2022肝硬化中西醫結合治療的研究進展(全文)肝硬化是諸多慢性肝病預后轉歸的關鍵節點。我國肝硬化患者多為HBV感染所致，應最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌(HCC)和其他并發癥的發生，改善患者生命質量，延長生存時間［1］。有效的抗肝纖維化治療亦尤為重要，是不可或缺的對策。中醫藥抗肝纖維化作為肝硬化臨床治療措施，需要進一步加強療效和機制的研究［2］，近5年來的臨床研究取得了顯著進展，恩替卡韋(ETV)抗病毒聯合抗肝纖維化中成藥對肝纖維化、肝硬化組織學改善率顯著高于單用ETV。臨床病例的回顧性分析研究［3］顯示，既往是否經過抗肝纖維化中成藥治療是影響肝硬化預后結局的獨立保護因素。抗肝纖維化治療的臨床應用研究和發展需得到更多的重視。1抗肝纖維化中成藥有效延緩或逆轉肝纖維化/肝硬化以用藥后肝活檢組織學纖維化分期(Ishank)較基線水平減退為期為有效逆轉,評價中成藥聯合ETV治療72周的療效。結果顯示，在顯著肝纖維化或肝硬化的慢性乙型肝炎(CHB)患者中，ETV聯合復方鱉甲軟肝片纖維化消退率(40.0%,143/358)顯著優于單用ETV(31.8%，110/347， P=0.69);在388例肝硬化(Ishak》5期)患者中，聯合組肝病理組織學逆轉率顯著高于單用ETV組(41.5%vs30.7%，P=0.0103)［4］。安絡化纖丸聯合ETV治療CHB患者78周，對肝纖維化基線Ishak〉3期的改善率（54.74%,52/95）顯著高于單用ETV組（33.33%,16/48, P=0.016）；Ishak5/6期的改善率提高了10個百分點［5］。CHB肝組織壞死炎癥的改善在纖維化逆轉中的作用尤其值得關注。52例初治的Ishak》3期的CHB患者，49例完成了48周療程，46例接受2次肝活檢。扶正化瘀（FZHY）聯合ETV治療組纖維化的逆轉率（82%vs54%, P<0.05）及壞死炎癥改善率（59%vs25%,P〈0.05）均顯著高于單用ETV組；采用雙光子二次諧波分析肝組織80余項膠原蛋白參數，結果顯示聯合治療組較單用ETV組有5項參數顯著下降（P值均〈0.05）［61證實抑制HBV復制與抗肝纖維化中藥聯合治療的優效性。2抗肝纖維化治療是降低肝硬化患者肝癌發生率的獨立保護因素抗纖維化治療是原發性肝癌二級預防的措施之一［7］。首都醫科大學附屬北京地壇醫院對1049例乙型肝炎肝硬化住院患者進行了回顧性研究［3］，結果顯示，抗肝纖維化中成藥治療是預防乙型肝炎肝硬化患者3年內發生肝癌的獨立保護因素（P〈0.05）,抗肝纖維化+抗病毒聯合組患者3年內肝癌發生率顯著低于抗病毒單用組（10.3%vs15.4%，P〈0.05）。在1：1傾向評分匹配每組259例）的樣本中，FZHY聯合抗病毒組HCC的發生風險顯著低于抗病毒藥物單用組校正風險比=0.32,95%可信區間:0.19~0.53,P<0.1）,HCC的發生風險隨著FZHY使用時間的延長而降低；進一步分層分析顯示，不同CTP分級的患者均從FZHY治療中受益［8］。未來對這些臨床數據進行更長期的隨訪評價，將為抗肝纖維化降低乙型肝炎肝硬化發生肝癌的風險提供重要參考依據。3提高失代償期肝硬化患者的5年生存率改善肝硬化患者的預后，提高失代償期患者生存質量及生存期是臨床的主要目標。回顧性分析FZHY對肝硬化患者生存率的影響［9］,430例肝硬化患者有191例死亡，239例生存或刪失。應用FZHY的患者中位生存時間（351.6周）較未用FZHY患者（112.1周）提高了2.1倍（P〈0.1）。應用FZHY的CHB患者其5年生存率（59%）較未用FZHY組（44%）提高15個百分點（P=0.038）。非CHB患者中未用FZHY者的5年生存率為32%，用FZHY者為53%（P=0.013）。肝硬化失代償期患者用FZHY的中位生存時間為267.7周，5年生存率為51%，較末用FZHY組（中位生存時間60.3周，5年生存率為33%）提高了18個百分點（P=0.1），提示中藥抗肝纖維化治療對提高肝硬化患者的生存期具有良好的獲益。4預防肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者最常見的可致死性并發癥，探索預防靜脈曲張破裂出血的有效方案具有極為重要的臨床價值。以食管胃靜脈曲張破裂出血為觀察終點，開展中位時間為50個月的持續性隨訪［10］。結果顯示，食管靜脈輕度曲張的患者，FZHY組累積岀血率顯著低于安慰劑組(3.4%vs23.7%,P=0.028);食管靜脈中/重度曲張者，FZHY聯用非特異性。受體阻滯劑(NSBB)的累積出血率顯著低于單用NSBB組(15.2%vs43.6%P=0.013)既往有出血史的患者，FZHY聯用NSBB組累積再出血率顯著低于NSBB組(24.2%vs44.4%,P=0.035)。該研究表明FZHY能夠降低肝硬化食管靜脈輕度曲張患者累積出血率；FZHY聯用NSBB可降低食管胃靜脈中重度曲張患者累積出血率，不論是否有食管靜脈曲張破裂出血史。北京地壇醫院回顧性研究10年間住院診斷為肝硬化食管胃靜脈曲張999例患者，結果顯示抗肝纖維化治療是預防食管胃靜脈曲張患者1年內出血的獨立保護因素(PV0.05),中藥抗肝纖維化組患者1年內出血率(5.2%)顯著低于對照組(9.7%,P=0.1)［11］。隨著現代診療技術的發展，需要進一步積累臨床數據，明確抗肝纖維化治療與當今先進治療技術如經頸靜脈肝內門體分流術)聯合應用的可行性及優勢特點5中西醫結合抗肝纖維化、肝硬化待解決的主要問題復方中藥抗肝纖維化的臨床研究發展充分顯示了中醫藥的臨床實踐優勢， 適應現代臨床發展需要，充分應用現代研究方法，展現中醫藥抗肝纖維化治療的臨床價值。但復方中藥如何進一步適應新形勢下的現代臨床發展大趨勢，亟需解決深化研究的關鍵技術問題。(1)復方中藥具有成分復雜、多途徑作用的特點，也是制約研究深入發展的難點，其藥效物質基礎及作用機制研究應有所發展，明析中藥復方有效成分與作用靶點及其有效多成分的配伍作用機制，仍是具有挑戰性的突破，同時有益于逐步提高復方中藥的質量控制標準的問題。⑵前瞻性設計的臨床信息資料庫亟待建立，回顧性研究是必要的，為研究者提供了較多隱藏于日常醫療實踐中有價值