血友病治療及抑制物處理1四川學學華西第二醫院血液科23血友病特點與危害性——終生替代治療終身性

致殘性

遺傳性4燙烙法1100年冷沉淀物用于治療血友病1964年基因療法開始臨床試驗1998年1934年斯泰芬血漿首次用于治療血友病1936年1992年首支重組Ⅷ因子問世1955年靜脈注射血漿蛋白發明Ⅷ因子靜脈注射法1937年血友病治療發展歷程5血友病治療

——中國血友病專家共識6治療劑量1U/kg可使血漿FⅧ水平提高2%，體內半衰期為8-12小時FⅧ首次需要量=（需要達到的濃度-基礎濃度）×體重（kg）×0.5；每8～12小時輸注首劑一半，直到出血停止或傷口結痂血友病A：FⅧ濃縮制劑（血漿或重組）冷沉淀：FVIII60~100U/U冷沉淀

僅用于無濃縮物，輕、中型

血友病A新鮮冰凍血漿：1UFVIII/mlFFP10~30ml/kg，q12h

很難使凝血因子＞25%制劑選擇

早期

足量

足療程治療原則血友病治療

——按需治療7血友病治療

——按需治療治療劑量1U/kg可提高FIX%1%，半衰期18-24小時，每12-24小時輸注一次，嚴重出血或手術則仍需12小時一次FⅨ首劑需要量=（需要達到的濃度-基礎濃度）×體重（kg）；每12～24小時輸注首劑一半，直到出血停止或傷口結痂血友病B：FⅨ濃縮制劑（血漿或重組）凝血酶原復合物新鮮冰凍血漿：1UFIX/mlFFP10~30ml/kg，q12h

很難使凝血因子＞25%制劑選擇

早期

足量

足療程治療原則8血友病治療

——按需治療出血程度欲達因子水平（%）療程（天）極重度（顱內出血）及大手術60～8010～14重

度（威脅生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等）40～507～10中

度（關節、非危險部位肌肉等出血）30～405～7輕

度（皮下、非危險部位軟組織等出血）20～303～49血友病治療

——按需治療出血程度因子VIII因子IX重

度（威脅生命出血、顱內出血、嚴重創傷及大手術等）首日50U/kg，q12h維持因子活性>50%,5~7日必要時維持活性>30%

,5~7日首日80U/kg維持因子活性>40%,5~7日必要時維持活性>30%

,5~7日中

度（明顯關節出血、輕度創傷）20U/kg，q12h，連用2日后可隔日應用，直至止血30U/kg，直至止血輕

度10~15U/kg，q12h15~30U/kg，qd，共1~3次10血友病治療

——輔助治療休息避免受傷的肢體活動冰敷壓迫濕毛巾包冰塊或冰袋敷5分鐘，停20分鐘，可反復，減少疼痛與出血彈性繃帶或彈力襪包扎關節或壓迫肌肉抬高出血部位抬高至心臟高度以上，減少出血部位壓力，減少出血急性出血11血友病治療

——輔助治療12血友病治療

——輔助治療13血友病治療

——輔助治療14血友病治療

——FVIII抑制物診斷及處理FVIII抑制物：是體內產生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性的抗體（即中和抗體），可引起FVIII水平降低同種免疫抗體(allo-antibodies):血友病(HA)患者輸注FVIII制品后產生的抗FVIII抗體自身免疫抗體(Auto-antibodies，獲得性FVIII抑制物)：非血友病患者產生的抗FVIII抗體15血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理類型發病率危險因素診斷年齡自發緩解遺傳性血友病重

度10%~50%患者因素：嚴重程度種族基因型免疫反應50%<9歲出現高峰:<50輸注日相對少見輕或中度3%~13%治療相關因素：替代治療的起止時間、種類、劑量及方式獲得性血友病1/106/年特發性:50%自身免疫病妊娠腫瘤平均:65歲范圍:2-90歲30%16血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理臨床特征自身抗體同種抗體臨床表現出血特征軟組織血腫、淤斑、肌肉出血、消化道或泌尿生殖系統出血關節積血或肌肉出血出血部位通常多個部位反復一個部位—靶關節殘余FVIII活性多數殘余FVIII活性3%~15%通常檢測不到殘余FVIII活性FVIII因子抑制物17血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理rFⅧ發生抑制物的危險高于血漿源性FⅧ的假說？單用血漿源性FVIII：約有80%的抑制物是高反應型，且不易消失；單用rFVIII：<50%抑制物是高反應型，其中1/3是一過性的，可在短時間內消失在一定輸注次數范圍內，抑制物的發生率常隨著輸注次數的增加而增加，但超過一定次數抑制物反而減少重型血友病A患者在經過100次的輸注后多數患者FVIII抑制物可以消失初次使用FVIII治療的年齡越小越易產生1個月患兒接受替代治療后期抑制物發生率41%，而18個月患兒只有18%18血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理123臨床表現突發出血加重、頻率增加，或對以往替代治療無效實驗室檢查檢測FVIII/FIX抑制物，并排除狼瘡抗凝物及抗心磷脂抗體存在低滴度抑制物：<5BU/ml；高滴度抑制物：≥5BU/ml19血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理急性出血抑制物消除HA：低滴度者:加大劑量，高滴度者:豬FVIII、rhFVIIa或PCCHB：低滴度者:加大劑量，高滴度者:rhFVIIa免疫耐受誘導Immunetoleranceinduction,ITI:規律性使用相同凝血因子25~200u/kgqd~qod，數月至數年抑制物消除免疫抑制劑

對獲得性血友病療效肯定藥物：潑尼松、環磷酰胺、Rituximab、環胞霉素、硫唑嘌呤兒童血友病診治面臨的三大問題出血沒有得到良好控制，導致關節形態和功能異常（關節殘疾）FVIII治療導致抗體產生和后續FVIII治療無效FVIII治療導致病毒感染2021血友病治療的目標及方式對象治療目標治療方式成人避免嚴重出血危及生命按需治療或預防治療盡量降低出血造成的損害防止已形成的關節損害繼續進展兒童避免出血和靶關節形成常規預防治療確保骨關節形態和功能正常避免病毒感染等并發癥22血友病治療

——預防治療預防治療：有規律輸入相應凝血因子→血漿中因子長期維持一定水平→減少反復出血、致殘→健康成長初級預防：嬰幼兒在確診后第1～2次出血時或2歲前即開始實施預防治療次級預防：嬰幼兒/患兒有明顯的靶關節出血/關節損害后，開始預防治療23血友病治療

——預防治療預防治療方式24血友病治療

——預防治療血友病A血友病B標準劑量：FVIII25～40U/kg·次，tiw/qod小劑量：10U/kg·次，biw標準劑量：FIX25～40U/kg·次，biw小劑量：20U/kg·次，qw早期開始預防治療可有效降低抗體產生率25抑制物產生是目前最嚴重、治療費用最高的血友病相關并發癥SamanthaC.Treatment-relatedriskfactorsofinhibitordevelopmentinpreviouslyuntreatedpatientswithhemophiliaA:theCANALcohortstudy.Blood2007109:4648-4654預防治療可有效避免關節損害26預防治療與按需治療相比，可有效減少關節出血n=33n=32P＜0.001早期接受預防治療可明顯減少每年關節出血87%Manco-Johnsonetal.NEJM2007;357(6):535-544短期預防治療即可明顯改善活動能力27P均＜0.000FISH評分：從自我照顧(進食和理毛、沐浴、穿衣)，轉移(坐、蹲)、活動度(步行、爬樓梯)3類7個方面來評價患者的獨立能力短期預防治療劑量10u/kg每周兩次，持續＞8周以上短期預防治療效果的臨床觀察

（南方醫院n=23）預防治療前預防治療期間

變化幅度出血頻率（次/月/例）4.4±2.31.2±0.9－72.7％嚴重出血(例次)51－80.0％每月因用量（U/kg/月）839.1±363.91741.3±276.6＋107.5％FISH評分13.8±7.423.7±4.9發達國家和我國專家提示預防治療首選重組因子國內外專家診治建議均推薦重組因子用于預防治療，尤其是沒有血漿制品暴露史以及未感染病毒的血友病患者：澳大利亞血友病治療指南6.1.3明確指出:“重組因子在治療選擇中優于人血源性因子”2008