重型地中海貧血的診斷與治療地中海貧血概述地中海貧血中的鐵過載及其危害鐵過載的診斷及監測鐵螯合治療及祛鐵劑內容概要地中海貧血為單基因遺傳病(singlegenedisorder)，屬血紅蛋白病(hemoglobinopathy)范疇。7%世界人口攜帶血紅蛋白病基因(WHO)。-地中海貧血：1.5%的世界人口(8-9千萬)為-地貧攜帶者。每年6-7萬-地貧純合子(重型-地貧)出生。是我國南方地區最常見的輸血依賴性遺傳性溶血性貧血。世界范圍內，具有臨床表現的地中海貧血患者約150萬。地中海貧血

YaishHM.2005./ped/topic2229.htm4地中海貧血在全球范圍內的分布WeatherallD,etal.InheritedDisordersofHemoglobin.In:DiseaseControlPrioritiesinDevelopingCountries.

2nded.NewYork:OxfordUniversityPress;2006:663-80.Availablefrom:

/pubs/DCP.WeatherallDJ.BloodRev.2012;26S:S3-6.不同地區攜帶地中海貧血等位基因的人群比例（%）地區β-地貧α0-地貧α+-地貧美洲0–30–50–40地中海東部2–180–21–60歐洲0–191–20–12東南亞0–111–303–40撒哈拉以南非洲0–12010–50西太平洋0–1302–60隨著移民的增加，西方國家地貧患病率呈上升趨勢-和β-地中海貧血|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly中國地中海貧血的流行病學數據本病好發于長江流域以南，尤以貴州、四川、廣西、廣東等省高發80年代一項在60萬人群的異常血紅蛋白病的調查提示1：

在9個省、市、自治區的203913人中檢出α地中海貧血217例，檢出率為0.11%在13個省、市、自治區的361523人中檢出β地中海貧血2406例，檢出率為0.67%1981~1984年在貴州省調查的18896人中β地中海貧血755例，檢出率為4.69%2

1980~1983年廣東省血液病協作組進行253267人血紅蛋白病的普查中,調查β地中海貧血141114人，檢出1927例,檢出率1.36%

3

ZhonghuaYiXueZaZhi.1983Jun;63(6):382-5.貴陽醫學院學報.1986,11(4)廣東醫學.1985,6(1):45|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly6地中海貧血的遺傳學鐵鏈非鏈血紅素組非鏈鏈第11對染色體第16對染色體α-地中海貧血：第16對染色體上的HBA1、HBA2兩個基因發生異常β-地中海貧血：第11對染色體上的HBB基因發生突變|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnlyα-地中海貧血的基因/臨床類型類型α基因缺失的數目（基因型）α珠蛋白鏈合成情況臨床表現靜止型α地貧/潛伏攜帶者（α+地貧雜合子狀態）1（-/αα/α）α鏈的合成略為減少無輕型α地貧/α地貧性狀（α+地貧純合子或α0地貧雜合子狀態）2（-/-α/α或

-/α-/α）有相當數量的α鏈合成輕微低色素小細胞性貧血中間型α地貧/血紅蛋白H病（α0和α+地貧的雜合子狀態）3（-/--/α）僅能合成少量α鏈，多余的β鏈即合成HbH（β4）輕至中度溶血性貧血、肝脾腫大、黃疸等重型α地貧/血紅蛋白Bart’s胎兒水腫綜合征（α0地貧的純合子狀態）4（-/--/-）完全無α鏈生成；胎兒期即發生大量γ鏈合成γ4（HbBart's）。妊娠晚期或早產后數小時死亡（大多數死于胎兒水腫，Hydropsfetalis）7|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnlyβ-地中海貧血的基因/臨床類型8類型β基因突變（基因型）α珠蛋白鏈合成情況臨床表現輕型地貧（雜合子疾病）β+/β或

βo/ββ鏈的合成僅輕度減少無通常無癥狀,或僅有輕度貧血,不需要治療中間型地貧（不同的遺傳學特征）β+/β+

或

βo/β+病理生理改變介于重型和輕型之間通常在兒童期的晚期發病,珠蛋白合成中度受損,貧血多為輕度,需要偶爾輸血治療。重型地貧（純合子疾病）βo/βoβ鏈生成完全或幾乎完全受到抑制出生后6到9個月發病,重度貧血,嚴重輸血依賴。若未接受治療，會造成生長遲緩、多器官功能障礙，甚至過早死亡,。|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly一家多名地中海貧血患者產前診斷

對高危孕婦（夫妻雙方均為輕型地中海貧血或已育有地中海貧血患兒）于孕16－22周抽取羊水或臍血進行基因診斷，告知家長，勸說流產淘汰重型地中海貧血胎兒。重型地中海貧血的診斷12出現下列情況時應進行篩查：家族史小細胞低色素性貧血黃疸骨骼畸形脾腫大出生后早期出現癥狀診斷：外周血液檢查血紅蛋白電泳α和β基因突變的分子生物學診斷地中海貧血的遺傳模式：常染色體隱性遺傳|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly明顯的骨骼改變地中海貧血患者正常人脾腫大脾腫大導致的腹部腫脹血液檢查嗜堿性顆粒靶狀細胞重型地中海貧血的診斷順序

慢性進行性貧血、肝脾腫大小細胞低色素性貧血

血紅蛋白電泳

地貧基因分析

確診為地中海貧血地中海貧血的危害

以重癥β－地貧為例，每名患兒一年輸血及除鐵治療所需費用為2－5萬元按平均壽命20年計算，200例病人每年需新增醫療費2億元。給家庭、社會帶來了極大的經濟和精神負擔。重型地中海貧血的治療策略長期正規輸血長期正規祛鐵治療基因治療干細胞移植長期正規輸血和祛鐵治療是重型地貧患者必不可少的兩種治療措施！脾切除術多學科聯合治療并發癥對癥支持治療Bloodtransfusion輸血

維持患兒正常的生長發育

改善慢性低氧血癥

改善/抑制代償性的骨髓增生（紅骨髓擴張）改善/緩解高血容量狀態改善/緩解骨改變減少髓外紅細胞生成緩解脾大以及脾功能亢進減少胃腸道對鐵的吸收20輸血治療的目的|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly規范化輸血－TIF治療指南推薦（2008）重癥地中海貧血患者需終生規律輸血治療，通常每2-5周一次，維持輸血前血紅蛋白（Hb）>90-105g/L.輸血后Hb≤

140-150g/L.重型地中海貧血：

鐵過載是重復輸血后不可避免的一種結果1~2mg1單位PRC100~125mg每日損耗*PRC=濃縮紅細胞懸液.*紅細胞單位定義：在我國，200ml全血分離的紅細胞為1U紅細胞。貧血導致的鐵吸收過多23地中海貧血鐵過載的發生每1單位血液中含200~250mg鐵

一名體重為60kg的地中海貧血患者每年接受45u血液，其鐵的攝入量為9g/年0.4mg/kg體重/天此外,從腸道吸收的鐵可達到4mg/天達到1.5g/年10－20次輸血后可至鐵過載多次輸血后必將導致鐵過載全血:0.47mg/mL鐵“純”紅細胞:1.16mg/mL鐵|NovartisOBUThalassemiaTTTinGuiyang,China|SunTaiji|2013-8-31|TreatmentofThalassemia:FromGlobaltoChina|BusinessUseOnly地中海貧血概述地中海貧血中的鐵過載及其危害鐵過載診斷及監測鐵螯合治療及祛鐵劑內容概要輸血和祛鐵治療顯著改善重型地貧患者的生存不輸血患兒的預期壽命：5歲長期輸血但未祛鐵治療者預期壽命：<20歲輸血并祛鐵治療者預期壽命:>20歲CourtesyofAntonioPiga,MD,UniversityofTurin,Italy.肝硬化/纖維化/癌癥糖尿病內分泌紊亂→生長障礙心臟衰竭不育鐵過載

超出血清轉鐵蛋白結合鐵的能力NTBI在血漿內循環;一些形式NTBI(例如LPI)在組織內過量沉積過量鐵促進游離羥自由基生成，從而造成氧相關的組織損傷不溶性的鐵復合物在身體組織內堆積，終末器官毒性作用出現過量鐵在多種器官內堆積，導致器官損害估計40歲的存活率

輕度鐵過載:85.6%

中度鐵過載:68.2%

重度鐵過載:28.9%鐵過載嚴重程度影響地貧患者的生存P<0.001

0

0.2

0.4

0.6

0.81.0生存率

0

10

20

30

40

50年齡

(年)LadisVetal.

AnnNYAcadSci2005:1054:445–450輕度鐵過載(<2000μg/L)重度鐵過載(>4000μg/L)中度鐵過載(2000–4000μg/L)Borgna-PignattiCetal.AnnNYAcadSci2005;1054:40–47LadisVetal.AnnNYAcadSci2005;1054:445–450鐵過載所致的心臟、肝臟損害和感染是地貧患者重要的死亡原因*意外，腎功能衰竭，HIV/AIDS，家庭自身免疫性疾病，食欲減退，溶血性貧血和血小板減少地中海貧血概述地中海貧血中的鐵過載及其危害鐵過載診斷及監測鐵螯合治療及最新進展內容概要參數正常鐵過載狀態

輕度中度重度LIC(mgFe/gDW)<1.23–7>7>15血清鐵蛋白(ng/mL)<300>1000to<2500>2500轉鐵蛋白飽和度(%)20–50>50T2*,心鐵濃度(ms)>2014–208–14<8LPI(μM)0–0.4>0.4用于評估鐵過載的參數發生并發癥的風險增加發生心臟疾病增加LPI=labileplasmaironJensenPD,etal.Blood.2003;101:4632-39.

DatafromJensenPD,etal.Blood.2003;101:91-6.

OlivieriNF,BrittenhamGM.Blood.1997;89:739-61.TIF、意大利指南及中國共識關于

鐵螯合治療推薦一致地中海貧血的臨床治療指南（TIF）,20071中國鐵過載診治專家共識，2011意大利指南，2008當患者處于下列情況時推薦螯合治療:輸血狀態接受10–20次輸血接受10–20次輸血接受>10次輸血血清鐵蛋白>1,000μg/L>1,000μg/L>1,000μg/L

.cy/Publications.htm

EmanueleAngelucci,etal.haematologica|2008;93(5)|741-52祛鐵治療期間的動態監測密切監測并盡可能準確評估患者鐵負荷程度是確診鐵過載和制定有效鐵螯合治療方案的首要條件。監測指標：血清鐵蛋白（SF）肝鐵含量（LIC）,R2心肌鐵含量，T2*每3個月或根據鐵螯合劑使用情況動態監測，判斷體內鐵負荷并據此開始或調整螯合劑量甚至方案。當SF<1000μg/L可暫停使用鐵螯合劑有條件時可定期（1次/年）進行MRI心臟T2*值，肝臟R2值檢測，并定期對病人進行心功能評估造血干細胞移植前及年齡大于10歲者如確有必要可肝活檢檢測LIC地中海貧血概述地中海貧血中的鐵過載及其危害鐵過載診斷及監測鐵螯合治療及祛鐵劑內容概要螯合劑有效治療鐵過載螯合治療的治療目標完全螯合24小時控制鐵毒性SF維持至<500-1000μg/L儲鐵組織正常化螯合劑的比較一線治療：推薦：去鐵胺30-50mg/kg/d，或者地拉羅司20-30mg/kg/d。定期復查血清鐵蛋白，肝鐵濃度或T2，以調整劑量。一線治療不耐受：去鐵胺或地拉羅司間進行轉換，或換用去鐵酮。一線治療效果不佳：去鐵胺＋去鐵酮聯合使用去鐵胺24小時持續皮下注射或靜脈滴注單用或聯合去鐵酮每日服用強化治療。鐵螯合劑的合理選擇(TIF，2008)得斯芬?:全球第一個上市的鐵螯合劑通用名：注射用甲磺酸去鐵胺(Desferrioxamine，DFO)。1963年應用于臨床，歷經時間考驗。療效與劑量、輸注時間密切相關：20-60毫克/公斤體重/天，根據血清鐵蛋白水平進行調整，5-7天/周。血清鐵蛋白水平得斯芬使用劑量<2000ug/L

25mg/kg/d2000ug-3000ug/L

35mg/kg/d>3000ug/L

≥40mg/kg/d

輸注時間8-12個小時皮下注射泵的使用提高得斯芬治療依從性注射部位皮下注射泵025507510010152025Survival(%)Age(years)規范去鐵患者不規范去鐵患者每年使用>225天足劑量DFO:確保去鐵治療目標達成BrittenhamGMetal.NEnglJMed1994;331:567–573.?MassachusettsMedicalSociety,withpermission劑量和使用頻率是影響得斯芬鐵螯合治療效果的重要因素存活0608040201000282420161284323640Years300–365225–300150–22575–1500–75DFO天數/年NickHetal.CurrMedChem2003;10:1065–1076.通用名：地拉羅司分散片125mg/片，28片/盒三齒*鐵螯合劑每天服用一次對鐵具有高度特異性2:1螯合螯合復合物主要通過糞便排出尿液排出<10%恩瑞格?：24小時全身去鐵的口服鐵螯合劑*在結合口袋中有3個極性相互作用位點.恩瑞格唯一單藥24小時控制LPI在正常范圍ZanninelliGetal.BrJHaematol2009;147:744–751.去鐵酮(75mg/kg/天，每天三次口服)DFO(40mg/kg/天)恩瑞格(30mg/kg/天，每天一次)陰影部分是指LPI的正常范圍40名接受不同螯合治療的地貧患者，每2小時采取血樣測定L