維奈克拉聯合阿扎胞昔治療復發難治性急

性髓系白血病4例張娟柴俊月北京市第六醫院血液科，北京100007急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是一組具有高度異質性的血液系統惡性腫瘤，隨著治療方式的不斷改進，白血病的緩解率及生存期均有所提高。但復發難治性AML對普通化療藥物反應不敏感，療效較差。隨著分子生物學的發展，發現B細胞白血病/淋巴瘤因子-2(B-cell1eukemia/1ymphoma-2,BCL-2)是內源性細胞凋亡通路的重要調控蛋白，其在血液系統惡性腫瘤中過度表達，并與化療耐藥性的形成相關。Pan等［1］研究發現，BCL-2抑制劑維奈克拉(venetoclax)可介導凋亡過程，促進白血病細胞凋亡并克服耐藥性。Konopleva等［2］最早啟動維奈克拉單藥治療復發難治性AML的臨床試驗，在32例可評價療效的患者中，2例獲得完全緩解(completeresponse,CR),4例患者獲得完全緩解伴血液學不完全恢復Cri(CRwithincompletehematologicrecovery,Cri),總有效率(overallresponserate,ORR)僅為19%。2022年,Muller等［3］研究發現維奈克拉可顯著提高白血病細胞對去甲基化藥物的敏感性，這為BCL-2抑制劑與去甲基化藥物的聯合應用開辟了可能性。Aldoss等［4］采用維奈克拉聯合去甲基化藥物治療33例復發難治性急性髓系白血病患者，結果顯示，10例患者達到CR,7例患者達到CRi,4例患者達到形態學無白血病狀態（MLFS）,總有效率為64%,該研究證實了藥物聯合應用的緩解率高于單藥治療。本研究回顧性分析北京市第六醫院2022年12月至2022年3月收治的4例應用BCL-2抑制劑維奈克拉聯合去甲基化藥物阿扎胞昔治療的復發難治性AML患者的臨床資料,探討聯合用藥的臨床效果。1病例資料1.1病例1患者女，43歲，2022年12月初因低熱就診當地醫院，血常規：WBC61.15X109/L,Hb88g/L,PLT217X109/L,骨髓象：增生I級，原始粒細胞占67%。染色體46,XX[20]o免疫分型：異常髓系表型，P3占56%,表達CD7、CD117、CD34、CD38、CD33、CD13dim、CD123、HLA-DR、MPO,部分細胞表達CXCR4,不表達CD10.CDllc.CDllb.CD64、CD15、CD56、CD14、CD36、CD300e.CD4、CD2c、CD3,為異常髓系幼稚細胞。基因突變示：WT1陽性;NPM1陽性；FLT3-ITD陽性。診斷：急性髓系白血病AML-M2。2022年12月行第1個周期TA（叱柔比星+阿糖胞昔）方案后復查骨髓穿刺療效評估為完全緩解，后經3次TA、2次中劑量阿糖胞昔等5個周期鞏固治療，2022年10月復查骨髓穿刺，評估療效為CRo2022年7月，患者查血常規示WBC22.15X109/L,Hb103g/L,PLT136X109/L,骨髓穿刺：形態正常，免疫殘留陽性。考慮白血病分子水平復發。2022年7月至2022年H月給予2次TA方案及1次TAG（叱柔比星+阿糖胞甘+粒細胞刺激因子）方案化療,骨髓穿刺評估療效均為CR。2022年3月24日行中劑量阿糖胞昔方案化療，2022年6月16日復查骨髓提示原始細胞占17.5%,免疫分型：異常髓系表型，幼稚細胞占9.29%。基因突變示WT1陽性；NPM1陽性；TP53陰性；FLT3陰性；考慮白血病再次復發。2022年6月18日至2022年3月2日先后給予2次阿扎胞昔聯合CAG（阿克拉霉素+阿糖胞甘+粒細胞刺激因子），2次阿扎胞昔聯合AA（阿柔比星+阿糖胞甘）,1次阿扎胞昔聯合IA（伊達比星+阿糖胞甘），2次阿扎胞昔聯合AE（阿糖胞昔+依托泊昔）方案等7個周期鞏固化療，骨髓穿刺評估療效均為CRO此后患者定期復查血常規未見明顯異常。2022年8月2日復查骨髓提示原始細胞占8%o考慮為復發難治性AMLO2022年8月16日給予維奈克拉聯合阿扎胞甘（VenetoclaxlOOmg,dl?28,QD,口服，阿扎胞昔100mg,dl?9,QD,皮下注射）。因經濟原因，與患者溝通后開始接受伏立康哇200mg,Q12h,口服提升維奈克拉藥物濃度。2022年9月24日復查骨髓穿刺：增生活躍，未見原始粒細胞，免疫殘留CD34+CD117+原始髓細胞占0.27%,比例不高，表達CD34、CD117.CD33、CD38、HLA-DR,不表達CD7,表型正常，CD34-、CDH7+髓系幼稚細胞在有核細胞中占0.97,比例表型均未見異常。分別于2022年9月24日、11月1日、2022年1月22日行第2、3、4個周期維奈克拉聯合阿扎胞昔治療，期間復查骨髓穿刺，評價療效均為CR,MRD陰性，未見復發傾向。治療過程中，患者口服維奈克拉后出現輕度惡心，給予對癥處理后不適可緩解。1.2病例2患者女性，48歲，2022年3月24日診斷為AML,初診血常規：WBC116.3X109/L,Hb114g/L,PLT29X109/Lo骨髓形態:原始粒細胞占41%,白血病免疫分型可見大量髓系原始細胞，表達CD34、CD117、MPO、CD123、CD7o基因學FLT3-ITD陽性，NPM1陽性。染色體：46,XX,del（20）（qll.2,ql3.1）[1]/46,XX[19]O3月26日起給予DA方案化療[柔紅霉素90mg/（m2?d）,dl?3,阿糖胞甘100mg/（m2?d）,dl?7],化療1周期后復查骨髓穿刺，結果回報CR。2022年5月2日、6月12日、7月26均給予大劑量阿糖胞甘（3g/n）2,ql2h,dl?d3）鞏固化療。化療后復查骨穿，結果提示骨髓形態、殘留、基因均陰性。2022年9月行造血干細胞移植（男供女、血型0型陽性供B型陽性，HLA配型5/10相合）。2022年11月5日患者發現左下肢近端腫塊，手術切除后病理結果提示白血病髓外累及。2022年12月9日給予HAA方案化療（高三尖杉酯堿+阿糖胞甘+阿克拉霉素）1次，后監測骨髓穿刺均未見異常。2022年9月18日復查骨穿，免疫殘留可見0.03%的異常髓系原始細胞，WT12.4%。行供者細胞回輸。2022年10月12日再次給予HAA方案化療1次，2022年3月24日復查骨髓穿刺提示白血病緩解狀態。2022年4月1日開始應用干擾素8次。2022年4月29日復查骨髓穿刺，涂片：原始細胞占75%,考慮白血病復發。2022年4月30日開始給予維奈克拉聯合阿扎胞昔方案（VenetoclaxlOOmg,dl,200mg,d2?28,QD,口服，阿扎胞昔100mg,dl?7,QD,皮下注射）。化療后復查骨髓穿刺，結果提示骨髓形態、免疫殘留、基因均為陰性。在治療過程中患者無不良反應，但患者在經過2次維奈克拉聯合阿扎胞昔治療后失訪，未能對患者的病情進一步評估。1.3病例3患者男性，67歲，2022年9月15日體檢時發現血象異常，白細胞計數2.40X109/L,血紅蛋白97g/L,血小板計數68X109/L,當時無發熱、皮膚瘀斑等不適，未重視及治療。患者逐漸