2021感染性休克的腸內營養與腸外營養（全文）前言根據sepsis3.0標準，膿毒癥休克被定義為膿毒癥的一個子集，其嚴重的循環細胞和代謝異常與死亡率增有關”這更新的定義強調了廣泛承認的膿毒癥引起的代謝失調的病理生理學重要性。典型的代謝紊亂包括能量消耗的改變，應激性高血糖，急性肌肉蛋白分解，內源性氨基酸的循環增加，加速肝臟葡萄糖的生成，同時伴有胰島素抵抗。糖代謝失調和胰島素抵抗的發展在膿毒癥引起的高血糖過程中起著重要作用，這是機體對急性全身感染的適應性宿主反應。最近的證據表明，維持足夠的肝葡萄糖生成不僅依賴于葡萄糖異生底物的供應，而且還涉及更微妙的機制，如鐵螯合鐵蛋白H鏈的誘導營養治(括多種成分間、底物遞送途徑(內和腸外)、常量營養素和微量營養素的數量和組成。MNT被為明顯地干擾這種內源性代謝反應，這取決于疾病的階段和觸發體內平衡紊亂的性質，從而可能影響臨床結果。十多年來，腸內途徑明顯優于腸外途徑一直是各種專家意見和指南建議的主流之一。然而，這種模式最近受到了挑戰。本綜述的目的是對過去18個月針對重癥感染性休克患者腸內和腸外營養輸送途徑的風險和益處進行的試驗和建議進行最新綜述。休克的（病理）生理變化：與醫學營養治療的相關性

嚴重疾病會破壞腸道上皮和微生物群之間的互利平衡進而導致多器官功能障礙的產生和延續。膿毒癥時細胞因子的釋放直接阻礙腸肌細胞功能，抑制腸神經肌肉傳遞，導致胃腸激素失調，引起腸水腫的形成。除了這些“在機制外，休克時胃腸功能障礙的主要“在危險因素是使用具有血管收縮作用的藥物，如兒茶酚胺或血管加壓素。雖然休克本身會導致血液從腸道重新分布，血管活性藥物的頻繁使用，特別是活性或活性增強內臟血管收縮，這可能因使用的休克類型或血管活性劑而異。此外，血管活性物質對內臟總血流的影響可能不能代表個體內臟器官的變化。在危重癥的急性期擇腸內途徑還是腸外途徑的決定主要取決于胃腸道的功能，但是，個體的代謝耐受性應決定常量營養素的攝入。在很大程度上基于嚙齒類動物的實驗內營養的益處與各種積極的生(非營養對胃腸道功能的影響有關，包括維持腸道結構、功能和腸道激素完整性和減輕腸道內氧化應激的機制。因此，血液動力學穩定后的早期腸內營養被認為是通過穩定”腸道作為膿毒癥所致器官功能障礙來改善預后的而，對腸內營養途徑的熱衷很大程度上忽略了嚙齒動物和人類的胃腸道有很大差異這一事實。此外，外源性底物供應的腸外途徑也有利于腸道健康：腸外營養支持腸細胞的更新速度，增加腸蛋白合成速度，并通過直接提供基質到隱窩來降低凋亡率。此外，即使經過數周的完全腸外營養，也未觀察到人類腸道蛋白含量、腸細胞增殖或微絨毛形態的顯著變化。相反，積極的腸內營養既不能阻止肝臟脂肪含量的顯著增加，也不能阻止持續的蛋

白質分解代謝。然而，與營養供應途徑無關，所提供的常量營養素的數量和類型可能對自噬和炎癥反應的活性很重要1總了重癥合并感染性)休克患者腸內營養和腸外營養的優缺點。察研

在過去12至18個中，發表了三項觀察性研究，探討腸內營養在血流動力學受損患者中的重要性。Merchan等人在單中心回顧性研究中，評估了可能對腸內營養耐受性有重要影響的變量中包括120例并膿毒性休克并有血管活性藥物支持的患者些患者在最初的液體復蘇后血流動力學是的穩定。如果患者出現以下表現，包括胃殘余量增加、嘔吐、腹部成像異常或腸系膜缺血，則將其歸類為腸內營養不耐受38％的患者發生過其中一種或幾種并發癥。腸內營養不耐受最常見的原因是胃殘余量超過250ml。沒有報道過腸系膜缺血的發生。一項多因素分析顯示，膿毒性休克患者在小內接受腸內營養，并需要甲腎上腺素劑量為0.14mg/kg/min或更少時，更有可能耐受腸內營養。作者的結論是，腸內營養可以安全地應用于此類患者。在最近的一項從2010年到2016年中心回數據庫分析中等人評估了需要行(VA－ECMO)治療的心源性或梗阻性休克患者早期和延遲腸內營養的結果。早期腸內營養被定義為在VA－ECMO啟動2天或更短時間內開始進行腸內營養。最后的分析包括1769名病人，其中1549名(88％)受了晚期腸內營養(義為啟VA－ECMO天以上始腸內營養和220名早期腸內營養者。使用邊緣構模型來調整基線和時間依賴的混雜因子“早期與延遲”腸內營養相比可降低住院和28天死亡率。在染性并發癥和胃腸道缺血事件方面沒有發現差異。

Ohbe等人另項研究中，使用相同的數庫和設計，比較休克患者（需要低劑(＜0.1mg/kg/min)中劑量和高劑量0.3mg/kg/min)去甲腎上腺素維持），機械通氣早(機通氣開始后2)和晚期腸內營養在機械通氣中的效果。在傾向評分匹配分析中，分別包括低劑量，中劑量和高劑量去甲腎上腺素組的5969,2162和477例患者，與晚期腸內營養相比，早期腸內營養28天死亡率顯著降低在低劑量和中劑量的去甲腎上腺素組中，但在高劑量去甲腎上腺素組中沒有顯著的組間差異。然而，這些研究受到了大量的批評，因為他們只是比較了嚴重低熱量營養晚期和中度低熱量營養(早期“早期的好處可能只是與急性期較高的熱量攝入有關，而與營養供應途徑無關。此外，還沒有統計方法可以完全消除觀察性究中的“指示性偏移。NUTRIREA－2隨機對照試驗NUTRIREA－2是一個大型的，多中心，隨機，對照研究，非盲法平行組試驗，評估早期一線腸內營養或腸外營養對2410重癥機械通氣休克患（其定義為使用血管活性療(腎腺素多巴酚丁胺或去甲腎上腺素治休克）死亡率的響組后隨機分配患者接受完全腸內營養或完全腸外營養天從第1天至第7天的熱量目標為20－25kcal/kg，從第8天開始至拔氣管插管的熱量目標為25－30kcal/kg。對隨機接受早期腸內營養治療的患者，不允許進行腸外補充。個體的熱量目標決定腸內營養組患者的營養量，而腸外營養組患者僅通過中心靜脈接受營

養至少72小時。如果患者血流動力學穩(定義為至少24小時內沒有血管活性藥支持，動脈血乳酸濃度低于mmol/l)，則允許在72小時后以達到預先設定的熱量目標所需的熱量轉換為腸內營養。如果血流動力學穩定持續，腸外營養最多可持續天最遲在第8天，無論血液動力學狀態如何人都應被轉為腸內營養線變量在組間很好地平衡均SOFA評分為11分，平均乳酸濃度為3.8mmol/l，中位去腎上腺素劑量約0.5mg/kg/min(在基線時80％的者中存在)，反映了較高的基線疾病嚴重程度。膿毒癥是三分之二(62.5患者克的根本原因。兩組均于插管后16h開始使用MNT，而接受干預中位時間一般較(腸營養4天，腸內營養天。4腸外營養組與6％腸內營養組有交叉。兩組每日卡路里攝入量均接近kcal/kg/d內營養組常量營養素攝入量則略低。在納入2000名患者后，由于外部安全委員會認為納入其余854名者不太可能顯著改變結果，該研究被提前終止。以28天死亡率為主要結局感染并發癥發生率器官衰竭嚴重程度持續時間生支持時間ICU或住院天數、天死亡率為預先指定的次要結局，未發現明顯差異。作者的結論是，在危重癥急性期，如果最初的循環衰竭只是中度的，早期腸外營養與早期腸內營養基本相同。這一結果與2014發表的無休克患者卡路里試驗的結果一致。然而，由于腸內營養增加了中度胃腸道并發癥的頻率嘔％對24％腹％對33％=以及包括腸缺血在內的嚴重胃腸道并發癥2vs.％，P0.007）和結腸假性梗阻（＜1，P=）。此外，腸內營養組有更多的患者出

現低血糖(2vs.1％，P＜0.01)；初始乳酸濃度增加并具有可比性，但干預期腸外營養組腸內營養恢復正常的比例低于腸外營養(62對％，P0.03)試驗中腸內營養組的嘔吐和低血糖頻率也顯著增加。在研究初期NUTRIREA－2和CALORIES試驗在通過兩種途徑獲得相當高的卡路里攝入量方面都是非常有效的。在沒有額外增加熱量攝入的情況下，在接下來的所有日子里，幾乎都達到了熱量目標。因此，腸內營養期間發生中度胃腸道并發癥的患者比例較高，可能是由于早期急性期腸內常量營養素攝入較高所致。乳酸正常化率較低可能是由于粘膜氧供應不匹(兒茶酚胺引起的血流重定向減)和氧需求營養起的消化性耗氧刺激增加的結果道功能障礙導致的腸內大量營養素吸收障礙可能使患者更容易發生低血糖。此外，膿毒癥的炎癥反應、胃腸道水腫和內臟血液流動方學的改變可能導致嚴重的胃癱，并在隨后嘔吐時降低胃腸道動力。萃析三項薈萃分析研究了腸內營養或腸外營養兩者結合對ICU成年患者臨床結局的影響。這些薈萃分析的詳細描述見表2。Lewis等評估完全腸內營養與完全腸外營養、完全腸內營養與腸內營養和腸外營養組合對死亡率、截至第28天的無ICU天數以及不良件的影響Zhang等人分析了23項研究(NUTRIREA－2andtheCALORIES試驗，評估了危重癥

患者完全腸內營養與完全腸外營養對死亡(主要結果和若干臨床次要結果的總體影響。Shi等人研究了重癥患者腸內營養和腸外營養聯合應用與完全應用腸內營養對醫院死亡(主要結局和各種次要結局的影響。本質上，只有Lewis等人和Zhang等人的meta分析直接比較完全腸內營養和完全腸外營養從而分析營養途徑的真正”效)薈萃分析均未發現對死亡率終點的影響。盡管Lewis等人結論是，沒有足夠的證據表明營養供應途徑對次要結果很重要Zhang等人的報告說腸內營養減少了血液感染(BSI)的頻率和住院間同時也增加了胃腸道并發癥的風險。例如，關于BSI頻的調查結果存在嚴重偏倚；為了分析后一種結果變量，作者納入了項究，其中三項研究是針對重頭部損傷后患者進行的，其中一項研究是針對重大擇期手術后患者進行的免疫營養測試，另外兩項研究在腸外營養期間提供了幾乎兩倍的熱量；個別研究顯示，在越南嚴重燒傷患者(平均每天攝入40千卡/斤熱量或中國嚴重性胰腺炎患者天攝入30－35千公斤熱量)中，均有顯著效果；沒有一項研究是盲法的，11項研究是單中心研究，隨機選取了少于100名患者。已知后三個特征會導致對效應大小的顯著過度估計（每個范圍從10％到25％不等）。鑒于這些限制，我們的結論是，營養途徑對死亡率沒有影響。雖然完全腸外營養與較少的中到重度胃腸道和代謝不良事件相關，但腸內途徑對

感染性疾病發病率的有益影響仍然沒有定論。相反，他們似乎與常量營養素攝入量的強度有關，而不是與營養途徑有(早期薈萃分析已經顯)所有上述薈萃分析都進行了預先確定的亞組分析，但沒有一個特別針對（膿毒癥）休克的患者。新指建2016年，重癥監護醫學會和美國腸外營養學會的指南和腸內營養建議（根據專家意見），在患者完全復蘇”之前應保留腸內營養，并且如果

存在血流動力學損害或不穩定，則不應使用腸內途徑。本建議適用于低血壓患者，這些患者正在啟動血管活性藥或正性肌力藥支持，或必須增加以維持足夠的灌注壓力或心輸出量。在低而穩定劑量血管活性藥物支持的患者中可能需要謹慎提供腸內營養如果出現腸缺血的早期癥(腹脹、麻痹性腸梗阻的癥狀、嘔吐/殘余增加或包括乳酸酸中毒在內的酸堿紊亂則應立即停止提供腸內營養感染性休克患者在復蘇完成前也應保留腸內營養；對于膿毒性休克急性期的患者，不推薦完全的腸外營養或聯合腸內營養。拯救膿毒癥運動提出了同樣的建議。歐洲重癥監護醫學協會(ESICM)2017年《危重病人早期腸內營養實踐指南》建議對接受血管活性藥或強心藥并且灌注為達標的未能控制的休克患者延遲進行腸內營養治療。一旦休克得到控制，就應立即啟動低劑量的腸內。由于早期腸內營養是本指南的重點，除了在一般危重病人中使用早期腸內營養而不是早期腸外營養或延遲腸內營養建議外，沒有對腸內營養與腸外營養的比較提出任何建議。最近，歐洲臨床營養與代謝學(更了他們關于危重病人MNT的指南。ESPEN指南引用了ESICM專家組定義的腸內營養禁忌，包括休克、未控制的低氧血癥、酸中毒和腸缺血等ESPEN議，當休克未控制，血流動力學和組織灌注目標未達標時，不要使用腸內營養。根據ESICM指南，只有在休克由液體和血管活性藥物控制的情況下，才推薦低劑量的腸內營養。強調在腸內營養期間需要密切監測胃腸功能，以避免遺漏腸缺血的跡象和癥狀。NUTRIREA－2的結可能影響了后一項建議的制訂。值得注意的是并沒有明確指出早期腸外營

養與早期腸內營養在休克患者中的作用表3概述了有關血流動力學不穩定（膿毒癥）休克患者中相關指南建議。

論腸內營養引起的腸道保護和隨后的避免或減輕膿毒癥引起的器官功能障礙的生理學原理—根據使用(腸道或解放它”這一短語——主要是基于嚙齒動物的實驗。這種效應尚未通過方法學上合理且充分有力的對照試驗或薈萃分析來證明。早期“低劑量腸內營養的積極營養效果優于禁食或早期腸外營養的假設尚未得到驗證。相反，在有或沒有休克的重癥患者中進行的兩項大型多中心試驗分別始終顯示腸外途徑在急性期以等量且輕度低熱量的常量營養素攝（％卡路里目標為提在代謝