藥品生產質量管理規(guī)范湖北南洋藥業(yè)有限公司2010.12GMP概述什么是GMP？GoodManufacturingPractices的縮寫，原意是“良好的作業(yè)規(guī)范”或“優(yōu)良制造標準”，是一種特別注重在生產過程中實施對產品質量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度。《藥品生產質量管理規(guī)范》。GMP為藥品生產和質量管理的基本準則，是一套科學系統(tǒng)的管理制度。GMP概述實施GMP的目的：將藥品生產過程中的污染、混淆和差錯降至最低限度，確保產品質量。亦為將藥品生產過程中通過成品檢測不能消除的風險降到最低。GMP的實施賦予藥品質量以新的概念，藥品不僅應檢驗合格，其生產全過程也必須保證符合GMP的要求。產品質量是90%的意識加上10%的方法。

GMP概述GMP的三大目標要素：1、將人為的差錯控制在最低限度；2、防止對藥品的污染和降低質量；3、建立健全高質量的產品質量管理體系；產品質量的三大風險：1、產品的意外污染，會損害健康甚至導致死亡；2、包裝標簽的不正確，這就意味著拿到的藥物是錯誤的；3、活性成分含量不夠或超量，會導致治療無效或副作用。 GMP的指導思想及要素GMP的中心指導思想：任何藥品質量的形成是設計和生產出來的，也是管理出來的，而不僅僅是檢驗證實出來的。因此，必須強調預防為主，在生產過程中建立質量保證體系，實施全面質量管理，確保藥品質量。GMP的五大要素：人（操作者）；機（機器設備）；料(物料—原料、輔料、包裝材料)；法（工藝、方法）；環(huán)（工作環(huán)境、生產區(qū)域）； 實施GMP的宗旨合格人員

按照科學合理的SOP

在合格的廠房內采用合格的物料

和合適、合理的設備

才能生產出合格的產品。現行版GMP的適用范圍及主要內容適用范圍：

適用于藥品制劑生產的全過程、原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。主要內容結構：包括機構與人員、廠房與設施、設備、物料、衛(wèi)生、驗證、文件、生產管理、質量管理、產品銷售與收回、投訴與不良反應報告、自檢等12個方面的內容。GMP組成的三要件：1、硬件系統(tǒng)（主要包括廠房、設施、設備、物料等要素的目標要求）；2、軟件系統(tǒng)（主要包括組織機構、衛(wèi)生、驗證、文件系統(tǒng)、生產管理、質量管理及培訓等要素的內容）；3、濕件（人員）：實施GMP的主導、重要因素，因此人員系統(tǒng)的培訓工作是企業(yè)GMP能否開展、深入和持續(xù)的關鍵。硬件是基礎，軟件是保證，人員是關鍵。新版GMP基本框架：藥品生產質量管理規(guī)范（公共條款）--附錄1：無菌藥品附錄--附錄2：原料藥附錄--附錄3：生物制品附錄--附錄4：血液制品附錄--附錄5：中藥制劑附錄新版GMP條款目錄第一章：總則第二章：質量管理第三章：機構人員第四章：廠房設施第五章：設備第六章：物料與產品第七章：確認與驗證新版GMP條款目錄第八章：文件管理第九章：生產管理第十章：質量控制與質量保證第十一章：委托生產與委托檢驗第十二章：產品發(fā)運與召回第十三章：自檢第十四章：術語新版GMP的特點1、強調執(zhí)行GMP的基礎是誠實守信；2、強調藥品生產與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系；3、強調了指導性、可操作性和可檢查性；4、強調人員和軟件體系建設的特點，大大細化了軟件的要求；5、強調原則的把握，增加了對復雜多變情況的適應性；6、細化了文件管理，增大了違規(guī)難度；7、吸納融合了國際標準；8、繼承了98版GMP的基本宗旨；9、引入或明確了一些概念：如質量授權人、質量風險管理、偏差處理、糾正和預防措施等；10、增加了術語章節(jié)；新版GMP新增內容或章節(jié)新增章節(jié)：1、第二章：質量管理2、第十一章：委托生產與委托檢驗3、第十二章：產品發(fā)運與召回4、第十四章：術語新版GMP新增內容或章節(jié)新增內容：1、質量風險管理；2、產品質量回顧分析；3、持續(xù)穩(wěn)定性考察；4、變更控制；5、偏差處理：6、糾正和預防措施；新版GMP新增內容或章節(jié)新增內容：7、超標結果調查；8、供應商的審計和批準；1、質量風險管理質量風險管理是對藥品整個生命周期進行質量風險的識別、評估、控制、溝通、回顧的系統(tǒng)過程，運用時可采用前瞻或回顧的方式。應根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，保證產品質量。質量風險管理應與存在風險的級別相適應，確定相應的方法、措施、形式和文件。2、產品質量回顧分析：應每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發(fā)現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應考慮以往回顧分析的歷史數據，回顧分析應有文件記錄。企業(yè)至少應對下列各方面進行回顧分析：產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；所有不符合質量標準的批次及其調查；所有重大偏差（包括不符合要求）及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；生產工藝或檢驗方法等的所有變更；已批準或備案的藥品注冊所有變更；穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢；所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及其當時的調查；與產品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應完成的工作情況；相關設備和設施，如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；對委托生產或檢驗的技術協(xié)議的回顧分析，以確保內容更新。3、持續(xù)穩(wěn)定性考察目的：是為了監(jiān)控在有效期內的藥品質量，并確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。持續(xù)穩(wěn)定性考察應有考察方案，結果應有報告。考察方案應涵蓋藥品有效期。通常情況下，每種規(guī)格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應考察一個批次，除非當年沒有生產。某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應額外增加批次，如重大變更或生產和包裝有重大偏差的藥品應列入穩(wěn)定性考察。4、變更控制變更控制：企業(yè)應建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應在得到批準后方可實施。變更控制的范圍：原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應指定專人負責變更控制。改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備以及其它影響藥品質量的主要因素時，還應對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。5偏差處理偏差處理：任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應有記錄并立即報告主管人員及質量管理部門，應有清楚的解釋或說明，重大偏差應由質量管理部門會同其它部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應由質量管理部門的指定人員審核并簽字。偏差及其處理情況應向質量受權人通報。企業(yè)還應采取充分的預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。6、糾正和預防措施

企業(yè)應建立糾正和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應與風險的級別相適應。糾正和預防措施系統(tǒng)采用的方法應能改進產品和工藝，增進對產品和工藝的理解。7、超標結果調查質量控制實驗室應建立檢驗結果超標調查的操作規(guī)程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調查，并有相應的記錄。8、供應商的審計和批準質量管理部門應對所有生產用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產商）的質量體系進行現場質量審計,并對質量審計或評估不符合要求的供應商行使否決權。主要物料的確定應綜合考慮企業(yè)所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。企業(yè)應對每家物料供應商建立質量檔案，檔案內容應包括供應商的資質證明文件、質量協(xié)議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商的檢驗報告、現場質量審計報告、產品穩(wěn)定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等。新版GMP術語：包裝（Packaging）待包裝產品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等。但無菌生產工藝中產品的無菌灌裝，以及最終滅菌產品的灌裝通常均不視為包裝。包裝材料（PackagingMaterial）藥品包裝所用的任何材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料，但不包括發(fā)運用的外包裝材料。操作規(guī)程（StandardOperatingProcedure）經批準用來指導藥品生產活動的通用性文件，如設備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等，也稱標準操作規(guī)程。新版GMP術語：1、成品（FinishedProduct）已完成生產所有操作步驟和最終包裝的產品。2、產品（Product）指藥品的中間產品、待包裝產品或成品。3、物料（Material）指原料、輔料和包裝材料。藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產的除包裝材料以外的其它物料。4、待包裝產品（BulkProduct）尚未進行包裝但已完成所有其它加工工序的任何產品。新版GMP術語：5、待驗（Quarantine）指原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品或成品，采用物理手段或其它有效方式將其隔離，在允許用于投料生產或上市銷售之前所處的擱置、等待做出合格、不合格決定的狀態(tài)。6、發(fā)放（Issue）指企業(yè)將物料、中間產品、待包裝品、文件、生產用模具等在內部流轉的一系列操作。7、復驗期（RetestDate）為確保原輔料的適用性而需重新檢驗的日期。新版GMP術語：8、返工（Reprocessing）將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同樣的常規(guī)生產工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。9、放行（Release）指質量管理部門的指定人員對一批物料或產品進行質量評價，作出批準使用或準予投放市場或其它決定的判斷的操作。10、工藝規(guī)程（ProcessingInstruction）為生產特定數量的成品，規(guī)定所需原輔料和包裝材料的數量、加工說明（包括中間控制）、注意事項的一個或一套文件，包括生產處方、生產操作要求和包裝操作要求。新版GMP術語：11、交叉污染（Cross-contamination）原輔料或產品與另外一種原輔料或產品之間的污染。12、校準（Calibration）在規(guī)定條件下，為確定一個測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)所指示的量值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的由參照標準所重現的量值之間關系的一系列活動。13、階段性生產方式（CampaignProduction）指在共用產品的生產區(qū)內，在一段時間內集中生產某一產品，再對相應的共用生產區(qū)、設施、設備、工器具等進行徹底清潔，更換生產另一種產品的方式。14、潔凈區(qū)（CleanArea）需要對環(huán)境中塵粒及微生物污染進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結構、裝備及其使用均具有防止該區(qū)域內污染物的引入、產生和滯留的功能。15、警戒限度(AlertLevels)超出關鍵參數的正常工作范圍時即達到警戒限度，此種情況下應采取調查和糾正措施以防止達到糾偏限度。新版GMP術語：16、糾偏限度(ActionLevels)當超出某一關鍵參數的可接受標準時即達到糾偏限度，超出該限度時應進行調查并采取糾偏措施。17、檢驗結果超標（OutofSpecification，OOS）所有超出質量標準或藥品注冊批準、藥典以及由企業(yè)制定的可接受標準的檢驗結果，同時適用于中間控制實驗室檢測超出預訂標準的檢驗結果。新版GMP術語：18、批（Batch/lot）經一個或若干加工過程生產的具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產操作步驟，可能有必要將一批產品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產情況下，批必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應，批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品。例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產的均質產品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。19、批號（Batch/LotNumber）用于識別一個特定批次的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。新版GMP術語：20、重新加工（Reworking）將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品的一部分或全部，采用不同于常規(guī)生產工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。21、物料平衡（Reconciliation）產品或物料實際產量或實際用量及收集到的損耗之和與理論產量或理論用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差范圍。22、污