講者簡介：焦智民安陽腫瘤醫院內科主任

主任醫師安陽市抗癌協會

理事河南省中西醫結合腫瘤專委會副主任委員安陽醫學會腫瘤內科學會

副主任委員安陽市腫瘤康復及姑息治療專委會主任委員原香港浸會大學教授原香港EQ醫院腫瘤中心訪問學者河南省抗癌協會化療專委會委員河南省抗癌協會胃癌專委會委員電話/p>

03722232220E靶向治療在非小細胞肺癌治療進展安陽腫瘤醫院內科焦智民電話/p>

NSCLC治療發展及現狀

化療瓶頸－個體化治療－現實困境

20年來化療時代已達瓶頸如何進一步提高療效？

分子靶向時代個體化治療収展趨勢迅猛分子靶向后時代

耐藥后如何治療？

基因突發率

檢測方法限制

可選藥物（EGFR-tki/Crizotinib分子靶向治療耐藥后對策？機制？當前條件下絕大多數患者仍需化療（EGFR野生型/靶向治療失敗）ECOG1594標準化療方案療效相似僅以PS、不良反應等特征為指導新的細胞毒藥物新的用法、療程、劑型、劑量已達到瓶頸，難以突破2012UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification以前被認為是單一的實體腫瘤，目前認為其為一系列導致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FiguresadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80

andHeistandEngelman,CancerCell2012;21:448.e2對NSCLC的認識晚期非小細胞肺癌個體化治療策略：

基于EGFR和ALK陽性晚期NSCLC&PS0-1EFGR基因突變&ALK陰性&非鱗癌EFGR基因突變&ALK陰性&鱗癌Bevacizumab*

適合Bevacizumab*不適合推薦紫杉醇/卡鉑+貝伐單抗或培美曲塞/順鉑+/-貝伐單抗推薦多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑±西妥昔單抗*EGFR基因突變陽性EGFRTKI一線推薦Crizotinib

一線或二線ELM4-ALK

陽性UpdatedfromGandara,Herbstetal:ClinLungCancer2009推薦培美曲塞或多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑±西妥昔單抗**貝伐單抗和西妥昔單抗目前在中國未獲得SFDA批準用于NSCLC治療適應癥根據肺癌驅動基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變共同體(LCMC)結果

目的明確來自1000例晚期肺腺癌患者腫瘤標本中10種已經得到確立的致癌驅動基因的發生率評估根據收集到的數據來為發現驅動基因的個體患者選擇治療或參與臨床研究的可能評估每一個分子學定義隊列和接受靶向治療的個體患者的生存期(自轉移性或復發疾病診斷起)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.LCMC：733個樣本，所有10種驅動基因的致癌驅動基因發生率KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.有驅動基因患者的生存期：有vs.無靶向治療KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時間(年)驅動基因，接受靶向治療(n=264)無驅動基因(n=361)有驅動基因，未接受靶向治療(n=313)生存率5種最常見致癌驅動基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.20.0543210時間(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年雙重突變(n=32)：中位2.0年EGFR其他突變(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突變(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年2014NCCN一線必須明確基因突變狀況

檢測是趨勢一線治療前明確基因狀況來決定治療策略，鱗癌同樣要了解EGFR及ALK基因狀況NCCNNSCLCGuideline2014.v2.2004年：EGFR基因突變的發現預示著NSCLC分子靶向治療時代的到來突變類型的分布(突變率%)文獻回顧亞洲研究非亞洲研究最常見的突變類型文獻(n=1523)文獻(n=583)19外顯子缺失突變51%58%21外顯子L858R點突變42%32%20外顯子2%6%18外顯子G719A/C3%2%21外顯子L861Q1%1%LynchNEJM2004;PaezScience2004.AstraZenecadataonfile.NSCLC驅動基因突變譜：歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開展的規模最大的生物標志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首個評估生物標志物配對治療療效的前瞻性臨床研究NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅動基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.140例日本肺腺癌370例中國肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%所有初治晚期NSCLC患者都應接受EGFR突變檢測IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據EGFR突變狀況制定相應的治療策略——《原發性肺癌診療規范(2011年版)》原發性肺癌診療規范(2011年版)》MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012WuYL,etal.2013ASCO研究藥物對照組ORRPFSOSTKICTIPASSM+吉非替尼卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月（HR0.16）（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼順鉑

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月（HR0.47）LUX-LUNG6阿法替尼順鉑吉西他濱66.9%:23%11.0

：5.6月（HR0.28）NAEGFR敏感突變的晚期NSCLC一線TKI治療的臨床研究NAPlatinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexed

cisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance

(SATURN)Cetuximabtriplet

(BMS099)Cetuximabtriplet

(FLEX)Bevacizumabtriplet

(AVAIL)突變患者一線使用EGFR-TKI

中位生存期(月)超越既往研究結果Gefitinib(NEJ002)Gefitinib(IPASSEGFR突變亞組)WJTOG3405......未經選擇化療基因突變選擇EGFR突變患者（非鱗癌）治療策略在一線化療前發現有EGFR突變：EGFR-TKI首選(1類證據)一線化療時發現有EGFR突變：換用或加上EGFR-TKIEGFRM+NCCNNSCLCGuideline2014.v2.埃克替尼正在開展的研究（CONVINCE）

EGFR突變患者凱美納一線對比化療+維持PDR4X培美曲塞+順鉑凱美納125mgtid培美曲塞維持初治晚期ⅢB/ⅣNSCLC年齡18-75歲預期生存≥12周WHOPS0-2可評價療效EGFR19、21外顯子突變1:1治療前、進展時均須抽血行生物標志物檢測PDPI：石遠凱教授目前已上市EGFRTKIs吉非替尼厄洛替尼埃克替尼哪個更好？療效、副反應、價格比較埃克替尼略有優勢未來還有Afatinib、Dacomitinib等新一代EGFRTKIs藥物臨床需要一個TKI的ECOG1594的研究!!頭對頭比較EGFR-TKI療效等全球第一個直接頭對頭比較兩個TKI藥物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三線治療的療效和安全性III期臨床研究2013年8月LancetOncologyonline發表LancetOncology最新影響因子高達25.117，臨床腫瘤領域排名第一ICOGEN研究設計ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61主要終點：無進展生存期(PFS)次要終點：總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病進展時間(TTP)生活質量(QoL)安全性與耐受性探索性終點：EGFR基因突變主要入組條件(N=399)年齡：18–75歲

IIIB或IV期NSCLC預期生存≥12周已接受1或2化療方案(至少1個含鉑)PS評分≤21個符合RECIST標準的靶病灶各器官功能狀況良好吉非替尼250mgqd(n=199)凱美納

125mgTid(n=200)1:1隨機評價凱美納和吉非替尼治療既往接受過一個或兩個化療的局部晚期或轉移的NSCLC患者的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照III期臨床研究研究為非劣效性設計，期望達到凱美納的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值為0.875，即風險比(HR)的上限不超過1.14ICOGEN：主要終點－PFS

凱美納組的中位PFS與吉非替尼組相似凱美納(n=199)吉非替尼(n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.1300246810121400.81.0時間(月)無進展概率4.63.40ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：主要終點－PFS亞組分析

凱美納組較吉非替尼組有優勢腺癌0.51.01.52.00所有IIIB期IV期女性男性PS2PS

0-1非吸煙吸煙非腺癌P=0.3239P=0.0347P=0.1049P=0.3855P=0.1163P=0.8081P=0.0539P=0.1974P=0.2032P=0.2274P=0.2755HR(凱美納vs.吉非替尼)&95%CI凱美納更優吉非替尼更優ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點－OS*

凱美納組的中位OS與吉非替尼組相似時間(天)生存概率凱美納(n=199)吉非替尼(n=196)P=0.572413.3月13.9月0.00.81.01002003004005006007008009001000ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點－腫瘤緩解情況

凱美納組的ORR、DCR與吉非替尼組相似患者(%)ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要終點－安全性

凱美納組藥物相關不良事件發生率顯著低于吉非替尼組所有藥物相關凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)不良事件或反應(AE)(%)83.082.960.570.4*嚴重不良事件(SAE)(%)6.57.5--AE導致的治療終止(%)02.002.03級的AE(%)4.0*P=0.0455ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：安全性

凱美納組腹瀉發生率顯著低于吉非替尼組兩組發生率5%的不良事件凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)皮疹(%)40.049.2腹瀉(%)18.527.6*轉氨酶升高(%)8.012.6皮膚干燥(%)5.07.5口腔潰瘍(%)3.55.0惡心(%)3.05.0*P=0.0328ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：探索性終點－EGFR基因突變

突變型亞組：凱美納組的中位OS與吉非替尼組相似凱美納組的中位PFS數值上長于吉非替尼組(7.8月vs.5.3月，P=0.3162)時間(天)凱美納(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月00.81.0生存概率20040060080010000ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：研究結論第一個頭對頭比較埃克替尼與吉非替尼二、三線治療晚期NSCLC患者的III期臨床研究。研究達到主要終點，證明凱美納二、三線治療晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼凱美納組的總生存期、客觀緩解率、疾病控制率以及生活質量改善與吉非替尼組相似凱美納的耐受性好于吉非替尼，藥物相關不良事件發生率顯著低于吉非替尼與吉非替尼相似，凱美納治療EGFR突變型患者的療效明顯好于EGFR野生型患者研究意義---第一次中國自主研發，由中國專家

在中國患者中完成的臨床研究發表在國際頂尖雜志埃克替尼是中國第一個真正意義上自主研發的抗癌藥盡管ICOGEN研究并未能為晚期NSCLC患者的優化治療提供突破性進展，但其仍不失為是腫瘤領域的一項里程碑式研究從科學角度上來說，埃克替尼是一個開創中國抗癌藥研制新局面的精彩案例比較三種EGFR-TKI藥物經濟學的研究采用Markov決策樹模型評價凱美納、吉非替尼和厄洛替尼三種EGFR-TKIs類藥物二線治療晚期非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）的經濟性對象：一線化療失敗的晚期NSCLC患者三組均模擬口服給藥直至疾病進展死亡比較三組臨床療效不良反應藥物經濟學：按照國家網站公布售價，以每個病人治療1年的藥物費用計算凱美納的日治療費用比吉非替尼低28.5%凱美納的日治療費用比厄洛替尼低44.9%凱美納較其他EGFR-TKI日治療費用最低日治療費用(人民幣元/天)凱美納的總治療費用比吉非替尼低28.4%凱美納的總治療費用比厄洛替尼低44.8%凱美納較其他EGFR-TKI總治療費用最低總治療費用(人民幣元/年)總成本=藥品成本+不良反應成本埃克替尼的成本效用比遠遠小于吉非替尼和厄洛替尼，是優選方案成本-效用(元/QALY)凱美納的成本效用比吉非替尼低28.8%凱美納的成本效用比厄洛替尼低45.6%每增加一個效用單位，吉非替尼與厄洛替尼所增加的成本不值得我國藥物經濟學研究尚未公布成本-效用分析的閾值標準。世界衛生組織利用人均GDP與增量成本-效用比的關系將成本-效用研究結果分為三類：第一，ICUR<1倍人均GDP為極具成本-效用第二，人均GDP<ICUR<3倍人均GDP為具有成本-效用第三，ICUR大于3倍人均GDP為不具有成本-效用增量成本-效用值

(ICUR)(元/QALY)每增加一個效用單位，吉非替尼所增加的成本是人均GDP的405.8倍(vs.凱美納)每增加一個效用單位，厄洛替尼所增加的成本是人均GDP的831.8倍(vs.凱美納)2013年MIMS肺癌治療指南（中國版）MIMS惡性腫瘤用藥指南?2013UBMMedicaEGFR-TKI已成為晚期NSCLC治療的重要組成部分一線治療一線維持治療二線治療三線治療對象非鱗癌突變患者非鱗癌鱗癌EGFR突變陰性/未知非鱗癌鱗癌EGFR-TKI一線治療：EGFR-TKI用于EGFR突變患者的一線首選治療一線換藥維持治療：無論是EGFR突變陰性/未知非鱗癌患者還是鱗癌患者，均可以在一線化療后換用EGFR-TKI作為維持治療二、三線治療：EGFRT-TKI仍然是EGFR突變陰性/未知非鱗癌患者或者鱗癌患者二線的治療選擇對PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的標準治療選擇NCCNNSCLCGuideline2014.v2.分子靶向藥物的后時代----------

EGFR-TKI耐藥策略EGFR-TKI獲得性耐藥機制T790M突變

-EGFR基因20號外顯子，即酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代,形成位阻效應，影響了EGFR-TKI預期靶點的結合c-MET擴增-c-MET基因擴增激活ErbB3-p13k信號途徑，使得腫瘤細胞可以繞過被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通過細胞膜上的c-MET受體磷酸化激酶啟動下游信號傳導通路，從而逃避TKI藥物的殺傷作用其他機制－腫瘤微環境改變，如上皮細胞-間質轉化(EMT)等－EGFR旁路信號通路的激活EGFR突變的獲得性耐藥基因圖譜：發現越來越多T790M62%HER2擴增13%

Met擴增5%

SCLC轉化3%

兩個基因改變共存4%

PIK3CA、AKT1、BRAF、ERBB2、KRAS、MEK1、NRAS0%Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.YuH,ClinCancerRes，2013，Mar7正在進行中的研究機制策略臨床研究(例)T790MEGFR抑制劑的聯合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC轉化鉑類/依托泊苷+/-EGFRTKI無PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續管理研究人群分組因素120例臨床研究的患者107例臨床實踐的患者227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.EGFR-TKI治療后三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發進展緩慢進展局部進展疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加癥狀評分達到2疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加癥狀評分達到≤

1疾病控制≥3個月孤立性顱外進展或顱內進展癥狀評分達到≤1YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.TKI繼續治療或再治療的理論基礎Oxnard,ClinCancerRes,2011緩慢進展型＞局部進展型＞快速進展型YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.無進展生存率總生存率緩慢進展型OS：TKI顯著＞化療YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.NSCLCEGFR-TKI治療失敗不同失敗模式的臨床治療模式快速進展疾病控制≥3個月與既往評估比較腫瘤負荷快速增加癥狀評分：＞2緩慢進展疾病控制≥6個月與既往評估比較腫瘤負荷微小增加癥狀評分≤1局部進展疾病控制≥3個月孤立的顱外或顱內進展；癥狀評分≤1化療繼續TKI繼續TKI加局部干預臨床癥狀評分基于5項與肺癌相關的臨床表現（咳嗽、咳血、胸痛、發熱和呼吸困難）與一項轉移灶相關的臨床表現（如骨轉移疼痛）組成，無癥狀為0分，穩定為1分，任一癥狀惡化或新發均為2分。YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.1、EGFR突變型肺癌，建議檢測BIM和L747S，以發現原發性耐藥患者2、對EGFRTKIs耐藥的突變性肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機制，鼓勵患者參加相應的臨床試驗。3、對EGFRTKIs繼發耐藥的無癥狀緩慢進展突變型肺癌，建議繼續使用EGFRTKIs。4、表現為孤立進展的EGFRTKIs繼發耐藥，建議在繼續使用EGFRTKIs的基礎上聯合應用局部治療。局部治療手段的選擇以最小創傷為基本原則。5、對EGFRTKIs獲益、繼發耐藥后接受細胞毒藥物治療再次耐藥的EGFR突變型患者，可再程考慮使用EGFRTKIs。6、對一種EGFRTKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即轉換第二種EGFRTKIs。EGFR-TKIs耐藥處理共識新的靶向藥物研究進展第三代EGFR-TKI（CO-1686）：一種不可逆高度選擇性EGFR突變TKI的首次人體評估SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.研究背景：CO-1686是一種口服共價TKI，以常見活化EGFR突變和T790M為靶點動物模型提示其血漿濃度超過200ng/ml>16h/d時的活性最大研究方法：本研究是影響正在進行的首次人體劑量發現研究(3+3)患者必須為EGFR突變型NSCLC，既往接受過EGFR-TKI治療所有患者必須在接受研究藥物治療前28天內進行腫瘤組織活檢(中心EGFR基因分型)EGFR突變的NSCLCN=45既往接受EGFR-TKI治療研究終點：安全性有效性藥代動力學口服CO-1686Q3w,治療直至PDCO-1686：一種不可逆高度選擇性EGFR突變(活化與T790M)TKI的首次人體評估900mgBID治療可評估的T790M+患者緩解率達67%9例患者中8例為CO-1686治療前TKI快速進展SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.既往TKI治療線數100%50%0%-50%-100%RemainsontreatmentnotprogressedProgressed(onepatientremainsontreatmentpost-progression)20%-30%********6221524181182130122222411*

EGFRiimmediatelybeforeCO-1686ChangefromBaseline(%)治療(周)

中位PFS在評估的最高劑量900mgBID，4例T790M患者可評價療效，其中3例PR，1例SD1例在較低劑量組的患者也達到PRSoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.血漿濃度在>16個小時內>200ng/ml

mPFS=194天血漿濃度在>16個小時內﹤200ng/ml

mPFS=72.5天安全性由CO-1686引起，發生率>10%的不良事件(N=56)發生率（%）SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.發生率＞5%的治療相關不良反應%乏力19腹瀉15惡心14貧血 10關節痛

7肌肉痙攣

10肌痛

7結論CO-1686治療T790M+的EGFR突變型NSCLC患者耐受性、有效性良好，具有強烈的量效相關性針對CO-1686最佳劑量和成分的更多評價正在進行之中，以進一步探索其活性和耐受性是否優于目前的EGFR-TKISoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.三代EGFR-TKI的區別不可逆結合但對WT和T790M選擇性差不可逆結合對T790M選擇性好Icotinb(ConmanaTM),Betta新一代ALK抑制劑LDK378：一項多中心I期研究LDK378：一種新型，較crizotinib更具潛力的ALK-TKI研究終點：藥代動力學，緩解率，不良事件基線特征：38%男性，中位年齡53歲；ECOGPS2研究結果：59例進入劑量遞增階段，確定MTD為750mg/d擴大隊列由72例患者組成，接受MTDShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.ALK+晚期惡性腫瘤(N=131),NSCLC(n=123)LDK37850-750mgPOqdALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.持續口服q3w主要終點：確認MTD次要終點：安全性，藥代動力學和初步抗腫瘤活性晚期ALK+癌癥患者標準治療后進展(劑量從50mg/天開始遞增)遞增至750mg/天ALK+肺癌未經ALKi治療非ALK+肺癌ALKTKI治療后≤2個月ALKTKI治療后>2個月ALK+肺癌經ALKi治療完成N=59另外N=71入組ALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.療效－400-750mg所有NSCLC患者N=114NSCLC經CRZ治療n=79aNSCLC未經CRZ治療n=35bCR1(1%)1(1%)0PR65(57%)44(56%)21(60%)SD37(32%)27(34%)10(29%)PD6(5%)6(8%)0CR+PR+uPR**86(75%)62(78%)24(69%)ORR*(CR+PR)66(58%)45(57%)21(60%)*根據RECIST1.0確認(研究者評價)a：1例療效未知；b：4例療效未知**未經CRZ治療組中1例uPR仍在治療，其他uPR進展/停藥CRZ=克唑替尼；uPR=未確認的PRALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.療效－750mg所有NSCLC患者N=78NSCLC經CRZ治療n=49aNSCLC未經CRZ治療n=29bCR000PR47(60%)29(59%)18(62%)SD23(29%)15(31%)8(28%)PD4(5%)4(8%)0CR+PR+uPR**59(76%)38(78%)21(72%)ORR(CR+PR)47(60%)29(59%)18(62%)*根據RECIST1.0確認(研究者評價)a：1例療效未知；b：4例療效未知**未經CRZ治療組中1例uPR仍在治療，其他uPR進展/停藥CRZ=克唑替尼；uPR=未確認的PRALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.*750g/天未達到mPFS**57%丟失終點估計值95%CIPFS

mPFS(≥400mg/天)(n=114)8.6個月**5.7-9.96個月PFS，750mg/天(n=78)*60.7%46.1-72.4DOR

mDOR≥400mg/天(n=66緩解者)8.2個月6.9-NE6個月DOR，750mg/天(n=47緩解者)60.6%34.9-78.8ALK抑制劑LDK378治療ALK陽性的

晚期NSCLC的臨床活性：一項多中心I期研究結論：LDK378400-750mg/d治療ALK+NSCLC具有較強的抗腫瘤活性既往接受過克唑替尼患者的ORR57%既往未接受克唑替尼患者的ORR60%中位PFS8.6個月LDK378對CNS有活性最常見不良事件為惡心、腹瀉、嘔吐與乏力，絕大部分為1或2級在大多既往接受過克唑替尼治療的患者中，LDK378有效，包括沒有獲得新ALK突變或擴增的患者ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.BRF113928中期結果：Dabrafenib治療

BRAFV600E突變陽性NSCLC的II期研究NSCLC中BRAFV600E突變發生率<2%，主要為腺癌基線特征：中位年齡69歲；男12例；白人17例；腺癌17例；既往吸煙13例；既往