中藥外用制劑的研發與評價現代中藥制劑教育部重點實驗室(江西中醫學院)JIANGXIUNIVERSITYOFTCM朱衛豐紅三七軟膏

2008年2月獲得六類中藥新藥

用于治療各種跌打損傷、扭傷、撞擠、跌撲所致的局部組織疼痛、血瘀腫痛等外傷性急性軟組織損傷由三七、紅花等中藥組成

2.中藥外用制劑研發的思考3.中藥外用制劑研發的探索1.中藥外用制劑研發的現狀中藥炮制及前處理設備

中藥外用制劑研發的現狀

Part.1皮膚疾病制劑上市品種市場狀況中藥外用制劑上市品種數量情況軟膏劑在已批準外用劑型中占較高的比例申請、報批中藥外用品種數量情況申報(含補充申請/仿制品種)數量逐年增加藥典收載品種概況√1985年版《中國藥典》收載中藥外用制劑29種

√1990年版《中國藥典》收載中藥外用制劑31種

√1995年版《中國藥典》收載中藥外用制劑39種

√2000年版《中國藥典》收載中藥外用制劑43種√2005年版《中國藥典》收載中藥外用制劑51種呈上升趨勢藥典收載的中藥外用劑型有：貼膏劑（橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑）、酊劑、膏藥（黑膏藥、白膏藥）、凝膠劑、軟膏劑（油脂性、水溶性、乳劑型）露劑、搽劑、散劑、洗劑、涂膜劑、栓劑鼻用制劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑一組數據藥典/部頒標準中中藥軟膏劑的現狀以油脂型基質為主，含有大量的中藥粉未，質量標準很低

√藥典、部頒標準中52個中藥軟膏，39個采用油脂性基質√52個中藥軟膏，35個有中藥粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存

√

部頒標準乳劑型基質軟膏100%采用皂性乳化劑、吐溫和司盤

√

部頒標準乳劑型基質軟膏100%采用硬脂酸、凡士林為油相

√中國藥典7個外用散劑，4個臨用前調制成為軟膏劑

√

部頒標準97個外用散劑，31個臨用前調制成為軟膏劑

√藥典、部頒標準中52個軟膏中品種僅1個有鑒別與含量測定

新藥注冊管理辦法的修訂1985年衛生部正式出臺新藥審批辦法；1992年衛生部進行了有關審批辦法的修改和補充；1999年國家藥品監督管理局出臺了新的新藥審批辦法；2002.12.1國家藥品監督管理局執行新修改的新藥審批辦法（試行）；2005.7.1國家食品藥品監督管理局執行新修改的新藥審批辦法；2007.7.10發布局令第28號《藥品注冊管理辦法》，10.1正式執行。

評審技術要求逐步提高，對新藥研發提出了更高的要求。中藥炮制及前處理設備

中藥外用制劑研發的思考

Part.2解決思路★立足經典名方的研究開發(外用散劑)★產品的二次開發★研究技術水平應有前瞻性加強基礎研究共性技術輔料與制備質控與評價適宜中藥特點的設計與評價方法差異化的基質輔料與制劑技術完善的質量標準控制與穩定性深入的經皮滲透及體內外評價提升技術水平加強二次開發增強產品競爭力繼承發展外治法中藥外用傳統制劑中藥外用新型制劑研發過程鏈控制提取分離濃縮干燥處方工藝設計輔料篩選工藝優選質量標準處方前研究制劑研究質量評價穩定性中藥外用制劑研發過程鏈控制中藥炮制及前處理設備

中藥外用制劑研發的探索

Part.3十一五支撐計劃課題

適宜中藥特點的外用制劑共性技術研究研發過程鏈控制提取分離濃縮干燥處方工藝設計輔料篩選工藝優選質量標準處方前研究制劑研究質量評價穩定性中藥外用制劑研發過程鏈控制乳膏研發過程鏈控制載藥量與基質選擇乳化劑選擇穩定性的評價(外觀的定量評價)適宜中藥特點的軟膏制劑油水分散共性技術研究解決穩定性減少篩選盲目性質量及穩定性評價工藝設計工藝優化溶度參數及理化參數表征處方設計輔料篩選多成分體系理化參數表征指標成分法重量法粒徑法pH/有機相雙梯度RP-HPLC法表觀溶解量表觀分配系數表觀解離常數溶度參數法溶度參數(δ)是表征分子間相互作用的參數。具有加和性質，可用于表征中藥混合物體系的物理化學性質；是“相似相溶（容）”和“相似尋找相似”原則的定量表達，可用于衡量物質之間相容性；可用于劑型設計與評價，對于研究藥物的提取、分離、擴散、釋放、滲透及制備等過程的物理化學變化有重要的指導意義。中藥提取物溶度參數表征溶度參數乳化理化性質經皮滲透性溶解分配擴散油相-藥物-水油相-乳化劑-水藥物-乳化劑溶解性能分配性能表面性能

溶度參數的表征意義

查表法計算法實驗法直接計算法基團貢獻法濁度法平衡溶脹法黏度法薄層色譜法反相氣相色譜法溶度參數計算方法溶度參數表征及方法學研究方法丹皮酚白鮮堿梣酮甘草次酸薄荷腦復方混合物基于ΔHm、Vm22.2821.5220.4419.1018.8219.67基于Tb、MW、D22.0722.2620.6917.9317.4818.38良膚及復方混合物有效成分直接估算(J/cm3)1/2，25℃)良膚處方為例進行溶度參數表征丹皮酚白鮮堿梣酮甘草次酸薄荷腦良膚全方混合物δd19.120.016.917.616.417.1δp8.811.311.38.55.26.9δh11.44.26.47.510.810.1δT24.221.517.518.619.7—CheckδT24.223.621.521.220.621.0良膚及復方混合物有效成分Constantinou-Gani法估算(J/cm3)1/2，25℃)多成分體系溶度參數表征白鮮皮提取物及良膚復方混合物IGC法測定(J/cm3)1/2，25℃)δdδpδhδT白鮮皮提取物19.354.458.6521.66良膚全方混合物18.783.387.0520.34兩種物質的溶度參數是否相等或相近是判斷兩種物質能否互溶的原則，是“相似相溶”規則的量化表達。溶度參數法表征溶解量軟件系統具備的功能該軟件系統具備已知結構成分溶度參數的計算能夠處理反相氣相色譜（IGC）測定的數據,進行溶劑或基質篩選HSPiP軟件系統溶劑丹皮酚白鮮堿梣酮甘草次酸薄荷腦白鮮皮提取物全方混合物水8.139.869.088.968.349.109.50甘油4.095.905.214.984.405.045.46丙二醇3.185.043.973.973.314.064.43甲醇3.615.254.134.093.484.574.87乙醇2.594.393.353.112.353.403.69正辛醇1.823.192.141.620.341.871.89丙酮2.152.370.751.161.672.472.40醋酸乙酯2.142.691.611.210.951.821.57三氯甲烷2.102.332.121.431.571.090.56乙醚3.223.462.462.211.912.662.23良膚組分與常用溶劑的RED(溶度參數差值)Hansen溶解球表征良膚溶解性能丹皮酚白鮮堿梣酮甘草次酸白鮮皮提取物全方混合物良膚組分與常用溶劑的Hansen球三維圖溶度參數法表征油水分配性能藥物的油/水分配系數與藥物、油、水三者溶度參數之間有以下關系：式中，δi、δo

、δa分別為藥物、油相和水相的溶度參數，K為藥物i在油相o和水a相之間的分配系數，Vi為藥物的摩爾體積，Vi/Vo為油相、水相的體積比。丹皮酚白鮮堿梣酮甘草次酸薄荷腦良膚溶度參數推算2.212.572.756.943.153.86參考值1.98a2.47b2.85b6.90b3.40a—a：試驗值，b：ACDlogP預測值pH梯度RP-HPLC測定pKapH梯度RP-HPLC流動相中甲醇的比例保持恒定，酸堿緩沖液以不同比例混合，使pH呈線性變化基本原理——物質不同解離狀態在色譜中保留行為的差異

pH/有機相雙梯度表征多成分logP和pKa甲醇/pH雙梯度過程中pH流動相1234甲醇%40→7040→7040→7040→70堿緩液Ⅱ%57.7→28.856.7→3.348.8→24.144.9→22.6酸緩液Ⅰ%2.3→1.228.3→1.711.2→5.915.1→7.4tG25min25min25min25minpH11.4711.207.936.94流動相5678甲醇%40→7040→7040→7040→70堿緩液Ⅱ%40.5→20.336.5→18.37.0→3.53.3→1.3酸緩液Ⅰ%19.5→9.723.5→11.753→26.556.7→28.7tG25min25min25min25minpH4.993.591.551.45甲醇/pH雙梯度色譜條件pH/有機相雙梯度表征多成分logP和pKa外用油水分散制劑乳化劑輔料篩選幾乎所有中藥外用油水分散制劑品種的油相采用硬脂酸、凡士林，乳化劑采用硬脂酸皂、吐溫和司盤為乳化劑。結構復雜、成分多樣的中藥成分與乳化劑是否相融？序號品種序號品種序號品種1乙二醇單硬脂酸酯2二硬脂酸甘油酯3單油酸甘油酯4蜂蠟5三乙醇胺6司盤-857司盤-608司盤-409司盤-8010司盤-2011硬脂酸鈉12吐溫6013吐溫4014吐溫2015聚氧乙烯單硬脂酸酯16聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油17油酸18乙醇胺19單和雙甘油酯20單硬脂酸甘油酯21卵磷脂2010版藥典中與美國藥典USP30相同的乳化劑乳化劑的篩選界面張力降低界面膜強度

HLB值理論相轉變溫度法（PIT法）相轉變溫度PIT乳化劑的篩選

溶度參數理論R比值理論化合物以O為橫坐標，I為縱坐標，O值和I值決定了化合物的在圖上的位置。有機性部分親油疏水O值無機性部分親水疏油I值有機概念圖用于組合乳化劑初步篩選α1α2α3在有機概念圖上凡是0~90°以內的物質都可以看作是具有乳化能力的物質，其乳化能力受I/O比值（α角）和與原點的距離(碳鏈長度)的影響。基本原則根據α角大小，每隔10~15°選擇一種乳化劑；α角最小和α角最大的乳化劑鏈長不能相等，應保持一長一短或一短一長；乳化劑與被乳化劑的油鏈長（C原子數目）及結構應相近；有機概念圖用于組合乳化劑初步篩選A型乳化(O/W型)，各乳化劑的量應按α角大小自I和O軸向著A線成倍數地遞增；B型乳化(W/O型)則自兩軸向著B線成倍數遞增。有機概念圖用于組合乳化劑初步篩選陰離子乳化劑自乳化非離子外觀性狀評價指標經皮滲透性穩定性D優化設計DesignExpert7.1.6良膚油水分散乳膏的研究良膚油水分散乳膏低能乳化工藝

陰離子乳化劑自乳化非離子外觀性狀評價指標經皮滲透性穩定性粗乳投入乳液吸入高壓送液剪切力沖擊力(空穴作用）精乳高壓均質示意圖空間填充設計優化JMP8.0良膚油水分散乳膏高壓均質工藝的研究良膚油水分散乳膏高壓均質工藝良膚油水分散乳膏的體外評價穩定性理化性質流變特性體外經皮滲透性成分含測體外評價釋放度微觀形態pH值電導率Zeta電位粒徑及粒徑分布丹皮酚白鮮堿梣酮甘草次酸流變特性觸變性動態黏彈性離心實驗耐熱耐寒實驗近紅外反射/透射光掃描法分析Js、Ps、tL、Qs等累積釋放量、釋放速率近紅外反射/透射光掃描法分析基本原理：多重光散射理論量化參數：粒子遷移速率、平均粒徑、乳化相厚度、穩定性指數應用特點：直接測量而不需要稀釋，直接表述分散體系的真實狀態縮短樣品穩定性測試時間，得到客觀準確的量化數據近紅外反射/透射光掃描法分析SampleNameStabilityIndexSampleNameStabilityIndex11.29112.0320.73123.8430.91132.5141.91141.2650.59153.5760.84165.7172.03170.7384.43181.2991.26191.12100.84200.73樣品動態變化曲線穩定性指數(越小越好)流變學特性分析流變曲線、屈服應力、觸變性、動態粘彈性用于乳膏體系處方篩選、工藝設計、質量控制及穩定性評價涂抹、鋪展性能灌裝、擠出性能藥物釋放、吸收性能流變學特性分析BrookfieldLVDV-2+PRO旋轉粘度計AntonPaarPhysicaMCR101流變儀流變學用于穩定性分析0月流變曲線1月流變曲線2月流變曲線0月屈服應力1月屈服應力2月屈服應力藥動學評價局部皮膚動力學（丹皮酚、百鮮堿、梣酮、甘草次酸）血藥動力學（丹皮酚）體外透皮吸收小鼠腹部皮膚TT-6DFranz擴散池40%乙醇生理鹽水HPLC同時測定丹皮酚、百鮮堿、梣酮、甘草次酸良膚乳膏良膚乳膏的透皮吸收及藥動學評價成分10min20min30min1h2h4h6h8h10h12h24h丹皮酚0.97±0.251.52±0.013.90±0.091.89±0.480.62±0.250.42±0.070.25±0.130.26±0.080.25±0.040.31±0.210.13±0.06白鮮堿0.03±0.010.05±0.010.12±0.030.07±0.020.04±0.010.04±0.010.02±0.010.03±0.010.03±0.000.02±0.000.02±0.01梣酮0.10±0.030.16±0