關注透析患者的血壓管理1國外透析現狀美國腎臟病據系統（USRDS）顯示，2010年ESRD患者人數達594374，較數1980年增加了近10倍，其中血透患者65%，腹透5%，腎臟移植30%。2010年新發ESRD人數為116946例，在新發ESRD患者中，28%原發診斷為高血壓，44%原發診斷為糖尿病。2012USRDSAnnualDataReport.2中國透析現狀血液透析患者的主要原發病血透患者高血壓達標率：未達標73.10%達標26.90%（%）3張偉明，錢家麟，上海市透析登記及結果分析。中國血液凈化雜志2012;11(5):233-236.劉日光等。單中心血透登記2010年度報告。中華腎臟病雜志2011:27(10):739.廣州一項血透登記報告目錄有效控制血壓保護殘余腎功能逆轉透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰風險減少透析患者的房顫發生4透析患者高血壓的患病率高一項針對全國28個省市2001例血液透析患者的調查顯示：中國透析患者的高血壓患病率高達81.5%。2.中國人民解放軍腎臟病專業協作組.中國血液凈化2005;4(5):235-238.81.5%18.5%81.5%5透析患者高血壓患病率高，達標率低一項在美國2535名透析患者中展開的調查顯示：

86%的維持性血液透析（MHD）患者伴有高血壓。在MHD伴高血壓患者中，僅30%患者血壓得到有效控制，12%患者沒有得到治療，58%患者血壓治療不充分。AgarwalR.AmJMed.2003;115(4):291-297.58%30%12%6心腦血管疾病是我國透析患者死亡原因之首全國透析移植登記報告顯示，51%的透析患者死于心腦血管疾病。中華腎臟病雜志.2001;17(2):77-78.51%30%16%3%7高血壓顯著增加透析患者心血管事件發生風險血壓升高透析患者的心血管事件風險顯著增加K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.8降壓治療顯著降低透析患者

心血管事件、心血管死亡及全因死亡風險血壓每降低4.5/2.3mmHg，降低相應事件達：HeerspinkHJL,etal.Lancet2009;373(9668):1009-1015.9透析患者高血壓治療的目標值透析前血壓目標<140/90mmHg透析后血壓目標<130/80mmHgK/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis2005;45(4Suppl3):S1–S153.10透析患者高血壓的發生原因透析高血壓容量過負荷RAAS系統活性增加交感神經激活氧化旁路及氧化應激降壓藥物被透析清除內皮功能受損錢家麟.中國血液凈化.2007;6(1):3-4.鄒貴勉,鄒和群.器官移植內科學雜志.2011;6(3):117-122.11透析患者高血壓的非容量依賴性因素RAS系統交感神經系統12透析患者RAS系統活性增加13透析患者RAS系統激活是其血壓升高的重要機制之一。透析超濾腎動脈灌注壓刺激球旁細胞RAS活性腎素分泌戴軍，梅長林。中國血液凈化2007；6（1）:5-8.交感神經活性亢進在ESRD患者常見，這與血管阻力和血壓升高有關?？赡艿臋C制：尿毒癥代謝產物活化了腎臟內化學受體起了重要作用?；罨@些化學受體導致神經反射，沿傳入旁路到中樞神經系統，使交感神經傳出張力升高，交感神經興奮性增加，其末梢釋放兒茶酚胺增多，從而引起小動脈和靜脈收縮、心輸出量增加，使血壓升高。透析患者交感神經系統活性亢進代謝產物尿毒癥腎臟內化學受體釋放兒茶酚胺交感神經系統興奮CNS錢家麟.中國血液凈化.2007;6(1):3-4.14透析3次/周透析6次/周增加透析頻率，肌肉交感神經活性（MSNA）顯著降低；而減少透析頻率則恢復MSNA。推測：透析次數增加交感神經刺激因子或交感神經抑制因子結論：該機制是獨立于RAS系統之外的交感神經亢進發病機制透析高血壓患者存在交感神經激活NeumannJ,etal.JAmSocNephrol2004;15:2902-2907.MSNA肌肉交感神經活性；MSNAMSNA15透析患者高血壓管理的重要因素透析患者高血壓除容量依賴外，應該控制RAS和抑制交感興奮ARB可同時抑制RAS，降低交感神經活性16《中國臨床診療指南腎臟病學分冊》指出：對于有心血管并發癥的慢性腎衰竭患者，降壓藥物宜首選腎臟保護循證醫學證據最充分的藥物。首選ARB/ACEI，除了降壓作用外，還可以減輕左心室肥厚、降低蛋白尿、抑制腎臟纖維化、降低交感神經興奮性等作用。臨床診療指南腎臟病學分冊.慢性腎衰患者首選ARB/ACEI17透析高血壓患者應該選擇RAS抑制劑透析患者血壓管理是心血管危險因素管理的重要環節。應當選擇抑制腎素-血管緊張素系統的藥物如ACEI和ARB類，因為它們能夠更大程度逆轉左室肥厚、減少交感神經興奮、降低脈搏波速度、可改善內皮功能、并減輕氧化應激。K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis2005;45(4Suppl3):S1–S153.18ARB有效阻斷血管緊張素II與AT1結合，強效降壓擴張血管減少醛固酮釋放，促進排水排鈉AT1AT1血管緊張素IIARB孫寧玲主編.高血壓治療學.北京;人民衛生出版社:200919厄貝沙坦AT1阻斷作用更強效、更持久BelzGG,etal.ClinPharmacolTher.1999;66:367-73厄貝沙坦纈沙坦氯沙坦AT1受體阻斷率(%)時間(小時)0%25%50%75%100%10203040500厄貝沙坦

AT1阻斷作用大約是纈沙坦的2倍和氯沙坦的3倍20厄貝沙坦降壓療效顯著優于纈沙坦ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-142收縮壓每降低2mmHg，心血管死亡危險降低10％21厄貝沙坦降壓療效顯著優于氯沙坦收縮壓每降低2mmHg，心血管死亡危險降低10％Kassier-TaubK,etal.AmJHypertension.1998;11(4pt1):445-45322厄貝沙坦降壓療效與氨氯地平相當NeutelJM,et.al.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2005Sep;6(2):84-923RAS抑制劑AngII產生

兒茶酚胺*分泌對AngII受體刺激

交感神經活性RAS抑制劑抑制交感興奮可能的機制*兒茶酚胺的分泌受到突觸前膜上AngII受體的調節MajewskiH,etal.JCardiovascPharmacol,1984,6：888-89624ARB顯著降低高血壓CKD患者交感神經活性NeumannJ,etal.Hypertension;2007;49:506-10.研究顯示：31位高血壓CKD患者在使用ARB或ACEI類藥物治療6周后，顯著降低交感神經活性，MSNA（肌肉交感神經活性由(33±11)降到(25±9)沖動數/分鐘。25目錄有效控制血壓保護殘余腎功能逆轉透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰風險減少透析患者的房顫發生26殘余腎功能殘余腎功能對于透析患者意義重大殘余腎功能（RRF）是指腎組織毀損后健存腎組織的濾過、重吸收和內分泌功能。殘余腎清除率比腹膜清除率在總清除率中的作用更重要，因其不僅有清除小分子、中分子毒素及未知毒素等功能，也有內分泌功能。鐘慧等.中華腎臟病雜志.2007;23(7):413-416尿素/肌酐清除中分子毒素清除促紅細胞生成素，炎性反應鈉、磷及水排出營養不良，心臟肥大，心衰，動脈粥樣硬化，血管和瓣膜鈣化心血管事件和總病死率27腎小球內壓Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103.動脈壓110mmHg50mmHgAngioII+AngioII++腎小球囊腎小球壓力增高微量白蛋白尿高度過濾傳入傳出20mmHg28阻斷RAS腎臟保護作用機制腎小球包曼氏囊入球小動脈出球小動脈腎小球內壓下降白蛋白排泄率下降阻斷RAS的腎內效應入球小動脈阻力下降出球小動脈阻力上升腎小球毛細血管內壓升高系統血壓正?；蛏呗阅I損害腎臟血液動力學改變29AngⅡ導致腎臟纖維化生長因子:TGF?,PDGF,CTGF細胞因子:IL-6,TNFa炎癥趨化因子:MCP-1,RANTES,OPN其他:PA1,MetalloproteinasesECM

聚積蛋白尿細胞增殖炎癥炎癥細胞激活和募集AngIl趨化作用炎癥細胞炎癥趨化因子

-MCP-1,RANTES粘附分子

-VCAM-1細胞因子,生長因子腎臟細胞(系膜,小管上皮，間質成纖維細胞)腎臟纖維化Hypertension2001;38:635-8.ECM生成降解30殘余腎功能帶來更多生存獲益香港一項前瞻性觀察研究，納入246例ESRD腹膜透析患者，患者按照是否伴有殘余腎功能（GFR≥1ml/minper1.73m2）分為2組。在30.8個月隨訪期，殘余腎功能組與無殘余腎功能組的死亡率分別為28%和50.5%（p=0.005），2年存活率為89.7%和65%（p=0.0012）。WangAY,etal.NephrolDialTransplant.2005;20:396-403.31殘余腎功能的保護手段避免使用腎毒性藥物控制血壓造影劑腎病血液透析中消毒液殘留和血壓波動新觀點早期使用ARB對RRF的保護32RAS抑制劑有效保護透析患者殘余腎功能一項隨機、開放、對照研究，60位腹透患者隨機分入雷米普利組或對照組（不治療），隨訪12月。結果顯示，治療12月，雷米普利組與對照組殘余腎功能下降分別為2.07vs3.00mL/minper1.73m2

(p=0.03)，雷米普利組較對照組顯著延緩殘余腎功能下降平均為0.93mL/minper1.73m2。LiPK,etal.AnnInternMed.2003;139(2):105-112.33RAS抑制劑有效保護透析患者殘余腎功能一項觀察性研究，納入191例維持血透患者，均采用降壓治療，包括RAS抑制劑（ACEI或ARB）、CCB、利尿劑等。結果顯示，在持續使用RAS抑制劑組的殘余腎功能存在曲線顯著高于非持續使用RAS抑制劑組（P=0.042）。ItohY,etal.TherpeuticApheresisandDialysis2012;16(6):554-9.34厄貝沙坦保護透析患者殘余腎功能

一隨機對照臨床研究，納入48例腹膜透析患者，隨機給予厄貝沙坦300mg/天，或安慰劑，隨訪1年，每3個月行殘余腎功能測定（eGFR）。

結果顯示，2組殘余腎功能均呈下降趨勢，但厄貝沙坦較安慰劑組下降顯著變緩，第12月時，厄貝沙坦組eGFR顯著高于對照組（p<0.05）。鐘慧等.中華腎臟病雜志.2007;23(7):413-41635IDNT事后分析：對于CKD各期患者，

厄貝沙坦均能顯著延緩腎臟病的進展eGFR較基線改變(ml/min/1.73m2)厄貝沙坦治療組對于CKD各期患者的eGFR的影響隨訪時間（月）NephrolDialTransplant2012;27:2255–2263與對照組相比，ΔGFR下降顯著更慢P=0.0220vs.對照組P=0.0061vs.對照組P=0.0177vs.對照組eGFR較基線改變(ml/min/1.73m2)隨訪時間（月）對照組治療組組目錄有效控制血壓保護殘余腎功能逆轉透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰風險減少透析患者的房顫發生37高血壓是左心室肥厚(LVH)的獨立高危因素BellaJN,,etal.AmJCardiol2001;87:1260–1265.3839LVH是心腦血管事件的獨立高危因素

Kannel.EurHeartJ1992;13(SupplD):82–88VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.高血壓伴LVH患者卒中風險顯著上升年齡校正5年發生腦血管事件可能性（%）30241812602201771339080107133160左心室質量,

g/m224小時平均血壓mmHg40強效降壓逆轉LVH可降低心腦血管事件Verdecchiaetal.Circulation1998;97:48–5441LVH消退LVH持續事件:新發冠心病(心肌梗死或心絞痛),卒中,短暫性腦缺血,主髖動脈阻塞性疾病,視網膜動脈栓塞,因心力衰竭入院，腎功能衰竭需要透析。強調亞臨床靶器官損害對高血壓人群的總體心血管風險進行分層評估的必要性－前瞻性研究

LVH*=10年心血管風險>20%

－Framingham人群研究

LVH*=10年心血管風險>20%(男性)

－CASE-J研究

LVH*=10年心血管風險為24%作為亞臨床靶器官損害，LVH是心血管高危風險的標志治療原則

靶器官出現不可逆損害或心血管事件發生前，盡早

起始藥物治療

*超聲心動圖確診LVH是高血壓患者心血管高危風險的標志應盡早起始降壓藥物治療2009年歐洲高血壓指南再評價42ARB可更有效逆轉LVH0-5-10-15-20利尿劑受體阻滯劑ACEICCB

ARBLVMI變化(%)<P=0.05Klingbeil,etal.AmJMed2003;43<P=0.01<P=0.05-8%-6%-8%-10%-13%2013ESH/ESC高血壓指南

高血壓伴LVH是ARB的強適應癥之一2013ESH/ESC高血壓指南推薦以下高血壓使用ARB高血壓合并左心室肥大高血壓合并微量蛋白尿高血壓合并腎功能異常高血壓合并心梗史高血壓合并心衰高血壓合并房顫高血壓合并ESRD/蛋白尿高血壓合并代謝綜合征高血壓合并糖尿病44厄貝沙坦有效降低左室質量指數，

顯著優于氨氯地平GaudioC,etal.JCardiovascPharmacol.2003;42(5):622-8.45厄貝沙坦降低左室質量指數優于阿替洛爾MalmqbistK,etal.JournalofHypertension,2001;19(6):1167-1176.治療48周后，與基線相比左室質量指數變化46厄貝沙坦有效逆轉左房前后徑的增加CAOdaojun,etal.JCentsouthuniv(MedSci)2008;33(9):0871-0447厄貝沙坦顯著減少

透析伴心衰患者左室質量指數劉茜等。疑難病雜志.2012;11(11):827-829.48目錄有效控制血壓保護殘余腎功能逆轉透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰風險減少透析患者的房顫發生49心衰是高血壓患者最常見的致死原因一項對500名血壓未得到控制的患者進行的20年隨訪顯示：50%的患者死于心衰PapademetriouV,etal.JClinHypertens.2004;6(10suppl2):14–17.50高血壓患者心衰發生率高Framingham心臟研究顯示：高血壓顯著增加心衰的風險PapademetriouV,etal.JClinHypertens.2004;6(10suppl2):14–17.LevyD,etal.JAMA1996;275:1557-1562.51透析患者心衰患病率高達27%侯凡凡等。中華醫學雜志.2005;85(7):458-463.LVH:左室肥厚；CHF:充血性心力衰竭；CAD:冠狀動脈疾病；LAD:大血管動脈粥樣硬化性疾病。透析患者心血管疾病患病率（%）522013ESH/ESC高血壓指南

高血壓伴心衰是ARB的強適應癥之一2013ESH/ESC高血壓指南推薦以下高血壓使用ARBJournalofHypertension2013,31:1281–1357高血壓合并左心室肥大高血壓合并微量蛋白尿高血壓合并腎功能異常高血壓合并心梗史高血壓合并心衰高血壓合并房顫高血壓合并ESRD/蛋白尿高血壓合并代謝綜合征高血壓合并糖尿病53厄貝沙坦較氨氯地平顯著降低心衰風險達35%TomasBerl,etal.AnnInternMed.2003;138:542-54954目錄有效控制血壓保護殘余腎功能逆轉透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰風險減少透析患者的房顫發生55我國房顫的流行病學對中國14個省市29079人抽樣調查顯示，我國房顫總患病率為0.77%，根據1990年標準人口構成標準化后患病率為0.61%男性房顫總患病率高于女性(p=0.013)年齡分組(歲)周自強等，《中華內科雜志》

2004,43(7):491-49456CH研究(全部房顫)CH研究(新發生房顫)SavelievaI&CammAJ.JInternMed.

2001;250:369-372CH研究(全部房顫）CH研究(新發生房顫)Framingham研究Manitoba

隨訪研究Wilhemsenetal.多項研究顯示

高血壓顯著增加房顫風險房顫風險增加比例(%)與無高血壓患者相比，高血壓患者房顫風險顯著增加57透析患者房顫發生率高一項觀察研究，納入168例維持性血透患者，結果顯示，透析患者房顫發生率高達7.14%，顯著高于普通人群。在透析患者中，房顫發生率隨著年齡增長而增加。在透析患者中，房顫發生率隨著透析年限增長而增加。許雪強等。臨床醫學工程。2008；15（12）：33-3558房顫增加高血壓患者心腦血管事件0510152025全因死亡心血管死亡心臟猝死卒中竇性心律心房顫動竇性心律心房顫動全因死亡心血管死亡心臟猝死卒中WachtellKetal.JAmCollCardiol2005;45:705-711.（%）59高血壓合并房顫患者心血管事件和死亡風險危險比(N=3347)HR(95%CI)P-value總死亡1.9(1.4-2.6)＜0.001所有卒中1.7(0.9-3.1)0.076卒中死亡2.0(0.9-4.3)0.076心衰2.4(1.2-4.7)0.012所有心血管事件2.0(1.4-2.8)＜0.001心血管死亡2.3(1.5-3.4)＜0.001HYVET研究

房顫增加高齡高血壓患者心腦血管死亡風險AntikainenR,BeckettNS,etal.2006.60如何更有效預防房顫發生？

房顫的上游治療一級預防-減少新發房顫；二級預防-減少房顫復發

如何更有效降低心腦血管事件？

房顫的下游控制最大程度地降低腦卒中、心衰和死亡風險房顫綜合防治面臨的挑戰抗心律失常藥物療效有限，致心律失常作用抗凝治療應用比例<50％61對房顫藥物治療的思考傳統治療在基礎疾病如高血壓/心衰/冠心病引起房顫時才開始治療，房顫一旦發生就會形成惡性循環，導致更嚴重的臨床后果。基礎疾病發生之前的炎癥和纖維化使心房結構發生改變,可能是作用于離子通道的抗心律失常藥物治療難以維持竇性節律的原因。MarcelleDSmit,etal.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.2009;7(7):763-778房顫治療的新觀點：上游治療一級預防－減少新發房顫二級預防－減少房顫復發62所用藥物可能機制ARB/ACEI高血壓、心衰、直接影響(抗肝纖維化，抗心律失常?)醛固酮拮抗劑高血壓、心衰、直接影響(抗肝纖維化，抗心律失常?)他汀類冠心病、全身動脈粥樣硬化直接影響(抗炎，抗氧化)皮質類固醇抗炎作用魚油降脂、直接抗心律失常作用β-阻滯劑降低血壓，心衰，心梗、直接抗心律失常作用SavelievaI&CammAJ.ClinCardiol.Inpress

高血壓

左心室肥厚

左心房增大

心房顫動

腦卒中心衰上游治療旨在控制高危因素預防房顫發生632013ESH/ESC高血壓指南

高血壓伴房顫是ARB的強適應癥之一2013ESH/ESC高血壓指南推薦以下高血壓使用ARBJournalofHypertension2013,31:1281–1357高血壓合并左心室肥大高血壓合并微量蛋白尿高血壓合并腎功能異常高血壓合并心梗史高血壓合并心衰高血壓合并房顫高血壓合并ESRD/蛋白尿高血壓合并代謝綜合征高血壓合并糖尿病64ARB預防房顫患者的心房電重構65薈萃分析:ARB顯著降低房顫發生風險研究治療n/N對照n/NRR(95%CI，隨機)比重%RR(95%CI)ARBMadrid9/79