循證醫學

寧波市第二醫院羅群周芳芳

Framingham研究受訪者們《未完成的羅斯福肖像》By伊麗莎白·邵曼托夫1945年4月12日上世紀40年代前，認為高血壓不是疾病，更不是冠心病的危險因素，是人的一種重要代償，不應該干預它。從而導致心臟病在美國30年代開始飆升1948年，啟動Framingham研究，歷經數十年，迎來了美國70年代心臟病發病率和死亡率的拐點過去的臨床藥理實驗表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(Flecainide)能降低AMI患者室性心率失常的發生率。1987年，心律失常抑制試驗(CAST)：2315名患者的雙盲試驗中治療組病死率(4.5%)顯著高于安慰劑組(1.2%)。尤其是心梗后無癥狀或僅有輕微癥狀的室性期前收縮，反而增加了死亡率。結果：禁止恩卡尼的生產，限制氟卡尼的使用。治療心律失常應著重考慮基礎心臟病，對無器質性心臟病或無癥狀患者，即使短陣室速也不需要積極抗心律失常治療。心肌梗死后心律失常是否應常規應用I類抗心律失常藥藥理實驗證明，β受體阻滯劑可抑制心肌收縮，不利于充血性心力衰竭的改善。多中心臨床試驗肯定了β受體阻滯劑的療效，使臨床決策由不用β受體阻滯劑轉為合理使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑與充血性心力衰竭阿司匹林：1899年，解熱鎮痛藥，抗血小板聚集？對急性心肌梗死患者是否有影響？是否可用于治療？結果：廣大醫生開始用阿司匹林預防急性心肌梗死至今，提高了急性心梗的臨床治療水平。1988年英國等13個國家417個醫療中心合作完成“國際心肌梗死生存研究-II”（ISIS-2）：17000例隨機雙盲的臨床試驗：口服阿司匹林(162.5mg/d4周)可以降低急性心肌梗死后35天內的病死率，減少非致命再梗死。阿司匹林對急性心肌梗死的療效冠心病的主要危險因素也同時是出血的危險因素。血栓與出血同樣可能致殘致命。阿司匹林顯著增加嚴重胃腸道出血和顱外出血，使阿司匹林的凈效益明顯縮小。目前阿司匹林用于一級預防應個體化評估，平衡血栓與出血的風險，尤其在老年人，胃腸道出血不可忽視。AntithromboticTrialists’(ATT)Collaboration.Lancet2009;373:1849-60阿司匹林用于血管疾病一、二級預防的臨床試驗薈萃分析啟示：醫學是一個不斷被證明和證偽的過程，醫療行為可以被討論、被檢驗和傳承，目前的共識未必是終極答案。不論是證明或者證偽，需要的是更多循證的證據。

實踐經驗和理性推理是不完全可靠的個體患者的臨床決策應基于以下方面的結合：

（1）當前可得的最好臨床證據（2）結合醫生自己的臨床技能和經驗（3）尊重病人的選擇和意愿

使醫生和患者形成診治聯盟，患者獲得當前最好的治療效果。一、循證醫學的基本概念

（evidence-basedmedicine,EBM）

定義：循證醫學是遵循證據的醫學，是慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最好的研究證據、同時結合臨床醫生的個人專業技能和多年臨床經驗，考慮患者的價值和愿望，將三者完美地結合制定出患者的治療措施。

《循證醫學：怎樣實踐和講授循證醫學》Sacker教授2000臨床研究

vsRCTvsEBM？臨床研究包括多種類型，只要以病人為研究對象，解決臨床診斷、治療、預后、預防等問題的研究都屬于臨床研究。RCT也不是“循證醫學”的代名詞，推廣某項RCT的結果并不等于在實施循證醫學。系統綜述和Meta分析同樣不是“循證醫學”的同義詞，它們只是匯總證據的方法。“循證醫學”是一種理念，是一個將最佳證據與臨床經驗以及病人的需求結合起來對病人進行最有利的臨床決策的過程,而不是指某一特定的內容。(CitromeL&KetterTA:

Teachingthephilosophyandtoolsofevidence-basedmedicine:misunderstandingsandsolutions.IntJClin

Pract.2009;63(3)353-359)循證醫學,中國難有”話語權”(JiyaoWang,EBMinChina,Lancet,2010,375:532-533)1999-2008年，在NEJM，Lancet和JAMA上發表臨床論著1880篇，只有

0.21%來自中國大陸。1994-2005年在國內雜志發表的RCT中只有7%符合方法學標準。二、如何實踐循證醫學DouglasJ.Bower,etal.Evidence-basedPractice.2005AskclinicalquestionsAcquirethebestevidenceAppraisetheevidenceApplyevidencetoYourpatient5A’s

!!Assess

effectiveness,efficiencyofEBMprocess

高質量的臨床研究證據是循證醫學的核心1.證據分類2.證據查找（第二步）3.證據評價（第三步）二、如何實踐循證醫學1.證據分類專家意見和經驗個案病例報告和系列病例報告病例對照研究隊列研究隨機對照臨床試驗系統綜述（Meta分析）臨床實踐指南衛生技術評估…

試驗性研究觀察性研究原始證據二次證據（給受試對象施加一定的干預措施）（未向受試對象施加干預措施）研究方法本身并無嚴格的高下之分，應根據臨床問題選擇最合適的設計類型。醫學科研問題的探討和解決，不可能一步到位，不同階段采用不同的研究方法。證據水平不但與研究類型本身有關，也與研究的各個環節是否實施良好有關。不同研究方法

在尋找醫學證據體系中的價值辨析中華內科雜志2010年12月第49卷第12期

1.1專家意見和經驗

專家的經驗，特別是專家將證據與經驗相結合后提出的觀點是很有價值的。

判斷專家意見是否可靠，主要根據其觀點是否有充分的證據基礎，如沒有證據，則多個專家達成的共識比個人的觀點相對可靠。對沒有研究證據的少見或復雜病例，專家意見有較重要的參考價值。1.2個案病例報告和系列病例報告

（CaseReportsandCaseSeries）

病例報告是詳細報告單個病人發生的事件系列病例報告是將多個病人類似事件集合在一起報告的過程。這類方法常用在罕見病例的記錄和警告。由于沒有對照組，科研論證力較弱，研究結論有較大偏倚，往往不容易重復驗證，無法做有效的統計學處理，只能提供“軼聞式”證據。

1.3病例對照研究（Case-ControlStudies）

對照（不患病組）回顧性(歷史性)收集暴露資料暴露

(a)未暴露(d)病例確定病例和對照暴露(b)未暴露(c)a*d

b*c優點:

樣本需要少，費用低，時間短疾病診斷明確適用于罕見病例和潛伏期較長的藥物不良反應和藥源性疾病的病因學研究。缺點:

難以確定暴露因素與疾病時間先后容易發生病例或對照選擇性偏倚和回憶性偏倚，無法統計發病率和相對危險度，只能計算近似的比值比。回顧性比較病例組與對照組暴露于藥物或其它危險因素的百分比，驗證暴露因素與所患疾病的病因關系。OddsRatio(OR)=

1.4隊列研究(cohortstudy)

研究隊列基線調查前瞻隨訪暴露未暴露未發病發病未發病發病結局測量優點:資料收集較全面，不存在回憶偏倚可計算發病率、死亡率或估計相對危險度和絕對危險度，因果時序合理，檢驗病因、危因假說能力較強常用于藥物不良反應和藥源性疾病的監察及療效的分析。相對危險度RR=暴露組發病率未暴露組發病率缺點:不適于發病率很低的疾病的病因研究易失訪，費時、費力、花費高隨著時間推移，未知的變量引入人群可能導致結局受影響研究的設計要求高，實施難度大將特定的樣本分成暴露和不暴露兩個組，通過前瞻性和回顧性調查，判斷暴露因素（如藥物治療或其它危險因素）的作用情況。時間順序

過去

現在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊列研究類型歷史性隊列研究回顧1993-2001年在同一專科門診就診的1108名未采用胰島素治療的T2DM連續病例基線、治療等資料來自病歷，死亡資料來自第一次訪視后3年的死因登記IntJCardiology，2008；126：247-251聯合治療單獨降糖治療隊列研究近幾十年發展的特點注重注冊登記暴露因素的概念擴展：呈現了兩級化的特點充分利用常規登記進行隨訪，內容增多，隨訪期長、連續多次控制、調整混雜偏倚的分析方法不斷涌現，如傾向評分、工具變量等生物標本庫的建立和交叉式研究設計倫理問題1.5隨機對照臨床試驗

（RandomisedControlledTrials,RCTs）此類實驗性研究廣泛用于新藥和上市藥物療效的評價和比較、藥物的某些不良反應和藥源性疾病的研究等方面。這類研究的特點是將研究對象隨機分組，設有各種對照組，必要時采用單盲、雙盲，甚至三盲方法，消除各種偏倚（bias）。由于試驗方案設計合理，嚴密，受到偏倚因素（系統誤差）干擾較少，結果都經統計學處理，故結果說服力強，真實度高，是國際上公認的最有效、最安全、最可靠的原始研究結果。1.6二次證據：對原始文獻的系統閱讀、綜合分析、加工提煉和概括論述。如：系統綜述、Meta-分析、臨床實踐指南、綜述、評論、述評、決策分析和經濟學分析等。2.證據查找臨床問題二次研究證據經篩選或評價的、收集隨機對照試驗或對照臨床試驗記錄數據庫原始研究證據其他資源Cochrane圖書館(CochraneLibrary，CL)

Ovid循證醫學數據庫

以Cochrane圖書館的數據和ACPJournalClub的數據為主

http:///autologin.cgi美國國立衛生研究院衛生技術評估與導向發布數據庫由美國NIH的醫學應用研究事務所(OfficeofMedicalApplicationsofResearch,OMAR)制作，是一個關于衛生技術評估的數據庫。二次證據數據庫COCHRANE協作網結構-做為國際組織成立于1993年，在英國注冊為慈善團體。目標-幫助人們做衛生保健知情決定。

方法–

通過制定、支持、推廣以了解衛生保健預防療效的系統評價。

出版

–Cochrane圖書館28皮質類固醇短程療法治療先兆早產

1972年，第一篇有關該療法的RCT發表 此后10余年，先后有7篇有關該療法的RCT發表，但 結果不一致

1989年以前，由于沒有針對上述RCT的系統評價發 表，多數產科醫生并未認識到這一療法的顯著療效， 導致成千上萬早產兒死亡和高額醫療費用291987年IainCharlmers

根據這7篇RCT結果進行系統評價研究結果如圖：圖中7條短橫線代表7個RCT結果5條與豎線接觸或相交，表示兩組療效差異無統計學意義另2條在豎線左邊，顯示治療組能降低早產兒死亡率菱形表示合并后的結果，落在豎線左邊，顯示治療組能降低早產兒死亡率30結論:皮質類固醇可有效降低新生兒死于早產并發癥的危險，使早產兒死亡率下降30％～50％成效：1994年NIH制訂官方政策，鼓勵使用此法。

美國每個嬰兒可節省3000余美元，全國每年可節省15.7億美元意義:Meta分析向人們展示了其在指導臨床實踐中的巨大作用，產生了持久而巨大的影響阿奇.考克蘭

(ArchieCochrane,1909-1988)英國著名流行病學家英國著名流行病學家阿奇.考克蘭醫生看到了這些研究證據對臨床實踐的巨大的潛在意義和價值，尖銳地指出了整個醫學界對這些研究成果的忽視，從而喚起了社會對系統總結、傳播和利用臨床研究證據的極大重視。FieldsCochraneBehavioralMedicineFieldCochraneCancerNetworkCochraneChildHealthFieldCochraneComplementaryMedicineFieldCochraneHealthCareofOlderPeopleFieldCochraneHealthEquityFieldCochraneHealthPromotionandPublicHealthFieldCochraneNeurologicalNetworkCochraneOccupationalHealthFieldCochranePrehospitalandEmergencyHealthFieldCochranePrimaryHealthCareFieldCochraneRehabilitationandRelatedTherapiesFieldCochraneVaccinesFieldMethodsGroupsCampbellandCochraneEconomicsMethodsGroupCochraneApplicabilityandRecommendationsMethodsGroupCochraneIndividualPatientDataMeta-analysisMethodsGroupCochraneInformationRetrievalMethodsGroupCochraneNon-RandomisedStudiesMethodsGroupCochranePatientReportedOutcomesMethodsGroupCochraneProspectiveMeta-AnalysisMethodsGroupCochraneQualitativeMethodsGroupCochraneReportingBiasMethodsGroupCochraneScreeningandDiagnosticTestsMethodsGroupCochraneStatisticalMethodsGroup主要包括六個子數據庫內容:

Cochrane系統綜述資料庫(CDSR)療效評價文摘庫(DARE，OtherReviews)

Cochrane臨床對照試驗注冊資料庫(CCTR，ClinicalTrials)Cochrane協作網方法學文獻注冊數據庫(CMR，MethodsStudies) 衛生技術評估數據庫(HTA，TechnologyAssessments)英國國家衛生服務部衛生經濟評價數據庫(NHSEED，EconomicEvaluations)

Cochrane圖書館二次證據期刊EBM(BritishMedical

Journal)http://ACPJournalClub(內科)http:///journals/acpjc從50多種核心期刊中選出的高質量的系統評價，整理為結構式摘要Bandolier主要提供干預療效方面的最佳證據http://www.jr2.ox.ac.uk/banolier

中國循證醫學雜志

http:///zhazhi/

美國的MEDLINE歐洲的EMbaseDatabase整合embase與MEDLINE的內容，全球最大最具權威性的生物醫學與藥理學文獻數據庫，藥學文獻收錄齊全是其收錄文獻的學科特色。

中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫中國循證醫學/Cochrane中心數據庫CEBM/CCD是由中國循證醫學/Cochrane中心組織建立和更新的以中文發表的臨床干預性隨機對照試驗和診斷試驗數據庫。已收錄試驗2萬余條。原始證據數據庫針對特定的疾病或其他健康衛生方面的問題給予系統評論定義，并判定這項治療方法是否有效（51個系統評論小組）包含3625篇綜述及1921篇進行中的綜述大綱Cochrane系統評價資料庫CochraneDatabaseofSystematicReviewsDARE是唯一收錄經過嚴格審核標準的系統評論摘要數據庫；包括鑒定性評估及評價摘要.必須達到最低品質標準。提供Cochrane評審員及研究者需要Cochrane數據庫外其它渠道的關于衛生保健療效評估的資訊。收錄9025篇文摘療效評價文摘庫DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects數據來自MEDLINE(3/5)及EMBASE書目數據庫，數百種專業醫學期刊、會議資料及其他尚未出版的臨床實驗計劃；內容包括文章標題、出版來源及文章大綱，不包含文獻全文.每個系統評論小組負責維護及更新資料內容，并由USCochraneCenter進行匯編及校對的工作。全世界收錄最多且最大的隨機臨床實驗資料庫.收錄近549,336篇數據Cochrane臨床對照試驗注冊資料庫CochraneCentralRegisterofControlledTrials搜集已出版的、針對產生對照實驗的方法使用的書目信息.包括方法綜述及規范。MEDLINE和人工查找取得內容包括文獻的題名、出版信息(書目資料)，且部份案例包含有文獻摘要，但并未包含該文獻的全文收錄10973篇文獻Cochrane方法學注冊數據庫CochraneMethodologyRegister收錄關于全球醫療科技評估的信息(疾病的預防、篩查、診斷、治療和康復的藥物、疫苗、器械設備、醫療方案、手術程序、后勤支持系統和行政管理組織)。包括進行中的課題和健康技術評估單位完整的出版物的詳細信息目的在于改善醫療衛生的品質及成本效益參考資料來源包括國際衛生技術評估機構網絡INAHTA及其他健康科技評論組織收錄7528篇文獻健康管理技術評估數據庫HealthTechnologyAssessmentDatabase收錄醫療經濟評估相關的文獻摘要，文獻主要來自重要醫學期刊及書目數據庫收錄治療方式的比較、成本和治療效果等相關資料，內容同時討論文獻的質量并強調優缺點內容由設立于英國約克大學（UniversityofYork）的CentreforReviewsandDissemination(CRD)所提供收錄24551篇數據NHSEconomicEvaluationDatabase英國國家衛生服務部衛生經濟評價數據庫原始研究期刊LancetNEJMBMJ《英國醫學雜志》JAMA《美國醫學會雜志》綜合性醫學雜志和臨床問題所涉及的相關專科雜志(腎內科:KI,JASN)美國國立指南庫（NationalGuidelineClearinghouse,NGC）

(http://)加拿大臨床實踐指南CMAClinicalPracticeGuideline(http://www.cmaj.ca/misc/service/guidelines.shtml)實踐指南國際網絡()其他資源目前學者們公認，循證的指南最具權威性。以上都是經過嚴格評價篩選的臨床實踐指南數據庫。2.證據查找CochraneLibraryEvidence-BasedMedicine,ACPJournalClub，BandolierCochrane臨床對照試驗中心注冊庫CCTRMEDLINE,EMBASE、Lancet，BMJ、JAMA臨床實踐指南證據資源網站高質量檢索引擎臨床問題二次研究證據經篩選或評價的、收集隨機對照試驗或對照臨床試驗記錄數據庫原始研究證據其他資源3.1.1證據評價—“老五級”論證強度逐漸降低3.1.2證據評價—牛津“新五級”3.1.3

證據評價—“新九級”干預效果評價的臨床證據分級3.1.4證據評價—GRADE標準注意：研究方法本身并無嚴格的高下之分，RCT并非提供原始證據的最好方法，應根據臨床問題選擇最合適的設計類型，回答不同的問題要使用不同的研究設計。

3.2判別最佳臨床證據

應用于循證醫學實踐的證據，應該是最佳證據，它必須要應用臨床流行病學和循證醫學的評價標準進行嚴格評價，需具備以下三個特征：

1.內在真實性2.臨床重要性

3.外在真實性

評價研究證據的核心。

例如：評價治療性研究，應考慮合格病例是否隨機分配到不同的治療組？隨機化方法是否完善？是否隱藏？統計分析時是否按隨機分配的組別將全部研究對象納入分析？是否采用盲法等？如果一篇文獻內在真實性有缺陷，則勿需談論其他方面的價值。研究證據的內在真實性

研究結果本身是否具有臨床價值。干預措施的好處（有效性，安全性和可接受性）是否大于壞處?

例如：治療性研究可采用