞外基質成分血管結構改變心肌的重建或重塑促細胞增殖的信號轉導異常高血壓時心肌肥厚發生、發展涉及的促心肌肥厚的信號見下頁當前40頁，總共97頁。①牽拉刺激左心長期壓力超負荷②激素信號心肌細胞受到過多的牽拉直接信號轉導和基因表達的改變心肌細胞增殖全身或局部分泌血管活性物質，生長因子和細胞因子等促進高血壓神經內分泌系統激活兒茶酚胺、AngⅡ、ET-1等分泌通過GPCR，發揮很強的的促進心肌細胞增殖的作用當前41頁，總共97頁。③局部體液因子牽拉刺激激素信號心肌組織中生長因子和細胞因子如TGFβ、FGF等合成分泌激活⒈激活PLC-PKC通路心肌組織中存在多種PKC亞型參與化學信號和壓力負荷所致的心肌肥厚的信號傳遞如將自發性高血壓大鼠腹主動脈縮窄8小時后，心肌的PKC活性及IP3將心肌細胞培養在硅膠膜上通過其產物DAG牽拉膜使心肌細胞伸展早期即出現磷脂酶C的活性PKC激活PKC還是上述多種激素如AngⅡ等和生長因子信號傳遞途徑中的一個重要的蛋白激酶可通過多種機制促進基因表達st細胞增殖當前42頁，總共97頁。PKC激活心肌細胞基因表達模式的改變心肌細胞呈現胚胎期心肌細胞的特點β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）基因轉錄增加8倍如原在成熟心肌中存在的α型MHC轉為胚胎期的β-MHC（β-MHC比α型的收縮力低）當前43頁，總共97頁。⒉激活MAPK家族的信號通路腎上腺素AngⅡET化學信號心肌細胞的牽拉刺激MAPK家族的激活ERKJNKp38轉入核中轉錄因子磷酸化調節基因表達促進心肌細胞的增殖心肌肥大的形成參與當前44頁，總共97頁。⒊使細胞內Na+、Ca2+等陽離子濃度增高高血壓時上述胞外信號可通過不同機制使心肌細胞內Na+、Ca2+濃度心肌細胞被拉長，細胞膜變形離子通道異常Na+內流機械性刺激通過PLC-IP3途徑AngⅡ分泌生長因子分泌細胞內Ca2+濃度高血壓心肌肥厚心肌細胞上的鈣受體密度其增加幅度與心肌細胞的肥厚程度呈正相關通過PLC-PKC途徑激活細胞膜上的Na+/H+交換蛋白-1（NHE-1）細胞內Na+濃度和細胞內堿化心肌細胞內RNA、蛋白質合成同時當前45頁，總共97頁。牽拉刺激能促進激活化學信號PI-3K通路JAK-STAT通路心肌細胞中細胞周期的運行心肌細胞的增殖上述激活的信號轉導通路可致基因表達的改變導致心肌細胞RNA和蛋白質的合成誘導細胞的增生肥大最終導致當前46頁，總共97頁。㈢信號轉導系統在炎癥反應調控中的作用信號轉導系統與炎癥的啟動、放大和反應過程密切相關。促進炎癥或抑制炎癥的信號轉導失控導致的過度炎癥反應在類風濕性關節炎、急性呼吸窘迫綜合征、休克、缺血-在灌注損傷等的發生發展過程中均起重要作用。⒈導致炎癥細胞激活和放大的信號轉導通路炎癥啟動的特征單核巨噬細胞嗜中性粒細胞（PMN）嗜酸性粒細胞血小板內皮細胞等參與炎癥反應細胞的激活當前47頁，總共97頁。激活炎細胞的因素有病原體及其產物免疫復合物補體創傷壞死組織的產物炎細胞內的信號轉導途徑不同的受體啟動LPS（脂多糖）受體介導的信號轉導LPS單核巨噬細胞和嗜中性粒細胞細胞表面的受體結合+通過與TLR4胞內區的連接蛋白（如MyD88）激活IL-1受體連接的蛋白激酶（IRAK）啟動炎細胞內多條信號轉導通路⑴包括：接下頁LPS受體介導的激活炎細胞的信號轉導當前48頁，總共97頁。①激活轉錄因子NF-κB靜息時LPS受體NF-κB的二聚體抑制性蛋白IκB結合+無活性的形式存在于胞漿中促炎細胞因子（IL-1、TNF-α）受體激活誘導LPS促炎細胞因子（IL-1、TNF-α）NF-κB激酶（NIK）再激活IκB激酶（IKK或IκK）IκB-NF-κB復合體IκBNF-κB調節多種細胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、IFN-β等）、趨化因子、某些粘附因子以及誘導性NO合酶等多種基因的表達解離+降解進入核內參與炎癥反應當前49頁，總共97頁。②激活多種磷脂酶信號轉導通路（如PLC-PKC信號通路、鈣信號通路）③激活MAPK家族成員LPS、促炎細胞因子與受體結合激活磷脂酶2（PLA2）產生花生四烯酸及其衍生物（脂質炎癥介質）激活MAPK家族的JNK和p38激活磷酸化一系列轉錄因子，如c-jun、ATF-2、Elk-1和MEF-2進一步調節能對LPS反應的細胞因子的表達當前50頁，總共97頁。

參與炎癥反應細胞的細胞膜上又具有上述因子的受體。這些因子與受體結合后，可導致炎細胞的進一步激活和炎癥反應的擴大，引起炎癥級聯反（inflammatorycascade）。

總之，LPS能啟動細胞內多條信號轉導通路，并能激活多種轉錄因子，促進促炎細胞因子、趨化因子、脂質炎癥介質和活性氧等因子的合成和釋放。當前51頁，總共97頁。⑵TNF-α受體和IL-1受體介導的炎細胞的信號轉導TNF-α和IL-1主要由活化的單核巨噬細胞和嗜中性粒細胞產生，是LPS作用的主要介導物和體內最重要的促炎因子TNF-α受體IL-1受體（IL-1R）TNF-α誘導TNFR1三聚體形成caspase酶家族激活細胞凋亡通過接頭蛋白（如TRAF2或TRAF6）NIK-IKK-NF-κB通路MAPK家族信號轉導通路激活單核巨噬細胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8細胞因子級聯反應（cytokinecascade）白細胞和內皮細胞激活表達粘附分子嗜中性粒細胞出現吞噬活性釋放蛋白水解酶和氧自由基炎癥反應擴大TNFR1TNFR2激活當前52頁，總共97頁。⒉參與炎癥反應的粘附分子及其信號轉導通路靜息狀態下，微血管內皮細胞和白細胞僅表達少量與白細胞(或與血管內皮細胞)特異結合的粘附分子。炎癥時激活的白細胞激活的白細胞表達粘附分子整合素β1（VLA-4）和β2(Mac-1，LFA-1)亞族以及L-選擇素明顯細胞因子趨化因子表達粘附分子如已證明激活的血管內皮細胞也依次表達作為整合素配體的粘附分子VCAM-1、ICAM-1和E-整合素。實驗表明內皮細胞被激活2小時后，其表面的ICAM-1增加30倍，E-選擇素增加100倍。其中ICAM-1的增高在12~24小時達到高峰，可持續72小時。當前53頁，總共97頁。整合素這些粘附分子介導白細胞在血管內滾動與血管內皮細胞粘附與內皮下基底膜作用彈性蛋白酶釋放膠原酶破壞血管基底膜穿出血管進入炎癥灶白細胞內的多條信號轉導通路+細胞外基質激活激活多種蛋白激酶（如多種PTK、PKC、ERK、JNK等）使細胞內Ca2+濃度激活小G蛋白Rho激活PI-3上述由整合素與配體結合產生細胞信號轉導，可促進白細胞的骨架重構，利于白細胞的變形運動，從而使其穿出血管進入炎癥灶當前54頁，總共97頁。⒊信號轉導與炎癥的調控為防止過度炎癥反應對機體的損害體內有多層次的抗炎機制⑴抗炎因子的作用炎細胞能產生炎癥介質，也能生成具有抗炎作用的因子，如IL-4、IL-10等IL-10稱為細胞因子合成抑制因子可抑制多種細胞因子的生成有一些炎細胞還能表達膜聯蛋白-1，該蛋白的主要作用是通過與磷脂底物的結合抑制PLA2活性，使脂質炎癥介質PGs、TXA2、LTs和PAF合成當前55頁，總共97頁。⑵受體水平的抑制物TNF-α、IL-1和IL-6都有其可溶性受體，并能與它們的配體結合，但不能介導信號轉導，起促炎細胞因子拮抗劑的作用IL-1受體還有內源性拮抗劑（IL-1receptorantagonist，IL-1ra），也稱為IL-1γIL-1α、β（即通常簡稱IL-1）同源，但有不同的基因編碼和IL-1ra能與IL-1受體特異性結合，但結合后不能啟動細胞的信號轉導通路，起封閉受體的作用正常人血漿中有低活性的IL-1ra，經LPS刺激后，血漿IL-1ra活性可升高100倍能鈍化促炎因子的生物學功能，保護組織免受過度的炎癥損害當前56頁，總共97頁。⑶糖皮質激素（GC）的抗炎作用通過糖皮質激素受體（GR）介導能夠依賴性的轉錄調節因子GR為核受體家族成員膜聯蛋白-1和IL-1受體拮抗劑等抗炎物質的表達故可將GC譬喻為體內調制炎癥的“總開關”誘導細胞信號轉導系統在炎癥調控中的作用的目的是將炎癥控制在一定限度，防止過度炎癥反應對組織的損傷當前57頁，總共97頁。㈣其他疾病腫瘤糖尿病哮喘高血壓免疫性疾病除了少數家族遺傳性的糖尿病、高血壓等疾病外，迄今的研究并沒有證實這些病的發生與某個信號轉導成分的突變明確相關胰島素抵抗性糖尿病由于胰島素受體（IR）基因突變導致胰島素抵抗性糖尿病的僅占患者的1%左右例如絕大多數患者中沒有發現IR或其他信號轉導蛋白的突變即胰島素抵抗的發生與調控胰島素信號轉導中的關鍵性信號轉導蛋白以及調控糖脂代謝的受體酶和轉錄因子等多種基因表達量、多態性和突變有關故現在認為當前58頁，總共97頁。很可能是多種基因細微變化的疊加效應+環境因素飲食過多體力勞動過少致肥胖代謝變化胰島素抵抗當前59頁，總共97頁。應激與疾病主要內容概述基本表現應激損傷與應激相關疾病當前60頁，總共97頁。第一節概述應激的概念第一節概述主要內容應激源

分類

應激原的作用當前61頁，總共97頁。一、應激的概念

是指機體在受到各種軀體的（physical）或心理的（psychologic）因素刺激時所出現的與刺激無直接關系的非特異性全身反應，稱為應激（stress）或應激反應（stressresponse），而刺激因素（stress-causingagents）被稱為應激原（stressor）。當前62頁，總共97頁。二、應激原分類⒈環境因素（externalfactors）如溫度的劇變，射線、噪聲、強光、電擊、低壓、低氧、中毒、創傷、感染等等。⒉機體的內在因素（internalfactors）自穩失衡（disturbanceofhomeostasis），如血液成分的改變、心功能的低下、心律失常、器官功能的紊亂、性的壓抑等。⒊心理、社會因素（psycho-socialfactors）如職業的競爭、工作的壓力、緊張的生活節奏、人際關系的復雜、擁擠、孤獨、突發的生活事件等等。當前63頁，總共97頁。應激原的作用⒈作用強度作為應激原需有一定的強度，但不同的人，同一個人在不同的時間、不同的條件下，引起反應的應激原強度也可不同。⒉應激的雙重作用有的應激原可引起良性應激（eustress）和有的則可引起劣性應激（distress），但應激過度不論良性應激或劣性應激，都會造成機體的功能障礙，因此應激對健康具有雙重作用。當前64頁，總共97頁。

第二節應激反應基本表現主要內容應激的神經內分泌反應應激的細胞體液反應

應激時機體的功能代謝變化

當前65頁，總共97頁。一、應激的神經內分泌反應應激最基本的表現㈠LC/NE⒈LC/NE的基本組成單元腦干的去甲腎上腺素能神經元（主要位于藍斑，locusceruleus，LC）交感-腎上腺髓質系統該系統的中樞位點主要與大腦邊緣系統有密切的往返聯系主要至脊髓側角上行是情緒/認知/行為功能變化的結構基礎下行調節交感-上腺髓質系統藍斑-去甲腎上腺素能神經元/交感-腎上腺髓質軸（locusceruleus-norepinephrine/sympathetic-adrenalmedullaaxis，LC/NE）下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem，HPA）為代表的強烈興奮的神經內分泌反應當前66頁，總共97頁。⒉應激時的基本效應⑴中樞效應①主要與應激時的興奮、警覺有關，并可引起緊張、焦慮等情緒反應②腦干的去甲腎上腺素能神經元與室旁核分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotrophinreleasinghormone，CRH）的神經元有直接的纖維聯系，可能是應激啟動HPA軸的關鍵結構⑵外周效應主要表現血漿腎上腺素濃度迅速（epinephrine,強烈應激時，可達正常時的4~6倍）去甲腎上腺素濃度迅速（nor-epinephrine,強烈應激時，可達正常時的10~45倍）交感-上腺髓質系統的強烈興奮主要作用應激時一系列的代謝（α-受體激活抑制胰島素分泌；β-受體激活刺激胰高血糖素分泌）調控機體對應激的急性反應介導心血管代償機制強烈的交感-腎上腺髓質興奮也會引起能量消耗和組織分解導致血管痙攣、某部位組織缺血、致死性心律失常等當前67頁，總共97頁。㈡HPA

下丘腦的室旁核（paraventricularnucleus，PVN）⒈HPA軸的基本組成單元腺垂體（anteriorpituitary）腎上腺皮質（adrenalcortex）此神經內分泌軸的中樞位點杏仁復合體（amygdalecomplex）上行海馬結構（hippocampus）邊緣皮層（limbiccortex）通過ACTH下行主要通過CRH調控當前68頁，總共97頁。⒉應激時的基本效應⑴中樞效應介質CRHACTH可能是應激時最核心的神經內分泌反應其神經元廣泛布在大腦皮質到脊髓，最主要位于室旁核刺激ACTH的分泌CRH的主要功能應激信號增加糖皮質激素（GC）分泌是HPA軸激活的關鍵環節進而室旁核的CRH神經元將神經信號轉換成應激信號CRH分泌或經軸突運輸，或經垂體門脈系統進入腺垂體ACTH分泌增加GC的分泌調控應激時的情緒行為反應CRH是內啡肽釋放的促激素促進藍斑-去甲腎上腺素能神經元的活性，與LC/NE軸形成交互影響慢性應激時CRH持續造成適應機制障礙出現焦慮、抑郁、食欲、性欲減退等應激時CRH的作用當前69頁，總共97頁。⑵外周效應對機體抵抗有害刺激有極為重要的作用①使應激時血糖增加，促進蛋白質的糖原異生，調控兒茶酚胺、胰高血糖素等的脂肪動員作用②抑制許多炎癥介質、細胞因子的生成、釋放和激活，具有穩定溶酶體膜，減少細胞因子和溶酶體酶對細胞的損傷③維持循環系統對兒茶酚胺正常反應性對免疫、炎癥反應有顯著抑制效應：慢性應激時胸腺、淋巴結縮小，多種細胞因子、炎癥介質的生成受到抑制，機體的免疫力下降，易發生感染GC持續增加對機體的不利影響造成生長發育遲緩，生長激素（GH）受抑（急性應激時GH升高）：GH受抑是CRH引起的，且GC升高還使靶細胞對胰島素樣生長因子1（IGF-1，又稱生長介素somatomedin）產生抵抗，造成生長發育遲緩，并常合并一些行為的異常，如抑郁、異嗜癖等造成性腺軸的抑制：GC對下丘腦，腺垂體的促性腺素釋放激素（GnRH），黃體生成素（LH）的分泌有抑制效應，并使性腺對這些激素產生抵抗，引起性功能減退，月經失調等(接下頁）當前70頁，總共97頁。④對甲狀腺軸（thyroidaxis）產生抑制對機體抵抗有害刺激有極為重要的作用⑤GC的持續升高還產生一系列代謝改變：如血脂升高、血糖升高，并出現胰島素抵抗等GC的持續升高可抑制促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的分泌促甲狀腺激素（TRH）的分泌阻礙甲狀腺素T4在外周組織轉化為活性更高的三碘甲狀原氨酸T3接上頁當前71頁，總共97頁。㈢其他應激可引起廣泛的神經內分泌改變。除LC-NE/sympathetic-adrenalmedullaaxis和HPA軸以外的其它內分泌變動，詳見表1表1應激的其它內分泌變化名稱分泌部位變化β-內啡肽（endorphine）加壓素（ADH）促性腺素釋放素（GnRH）生長素（growthhormone）催乳素（prolactin）TRHTSHT4、T3黃體生成素（LH）胰高血糖素（glucagons）胰島素（insulin）

腺垂體等下丘腦（室旁核）下丘腦腺垂體腺垂體下丘腦垂體前葉甲狀腺垂體前葉胰島α細胞胰島β細胞

升高升高降低急性升高，慢性降低升高降低降低降低降低升高降低

當前72頁，總共97頁。二、應激的細胞體液反應細胞對多種應激原（特別是非心理性應激原）的應激反應表現表達一些相關的、多半具有保護作用的蛋白質如熱休克蛋白急性期反應蛋白某些酶細胞因子等當前73頁，總共97頁。㈠熱休克蛋白（heat-shockprotein，HSP）是指熱應激（或其它應激）時細胞新合成或合成增加的一組蛋白質，它們主要在細胞內發揮功能，屬于非分泌型蛋白質。熱休克蛋白最初是從經受熱效應（從25℃移到30℃，30分鐘）的果蠅唾液腺中發現的，故名熱休克蛋白，以后發現許多對機體有害的應激因素也可誘導熱休克蛋白的生成，故又名為應激蛋白（stressprotein）⒈基本組成根據其分子量大小分類，見表2⒉熱休克蛋白的基本功能估計占細胞總蛋白的5%HSP功能⑴幫助新生蛋白質的正確折疊、移位、維持和受損蛋白質的修復、移除、降解，因此被稱為“分子伴娘”（molecularchaperon）⑵通過對蛋白質形成時精確的時空調控，參與一個新生蛋白質形成正確的三維結構接下頁當前74頁，總共97頁。⑶可在蛋白質水平起防御、保護作用HSP的功能熱、炎癥、感染等多種應激原蛋白質結構的損傷暴露出與熱休克蛋白的結合部位熱休克蛋白與受損蛋白的結合釋放出游離的熱休克轉錄因子（heatshocktranscriptionfactor，HSF）游離HSF聚合成三聚體接上頁核內移位熱休克蛋白基因上游的啟動序列相結合+啟動熱休克蛋白的轉錄合成熱休克蛋白機體對多種應激原的耐受能力當前75頁，總共97頁。表2各類型熱休克蛋白HSP110亞群

HSP110HSP105HSP90亞類

HSP90αHSP90βGrp90*94HSP70亞類

HSC70☆（組成型）

HSP70（誘導型）

Grp78（Bip）★

Grp75HSP60亞類

HSP60TriC#HSP40亞類

HSP47HSP40（hbj-1）小分子HSP亞類

HSP32（HO-1）$

HSP27AB-晶體蛋白HSP10泛素~110~90~70~60~4020~30~10~8分子量（kD）Δ分類胞漿/核胞漿胞漿胞漿內質網胞漿胞漿/核內質網線粒體線粒體胞漿內質網胞漿胞漿胞漿/核胞漿線粒體胞漿/核細胞內定位

可能的功能

熱耐受蛋白質折疊與類固醇激素受體結合，維持其活性狀態熱耐受幫助分泌蛋白質的折疊新生蛋白質的成熟，移位蛋白質折疊，細胞保護幫助新生蛋白質折疊新生蛋白質的折疊，移位幫助新生蛋白質折疊幫助新生蛋白質折疊膠原合成的質量控制蛋白質折疊抗氧化調控細胞骨架肌動蛋白細胞骨架的穩定HSP60的輔因子蛋白質的非溶酶體降解當前76頁，總共97頁。Δ：分子量非精確值，而是大約量，因天然蛋白質的分子量本身具有一定的變異。*Grp：葡萄糖調節蛋白（Glucoseregulationprotein，細胞低糖時降低）。☆

HSC70：熱休克的同族蛋白（Heatshockcognate）。★

Bip：免疫球蛋白重鏈結合蛋白（Immunoglobulinheavychainsbindingprotein）。#TriC：TCP-1環形復合物（Taillesscomplexpolypeptide1ringcomplex）。$HO-1：血紅素加氧酶-1（hemeoxygenase-1）。當前77頁，總共97頁。㈡急性期反應蛋白（acutephaseprotein，AP）感染、炎癥或細胞損傷等應激原誘發機體快速啟動的防御性非特異性反應體溫升高、血糖升高，外周血白細胞數增高、核左移，血漿中某些蛋白質濃度如急性期反應和急性期反應蛋白這些蛋白質被稱為急性期反應蛋白，屬分泌型蛋白質這個反應稱為急性期反應⒈主要構成及來源主要由肝臟合成單核巨噬細胞、成纖維細胞也可產生正常時血中急性期反應蛋白含量很少，炎癥、感染、發熱時明顯增多（表3）少數蛋白在急性期反應時減少，被稱為負急性期反應蛋白，如白蛋白、前白蛋白、運鐵蛋白（transferrin）當前78頁，總共97頁。表3急性期反應蛋白的基本構成C-反應蛋白血清淀粉樣A蛋白α1-酸性糖蛋白α1-抗糜蛋白酶結合珠蛋白纖維蛋白原銅藍蛋白補體成分1050001600004000068000100000340000151000180000

＜8.0＜100.6~1.20.3~0.60.5~2.02.0~4.00.2~0.60.75~1.65

＞1000倍＞1000倍2~3倍2~3倍2~3倍2~3倍50%50%成分

分子量血漿濃（mg/ml）

急性炎癥時增加

當前79頁，總共97頁。⒉AP的主要生物學功能是一種啟動迅速的機體防御機制機體對感染、組織損傷反應的2個時期①急性反應時相，其特征之一是急性期反應蛋白的濃度迅速②遲緩相或免疫時相，其重要特征為免疫球蛋白的大量生成構成機體對外界刺激的保護性系統當前80頁，總共97頁。⑴抑制蛋白酶AP的功能創傷、感染時體內蛋白分解酶，急性期反應蛋白中的蛋白酶抑制劑可避免蛋白酶對組織的過度損傷。如α1-蛋白酶抑制劑、α1-抗糜蛋白酶等⑵清除異物和壞死組織急性期反應蛋白中的C反應蛋白⑶抗感染、抗損傷作用最明顯與細菌細胞壁結合，起抗體樣調理作用激活補體經典途徑促進吞噬細胞的功能抑制血小板的磷脂酶，減少其炎癥介質的釋放在各種炎癥、感染，組織損傷等疾病中都可見C反應蛋白的迅速，且其升高程度與炎癥、組織損傷的程度呈正相關臨床C反應蛋白常用作炎癥類疾病活動的指標C反應蛋白、補體成分的可加強機體的抗感染能力凝血蛋白類的可增強機體抗出血能力銅藍蛋白具有抗氧化損傷的能力⑷結合、運輸功能結合珠蛋白，銅藍蛋白，血紅蛋白等可與相應的物質結合，避免過多的游離Cu2+、血紅素等對機體的危害，并可調節它們的體內代謝過程和生理功能當前81頁，總共97頁。三、應激時機體的功能代謝變化㈠中樞神經系統（CNS）機體對大多數應激原的感受均包含有認知因素與應激最密切相關的CNS部位包括CNS是應急反應的調控中心如喪失意識的動物在遭受軀體創傷時，應激時的多種神經內分泌改變都可不出現昏迷病人對大多數應激原，包括許多軀體損傷的刺激不出現應激反應邊緣系統的皮層杏仁體海馬下丘腦，腦橋的藍斑應激時出現活躍的神經傳導、神經遞質和神經內分泌的變化當前82頁，總共97頁。應激時與應激最密切相關的CNS部位的功能改變藍斑區室旁核與邊緣系統的皮質，杏仁體、海馬結構及與藍斑有豐富的交互聯系，其分泌的CRH是應激反應的核心神經內分泌因素之一NE神經元激活和反應性持續應激還使該腦區的酪氨酸羥化酶（NE合成限速酶）活性藍斑投射區（下丘腦、海馬、杏仁體）的NE水平過度時產生焦慮、害怕或憤怒等應激時CNS的多巴胺神經能，5-HT能，GABA能及阿片肽能神經元等都有相應的變化，并參與應激時的神經精神反應的發生，其過度反應也參與了適應綜合癥的情緒行為障礙的發生當前83頁，總共97頁。㈡免疫系統（immunesystem）免疫系統是應激系統的重要組成部分神經內分泌變化應激反應的主要神經內分泌激素對免疫的調控作用，見表4免疫系統有重要調控作用應激時急性應激反應時外周血吞噬細胞數目增多，活性補體C反應蛋白非特異性抗感染的急性期蛋白應激時變化最明顯的是糖皮質激素持續強烈的應激反應兒茶酚胺抑制效應免疫因此免疫系統反過來又參與對應激的調控免疫功能抑制甚至功能紊亂誘發自身免疫病當前84頁，總共97頁。表4

神經內分泌對免疫的調控作用

因子糖皮質激素兒茶酚胺β-內啡肽加壓素促腎上腺皮質激素生長激素雄激素雌激素CRH基本作用抑制抑制增強/抑制增強增強/抑制增強抑制增強增強

具體效應抗體、細胞因子的生成，NK細胞活性淋巴細胞增殖抗體生成，巨噬細胞、T細胞的活性T細胞增殖抗體、細胞因子的生成，NK、巨噬細胞活性抗體生成，巨噬細胞激活淋巴細胞轉化淋巴細胞轉化細胞因子生成當前85頁，總共97頁。病毒、細菌、毒素、抗原等為非感知刺激，免疫系統對非感知刺激極為敏感免疫細胞刺激非感知刺激抗體清除產生細胞因子免疫防御反應有害刺激免疫系統產生神經內分泌激素細胞因子神經-內分泌系統得以感知這些非識別性刺激免疫細胞產生的神經-內分泌激素，見表5當前86頁，總共97頁。表5免疫細胞產生的神經-內分泌激素免疫細胞T細胞B細胞巨噬細胞脾細胞胸腺細胞免疫細胞釋放的神經內分泌激素ACTH、β-內啡肽、TSH、GH、催乳素、胰島素樣生長因子-1ACTH、β-內啡肽、GH、胰島素樣生長因子-1ACTH、β-內啡肽、TSH、GH、胰島素樣生長因子-1、P物質黃體生成素、卵泡刺激素（FSH）、CRHCRH、促性腺激素釋放激素（CnRH）、ADH、催產素（oxytocin）當前87頁，總共97頁。由于免疫細胞的游走性，這些激素可在局部產生顯著的生理或病理作用，也可入血液循環產生相應的內分泌激素樣作用免疫細胞產生的某些細胞因子的神經-內分泌激素樣作用干擾素（IFN）如可與阿片受體結合，產生阿片肽樣的鎮痛作用TNF可促使下丘腦分泌CRH，可作用于腎上腺皮質產生ACTH樣的促GC分泌作用有TSH樣作用和使黑色素生成的效應IL-1可直接作用于CNS使體溫升高，代謝，食欲，促進CRH、GH、TSH的釋放而抑制催乳素、LH的分泌IL-2可促進CRH、ACTH、內啡肽的釋放當前88頁，總共97頁。㈢心血管系統（cardiovascularsystem）應激時的基本變化心率心肌收縮力心輸出量血壓總外周阻力視應激信號和CNS調控狀態而異某些應激狀態下（如運動、戰斗有關的應激），交感興奮引起骨骼肌血管明顯擴張，可抵消交感興奮所引起的其他部位血管收縮導致的外周阻力表現為總外周阻力某些應激情況下，如失血、心源性休克，或某些精神應激刺激下（如需高度警惕專注的環境）時