鎮痛藥AnalgesicsSiJin,MD.PhDDepartmentofPharmacology,TJMC,HUST金肆華中科技大學同濟醫學院藥理學系概述

疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀。

但也可給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發休克。控制疼痛是臨床藥物治療的主要目的之一。痛覺生理由于傷害性刺激引起組織釋放一些致痛物質(如K+、H+、5-HT、組胺、緩激肽、前列腺素等），作用于神經末梢，產生痛覺傳入沖動而致疼痛。

軀體疼痛分兩類：快痛（劇痛）：（Fastpain,acutepain,sharppain)尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發生，撤除刺激立即消失。主要由有髓鞘的Aδ類纖維傳導，興奮閾較低；由新脊髓丘腦束經內囊投射到大腦皮層中央后回的第一感覺區。慢痛（鈍痛）(chronicpain,slowpain,bluntpain)定位不明確的燒灼痛，發生較慢，持續時間較長。由無髓鞘的C-類纖維傳導，興奮閾較高，由脊髓丘腦束經直接通路或網狀結構的多突觸通路、中腦中央灰質，上行到丘腦的髓板內核群，投射到大腦的邊緣葉和第二感覺區域。

與疼痛傳導有關的神經遞質和調質：神經肽類:

P物質（SP）、神經激肽（NKA、NKB)經典遞質類：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤.阿片肽類（opioidpeptides）:亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β-內啡肽、強啡肽、內啡肽…

鎮痛藥（Analgesics)是一類在不影響意識和其它感覺的情況下，能選擇性地緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）。一：主要作用于中樞神經系統、緩解疼痛的作用較強，用于劇痛的藥物，在鎮痛時，意識清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，稱為麻醉性鎮痛藥,屬本章范圍。二：作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時具有解熱、抗炎作用—解熱、鎮痛、抗炎藥。鎮痛藥分類最早使用的鎮痛藥:罌粟蒴果漿汁干燥物阿片(opium)

1806年，德國藥師Sertüner提純出嗎啡1832年，Robiquet發現甲基嗎啡（可待因）1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成第二次世界大戰前后合成了哌替定、美沙酮等一系列

具有嗎啡樣作用的藥物，具有強大的鎮痛作用，可用于各種原因引起的急、慢性疼痛第一節阿片生物堿類鎮痛藥D阿片（opium)是罌粟未成熟朔果漿汁的干燥物，含有20多種生物堿，其中包括嗎啡、可待因和罌粟堿。一、來源及構效關系二阿片肽1.研究簡史:1962年，我國學者鄒剛等在腦室內注射微量（10g）嗎啡，確定嗎啡的鎮痛部位在丘腦第三腦室周圍及導水管周圍灰質。1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實體內阿片受體的存在。

1975年陸續在人和動物體內找到了內源性嗎啡樣物質—腦啡肽（enkephalin）等，也具有嗎啡樣鎮痛作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷，這些內源性嗎啡樣物質的發現，為嗎啡的受體學說奠定了基礎。1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產生藥效獲得充分證據2.研究現狀:

現已發現體內存在多種內源性的可與阿片受體結合而發揮鎮痛作用的肽類物質,統稱為內源性阿片肽.甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin）β-內啡肽(β-endorphin)強啡肽A、B（DynorphinA、B）內嗎啡肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在腦內，阿片肽分布與阿片受體分布比較一致三阿片受體（1）分布①丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質密度較高---這些結構與痛覺的感受和整合有關。②邊緣系統及藍斑核密度最高---與情緒、精神活動有關。③中腦蓋前核---縮瞳。④延腦的孤束核---鎮咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關。⑤腦干極后區---惡心嘔吐。⑥迷走神經背核、腸肌也有阿片受體存在。（2）分型

腦內主要存在3類阿片受體:即μ、κ、δ。其中：

μ受體分μ1、μ2，372AAδ受體分δ1、δ2，380AAκ受體分κ1、κ2、κ3，400AA阿片肽-阿片受體組成機體的抗痛系統。嗎啡是完全的μ受體激動藥。（3）鎮痛機制通過與百日咳毒素敏感型G蛋白偶聯而抑制AC活性，→激活受體門控K+通道，抑制電壓門控Ca2+通道，→從而減少神經遞質釋放和阻斷痛覺傳遞。

嗎啡【藥理作用】1.CNS系統⑴鎮痛鎮靜：嗎啡選擇性激活脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質的阿片受體，產生強大的鎮痛作用。嗎啡也能激動邊緣系統和藍斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，產生鎮靜和欣快，提高痛閾，降低對有害刺激的反應。對多種疼痛有效（對銳痛的作用>鈍痛）。⑵鎮咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。⑶抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制橋腦呼吸調整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強。急性中毒時呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止---嗎啡急性中毒致死的主要原因。⑷縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經。中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其它:

興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋放:

促性腺釋放激素促腎上腺皮質激素釋放因子2.平滑肌

⑴胃腸道：通過局部及中樞抑制作用，減弱便意和

排便反射，引起便秘，用于止瀉①興奮胃腸平滑肌，提高肌張力,減緩推進性蠕動,使內容物通過延緩和水分吸收增加②提高回盲瓣及肛門括約肌張力，腸內容物通過受阻⑵膽道：收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導

致上腹部不適甚至引起膽絞痛（阿托品可緩解）(3)大劑量時收縮支氣管平滑肌，誘發和加重哮喘

(4)提高膀胱括約肌張力，導致排尿困難，尿潴留(5)降低子宮張力，對抗催產素對子宮的收縮作用，

延長產程，產婦禁用3.心血管系統⑴擴張血管及降低外周阻力，有時引起體位性低血壓。

與嗎啡抑制血管運動中樞、促組胺釋放有關。(2)間接擴張腦血管而使顱內壓升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使腦血管擴張的結果。顱腦損傷，顱內壓升高者禁用。4.其它：

抑制免疫系統和HIV誘導的免疫反應。吸收：嗎啡口服后胃腸道吸收快，首關消除明顯，常注射給藥（皮下或椎管）。分布：脂溶性較低，僅有少量通過血腦屏障，但足以發揮中樞性藥理作用。代謝：嗎啡在肝內代謝，代謝產物嗎啡-6-葡萄糖苷酸具有藥理活性。排泄：主要以嗎啡-6-葡萄糖苷酸的形式經腎排泄，少量經乳汁排泄。【體內過程】【臨床應用】1．鎮痛:對多種疼痛均有效，

①可緩解或消除嚴重創傷、燒傷、手術等引起的劇痛；②對膽道等內臟平滑肌痙攣引起的絞痛

加用解痙藥如阿托品可有效緩解；③能有效緩解心肌梗死引起的劇痛因易成癮，除癌癥劇痛外，一般僅用于其它鎮痛藥無效時的短期應用。鎮痛藥的使用原則：

因為疼痛的性質和部位是很多疾病的重要表現和診斷依據，在診斷未明時，不宜輕易使用鎮痛藥，以免掩蓋病情，貽誤診斷和治療。機制:①嗎啡擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負擔。②鎮靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。③抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉

阿片酊-單純性腹瀉。2.心源性哮喘輔助治療:心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水腫并導致呼吸困難。治療時，除強心、利尿、給氧外，靜注嗎啡可產生良好效果。

【不良反應】治療量:產生惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難、膽絞痛、直立性低血壓等。久用易產生耐受性和依賴性。3.過量引起急性中毒:表現昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、給納洛酮-阿片受體拮抗藥。可待因（Codeine)（甲基嗎啡）作用與嗎啡相似，但強度較弱。鎮痛作用為嗎啡的1／12～1/10左右。鎮咳作用為嗎啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳。欣快和成癮性低于嗎啡，仍屬限制使用的精神藥品。【藥理作用】1.鎮痛鎮痛強度為嗎啡的1／10－1／7

2.鎮靜、呼吸抑制、欣快和擴血管作用與嗎啡相當能興奮平滑肌，提高平滑肌和括約肌張力，但因作用時間短，較少引起便秘和尿潴留4.對妊娠末期子宮正常收縮無影響，不對抗催產素的作用，不延長產程

人工合成鎮痛藥哌替啶（pethidine)（度冷丁dolantin、麥啶meperidine）【臨床應用】①鎮痛劇痛（創傷、術后等）晚期癌癥的鎮痛絞痛（與解痙藥合用）產前２～４ｈ分娩痛不用(新生兒對哌替

啶呼吸抑制作用十分敏感)②心源性哮喘和肺水腫③麻醉前給藥鎮靜、誘導麻醉④人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）【體內過程】

口服易吸收，皮下和肌內注射吸收更迅速。哌替啶與嗎啡藥理作用的比較嗎啡哌替啶鎮痛強度11/7~1/10鎮靜++便秘+

-對抗縮宮素+-作用持續時間/h4~6

2~4成癮＋＋＋＋【藥理作用】鎮痛作用與嗎啡相當，鎮靜作用較弱，耐受性與成癮性發生較慢，戒斷癥狀略輕。【臨床應用】適用于創傷、手術及晚期癌癥等所致劇痛。可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。【體內過程】

口服，皮下和肌內注射吸收均良好美沙酮（methadone）短效、強效鎮痛藥（嗎啡的80－100倍）一般不單用于鎮痛主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復合麻醉或與氟哌利多合用產生神經阻滯鎮痛類似物還有舒芬太尼、阿芬太尼芬太尼（fentanyl）

部分激動劑（激動κ受體和阻斷μ受體）①鎮痛作用:強度為嗎啡的1／3②沒有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”③對心血管作用不同于嗎啡，大劑量心率加快，血壓升高，增加心臟作功量。(與提高血漿中NA水平有關)④常見不良反應有鎮靜、嗜睡、眩暈等

劑量增大能引起呼吸抑制、血壓升高、心率增快等用于各種慢性疼痛,對劇痛的止痛效果不及嗎啡噴他佐辛(pentazocine，鎮痛新)阿片受體部分激動藥和激動-拮抗藥κ：激動；μ：弱阻斷鎮痛效力、呼吸抑制作用為嗎啡的3.5～7倍增加血管阻力，增加心臟作功對急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛：術后、外傷、癌癥、內臟絞痛等布托啡諾：（Butorphanol）丁丙諾啡：（Buprenorphine）臨床應用同布托啡諾還可用于嗎啡或海洛因成癮的脫毒治療

μ受體弱激動劑，NA、5-HT再攝取抑制劑鎮痛類似噴他佐辛鎮咳為可待因的一半呼吸抑制較弱無明顯心血管、胃腸道作用適用于中、重度疼痛曲馬朵（Tramadol)第三節其他鎮痛藥為延胡索乙素的左旋體。有鎮靜、安定、鎮痛和中樞肌松作用。鎮痛作用較哌替啶弱對慢性持續性鈍痛效果較好對創傷性和癌性疼痛效果較差用于胃腸系統鈍痛、一般性頭痛、腦震蕩后頭痛羅通定（Rotundine)第四節阿片受體阻斷藥對各型阿片受體都有競爭性阻斷作用：μ>κ>δ臨床應用：治療阿片類藥物中毒：解救呼吸抑制和中樞抑制解除阿片類藥物麻醉的術后呼吸抑制及中樞抑制用于阿片類藥成癮者的鑒別診斷：可誘發戒斷癥狀對酒精中毒、休克、脊髓損傷等也有一定的療效研究疼痛與鎮痛的工具藥。同類藥：納曲酮，更高生物利用度，

更長作用時間。納洛酮（Naloxone）阿片類藥物依賴性與藥物濫用耐受性：是指長期用藥后中樞神經系統對其敏感性降低，需要增加劑量才能達到原來的效應。劑量越大，給藥間隔越短，耐受發生越快越強。依賴性：包括身體依賴性和精神依賴性身體依賴性：長期使用依賴性藥物將使機體產生一種適應狀態，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機體的正常功能狀態，若突然斷藥，生理功能就會發生紊亂，出現戒斷癥狀。精神依賴性

藥物與機體的相互作用所造成的一種精神狀