早產兒腦損傷診治新進展青海省婦女兒童醫院新生兒科早產兒腦損傷診治新進展青海省婦女兒童醫院1

隨著產科和新生兒重癥監護治療技術的提高，早產兒尤其是極低出生體重兒以及超低出生體重兒的存活率顯著提高，隨之而來的是早產兒腦損傷的問題越來越受到重視，有學者認為，新生兒醫生的最終任務就是減少腦損傷所致的傷殘，說明早產兒的問題已成為NICU工作的中心。早產兒概況隨著產科和新生兒重癥監護治療技術的提2早產兒概況早產兒數量明顯上升我國早產兒發生率由5%上升至8.3%每年166萬早產兒出生美國早產兒發生率10-12%早產兒已成為新生兒領域最重要的問題早產兒概況早產兒數量明顯上升3早產兒存活率明顯提高在發達國家III級醫院，500-1000克小于1000克早產兒存活率已80-90%體重最輕存活的早產兒是280克早產兒存活率明顯提高在發達國家III級醫院，500-10004

在美國每年約出生＜500g的早產兒57000例，因受益于NICU的精心救治和護理，90％早產兒可在新生兒期存活，存活的早產兒中約10％早產兒可出現痙攣性運動缺陷即腦癱。早產兒存活率明顯提高在美國每年約出生＜500g的早產兒57005

更有25％-50％早產兒以后主要表現為認知或行為缺陷或輕度運動障礙，這個高神經系統發病率則主要與早產兒腦白質損傷有關。

早產兒腦損傷發生率增加更有25％-50％早產兒以后主要表現為認知或行為缺陷6早產兒腦損傷發生率腦癱發生率足月兒：0.2%，胎齡<32周早產兒：6%早產兒腦損傷已逐漸取代HIE成為新生兒腦損傷及后遺癥的主要問題！早產兒腦癱的官司已明顯增多！早產兒腦損傷發生率腦癱發生率7

①腦白質損傷（WMD），包括腦室周圍白質軟化（PVL），腦室周圍白質區出血及梗死（PVH-PVHI）；

②非腦實質區的出血，如腦室內出血（iIVH）蛛網膜下腔出血及脈絡叢出血等；③其它部位損傷，如小腦、基底、腦干出血等。

早產兒腦損傷依神經病理學可分為：①腦白質損傷（WMD），早產兒腦損傷依神經病理學可8早產兒腦白質損傷發生率增加發病率高

BW〈1500g3-4%GW〈33－35W4-10%臨床表現嚴重神經運動障礙14-85%

6-9個月腦癱發生率高達20%早產兒腦白質損傷發生率增加發病率高9每1000例存活新生兒的腦癱發生率早產明顯增加腦損傷和腦癱的危險性（尤其是胎齡小于33周）

胎齡（周）<3031-3233-3435-3637-4142+010100每1000例存活新生兒的腦癱發生率早產明顯增加胎齡（周）10早產兒腦白質損傷發生率極低體重兒腦白質損傷率4％MRI腦掃描腦白質損傷率20％早產兒腦白質損傷發生率極低體重兒腦白質損傷率4％11早產兒與足月兒腦損傷的不同點一、類型不同足月兒：HIE、顱內出血早產兒：出血性：腦室周圍-腦室內出血（PVH-IVH）缺血性：腦白質損傷（WMD）：腦室周圍白質軟化（PVL）腦梗塞：腦室周圍白質區出血性腦梗塞（PVHI）早產兒與足月兒腦損傷的不同點一、類型不同12

早產兒白質損傷為主

足月兒皮質損傷為主二、部位不同早產兒足月兒二、部位不同13早產兒腦損傷01課件14三、損傷細胞不同足月兒：神經元損傷為主早產兒：少突膠質細胞損傷為主三、損傷細胞不同足月兒：早產兒：15早產兒腦損傷是導致早產兒傷殘的重要原因其中早產兒WMD是腦癱最主要的危險因素存在WMD者發生腦癱的危險性將增加15倍早產兒WMD是近年研究的熱點早產兒腦損傷是導致早產兒傷殘的重要原因16早產兒腦白質損傷的病因和發病機理人們認識WMD是從PvL開始的，發生與以下3個相互作用的因素有關:⑴早產兒腦白質血管發育不完善，白質穿通動脈發育差，分支少，易造成白質彌散性損害。⑵腦血流自動調節功能不成熟，使腦白質易受缺血損害⑶白質少突膠質細胞及其前體易損性高。胎齡越小，出生體重越低，腦發育程度越差，PVL的發生率增高。早產兒腦白質損傷的病因和發病機理人們認識WMD是從PvL開始17目前多數學者認為早產兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，一是缺氧缺血（主要是缺血），二是宮內外感染（致胎兒及生后早期早產兒的炎癥反應，表現血管內皮炎性細胞浸潤，細胞因子血癥）。急性缺氧缺血導致腦白質嚴重缺血性損害，在6~12h即可表現出凝固性壞死，軸突腫脹。細胞壞死，主要是少突膠質細胞，特別是處于高度分化或進行髓鞘化的細胞。24~48h開始出現小膠質細胞浸潤，星形膠質細胞肥大增生，5d至2周泡沫巨噬細胞增多，少突膠質細胞減少，軟化囊腔形成。不是所有的WMD均符合上述發展過程，病理改變主要決定于損害（缺血）的嚴重程度及腦成熟度。目前多數學者認為早產兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，18（一）腦白質血管解剖不完善１、腦室管膜下生發基質血管豐富，血管內皮細胞常為單層內皮，缺少平滑肌，周圍缺少彈力纖維的支持，對抗血流沖擊能力較差，易破裂出血。一、早產兒腦發育未成熟（一）腦白質血管解剖不完善一、早產兒腦發育未成熟192、“U”形靜脈的缺陷：腦白質回流的靜脈呈扇型分布，在腦室旁經生發基質區匯入終末靜脈該靜脈同時接受來自脈絡叢靜脈及丘紋靜脈血流，在側腦室馬氏孔后方，尾狀核頭部前方呈“U”形折曲，匯入大腦內靜脈

一、早產兒腦發育未成熟2、“U”形靜脈的缺陷：一、早產兒腦發育未成熟20早產兒腦發育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導致白質區回流受阻，易發生靜脈充血、出血性梗死早產兒腦發育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導致白質區21早產兒腦發育未成熟3、白質血供不足供應皮層區下白質區為動脈短穿支供應腦室周圍深部白質為動脈長穿支早產兒動脈長穿支稀少，側支循環缺少早產兒腦發育未成熟3、白質血供不足22早產兒腦發育未成熟（二）早產兒腦血流調節不完善1、腦白質血流量少早產兒＜5ml/100g.min，足月兒>１０2、自身調節能力不足，調節范圍很窄被動壓力腦循環血壓增高時易致IVH，低血壓時易致PVL3、腦血管反應性差早產兒腦發育未成熟（二）早產兒腦血流調節不完善23早產兒腦發育未成熟早產兒腦白質血管機制24W后屬于動脈末梢區，供血量不足血管未發育成熟，血流調節能力差24-36W血管密度低，側支吻合支少對動脈內PCO2尤其敏感早產兒腦發育未成熟早產兒腦白質血管機制24早產兒腦發育未成熟（三）神經細胞發源地易受損腦室管膜下的生發基質為側腦室下區的細胞區是神經細胞的發源地，可分化為各種功能神經細胞最活躍的發育區如該區受損，直接影響神經細胞的發育成熟早產兒腦發育未成熟（三）神經細胞發源地易受損25早產兒腦發育未成熟（四）少突膠質細胞的易損性1、白質區的主要細胞是少突膠質細胞（OL）并且以未成熟的前體細胞占絕對優勢成熟少突膠質細胞：抗損傷能力增強2、少突膠質前體細胞（Pre-OL）：未成熟，處于快速分化階段，代謝旺盛，易受缺氧缺血、氧自由基的損害早產兒腦發育未成熟（四）少突膠質細胞的易損性26早產兒腦發育未成熟3、Pre-OL表達非NMDA受體對興奮性氨基酸（谷氨酸）、自由基、炎性因子的毒性損傷高度敏感4、谷胱甘肽含量低、鐵含量高OL前體細胞對缺氧缺血損傷最敏感早產兒腦發育未成熟3、Pre-OL表達非NMDA受體27二、圍產期高危因素的作用腦血流的波動窒息缺氧缺血產前感染其他因素二、圍產期高危因素的作用腦血流的波動28（一）腦血流的波動1、腦血流的波動振動、移動，疼痛、掙扎不正確的氣管內吸引2、腦血流增加快速擴容，高碳酸血癥，驚厥，低血糖（一）腦血流的波動1、腦血流的波動29（一）腦血流的波動3、動脈導管開放（PDA）早產兒PDA分流，血流動力學變化大腦血流波動大，顱內出血發生高（一）腦血流的波動3、動脈導管開放（PDA）30（一）腦血流的波動4、機械通氣參數變動多，幅度大壓力突然調高，PEEP過高過度通氣，低碳酸血癥機械通氣早產兒，PVL發生率38-60%（一）腦血流的波動4、機械通氣31（二）窒息缺氧1、宮內缺氧2、出生時窒息3、反復呼吸暫停4、各種呼吸疾病（二）窒息缺氧1、宮內缺氧32（三）缺血1、心力衰竭2、休克3、腦血管收縮4、心動過緩5、心臟驟停（三）缺血1、心力衰竭33（四）產前感染1/3的早產原因是產前感染且這些患兒都伴隨腦白質損傷宮內感染患兒腦脊液及臍血可檢測到IL-6、IL-8敗血癥患兒血漿檢測到TNF-α受體顯著升高（四）產前感染1/3的早產原因是產前感染34在感染、炎癥的刺激下小膠質細胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基損害OL前體細胞絨膜羊膜炎是早產兒腦癱的最危險因素（四）產前感染在感染、炎癥的刺激下小膠質細胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子35羊膜內炎癥,增加早產兒3歲時腦癱危險性(OR5-6)后期發展為腦癱的兒童，其IL-6、IL-8和白細胞數目增加腦癱兒童中，75%有臍炎，全身炎癥反應；無腦癱兒童中，僅23%（四）產前感染（四）產前感染36絨毛膜羊膜炎

是早產兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質軟化（cPVL）的危險因素

Wu,etal.2002,MentRetardDevDisabilResRev絨毛膜羊膜炎

是早產兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質軟化（37（五）其他因素1、低血糖2、高膽紅素血癥3、甲狀腺功能低下4、圍產期使用激素5、遺傳代謝性疾病（五）其他因素1、低血糖38二、病理特征二、病理特征39腦白質損傷（PVL）1、局灶性PVL為囊腔性PVL主要發生在長穿支動脈的終末供血部位與相對嚴重的缺血有關病變常在腦室周圍臨近前角、體部、后角病理變化為腦白質的凝固性壞死2-5周左右，病變區形成多發小囊腔腦白質損傷（PVL）1、局灶性PVL40腦白質損傷（PVL）2、彌漫性PVL為周圍性白質損傷多見于長期存活的早產兒，與輕度缺血有關病理特征為OL前體細胞彌漫性損傷星型膠質細胞增生一般不出現囊腔，導致髓鞘形成障礙彌漫性PVL占75%腦白質損傷（PVL）2、彌漫性PVL41腦白質損傷（PVL）腦白質損傷部位與癥狀側腦室前角外上方局灶PVL：痙攣性癱瘓枕部三角區局灶PVL：視神經發育不良斜視、眼球震顫、視盲彌漫性PVL：認知和行為缺陷腦白質損傷（PVL）腦白質損傷部位與癥狀42腦白質損傷（PVL）PVL囊腔與預后囊腔<0.5cm，腦癱發生率較低囊腔0.5-1.0cm，腦癱發生率較高腦白質損傷（PVL）PVL囊腔與預后43梗死腦室管膜下出血壓迫靜脈導致腦室周圍髓靜脈出血性梗死（PVHI）病變多為單側性，發生率約15-25%梗死區會形成腦孔洞導致下肢癱瘓梗死腦室管膜下出血壓迫靜脈44三、臨床表現三、臨床表現45WMD常發生在胎齡<32周并存活1周以上的極不成熟兒。早期往往無癥狀或癥狀輕微而不易發現。新生兒期可有下肢肌張力降低、頸部伸肌張力增高、呼吸暫停和心率緩慢發作、激惹和喂養困難等，部分患兒可出現驚厥。嬰兒期可逐漸出現智力發育遲緩和腦癱，尤以下肢痙攣性癱瘓較多見，有典型PVL者腦癱的發生率高達60%以上。病變累及近三角區、枕角視放射和顳角聽放射，時常表現為視覺和聽覺功能障礙。WMD常發生在胎齡<32周并存活1周以上的極不成熟兒。46四、診斷

四、診斷47早產兒腦白質損傷的診斷1、B超：早期診斷，密切隨訪，評估預后2、CT：敏感性較差3、MRI：早期診斷，評估預后早產兒腦白質損傷的診斷1、B超：早期診斷，密切隨訪，評估預后48PVL的B超檢查分期1、回聲增強期：水腫期，生后1周內腦室周圍呈對稱性強回生反射2、相關正常期：囊腔形成前期，生后1-3周超聲可無異常表現3、囊腔形成期：生后2-4周出現在雙側回聲增強區出現多個小囊腔4、囊腔消失期：數月后，小囊腔可消失或融入側腦室，側腦室增大PVL的B超檢查分期1、回聲增強期：水腫期，生后1周內49PVL的超聲影像學PVL的超聲影像學50PVL嚴重程度分級I級：

腦室周圍局部回聲增強持續或大于7天，其后無囊腔出現II級：腦室周圍回聲增強，其后轉變為小囊腔III級：腦室周圍廣泛回聲增強，其后轉變為廣泛囊腔形成IV級：腦室周圍廣泛回聲增強，涉及皮質下白質，其后轉變為腦室周圍和皮質下白質彌漫性囊腔形成PVL嚴重程度分級I級：腦室周圍局部回聲增強持續或大于751MRI檢查T2加權：生后4周或糾正胎齡40周時可出現彌漫性白質損傷DWI顯像：在早期顯示腦水腫MRI對彌漫型PVL的診斷較有價值，除可發現囊腫外，還可顯示腦白質減少、腦室增大、神經膠質增生和髓鞘形成延遲MRI檢查T2加權：生后4周或糾正胎齡40周時52MRI檢查MRI檢查53鑒別診斷先天性白質發育不良腎上腺腦白質營養不良（ALD）甲狀腺功能減低導致髓鞘發育落后鑒別診斷先天性白質發育不良54五、防治腦損傷不僅僅是腦子問題早產兒腦損傷與全身各種因素有關改變觀念，強調綜合防治！五、防治腦損傷不僅僅是腦子問題55（一）及時處理圍產期高危因素1、減少發生腦血流波動的各種因素保持安靜，輕柔護理減少不必要的操作及時處理PDA（一）及時處理圍產期高危因素1、減少發生腦血流波動的各種因素56（一）及時處理圍產期各種高危因素2、及時復蘇早產兒窒息發生率比較高準確評價窒息比較困難（一）及時處理圍產期各種高危因素2、及時復蘇57（一）及時處理圍產期各種高危因素3、正確使用機械通氣避免短時間、反復、大幅度調節參數盡可以降低氣道壓力不要追求血氣分析“絕對正常”PaCO2波動不要太大，40–50mmHg不能<35或>60（一）及時處理圍產期各種高危因素3、正確使用機械通氣58（一）及時處理圍產期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快

滲透壓過高

高血糖5%碳酸氫鈉堿中毒比酸中毒更不好。（一）及時處理圍產期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快59（一）及時處理圍產期各種高危因素５、及時防治圍產期感染對胎膜早破產婦及時使用抗生素（一）及時處理圍產期各種高危因素５、及時防治圍產期感染60做好早產兒管理的各個環節圍產期各種因素都可能導致早產兒腦損傷做好各個環節都有防治意義防治呼吸暫停、保持血糖穩定保持血壓穩定、膽紅素做好早產兒管理的各個環節圍產期各種因素都可能導致早產兒腦損傷61（二）保護少突膠質細胞少突膠質細胞前體細胞是腦白質損傷的主要靶細胞深入研究這些細胞損傷的機制尋找保護前體細胞的關鍵環節及時采取保護措施（二）保護少突膠質細胞少突膠質細胞前體細胞62治療進展1、神經營養因子：近年來，關于神經營養因子是否對PVL有治療作用的研究已成為熱點；神經營養因子可促進少突膠質細胞(011-godendrocyte，OL)的增生和髓鞘形成，減輕髓鞘破壞，促進OL的再生，可能對PVL具有一定治療作用；神經營養因子在腦缺氧缺血損傷后，具有一定保護作用；但是，目前對神經營養因子腦保護作用的研究，大多數是針對皮質神經細胞，對于腦白質損傷的研究較少，因此神經營養因子是否對PVL具有治療作用，目前仍存在爭議。

治療進展1、神經營養因子：近年來，關于神經營養因子是否對PV63

比較有潛力的神經營養因子：BDNF（腦源性神經營養因子）NGF（神經生長因子）IGF-1（胰島素樣生長因子）比較有潛力的神經營養因子：642、GM1（神經節苷脂）：目前臨床應用最多的神經節苷脂為單唾液酸四己糖神經節昔脂GMI，在治療WMD時GMI發揮了一定的臨床療效，可能與其對腦白質損傷的多種發病機制均有抑制作用有關。GMI是神經細胞的組成成分，可通過改善細胞膜酶的活性減輕細胞水腫，其次GMI可抑制興奮性氨基酸的神經毒性作用，實驗證實GMI可抑制缺氧后NO生成，選擇性抑制谷氨酸受體過度激活，起到保護神經細胞的作用。此外，GM1還可以減少鈣內流；抑制活性氧的產生，減少自由基對腦細胞的損害；改善能量代謝；并且有抑制細胞凋亡的作用。這些已在HIE的治療中得到證實。

2、GM1（神經節苷脂）：653、一氧化氮：一氧化氮(NO)在中樞神經系統中起神經毒性和神經保護雙重作用。越來越多的研究顯示，PvL患兒早期吸人適量NO可降低死亡率和促進神經發育。目前對No吸人治療開始的時間和吸人劑量仍處于探索階段，因此仍需要大量臨床實驗和研究以證明NO治療PVL的療效。4、紅細胞生成素：紅細胞生成素(EPO)是一種蛋白質類激素，對于紅細胞生成具有選擇性促進作用。近年來發現，EPO和其受體EPOR存在于腦組織中，缺氧可誘導EPO在中樞神經系統生成，在新生兒具有促進腦發育和成熟的作用，目前對EPO腦保護作用的研究局限于實驗室，且動物模型多以皮質損傷為主，因此仍需進一步證實EPO對早產兒腦白質損傷的保護作用。3、一氧化氮：一氧化氮(NO)在中樞神經系統中起神經毒性和神665、糖皮質激素：糖皮質激素對早產兒PVL的治療作用一直以來都存在著爭議，爭論的重點在于何時使用激素和應用何種激素。目前推薦產前預防性應用倍他米松，可預防早產兒PvL的發生，降低PvL死亡率，且效果優于地塞米松。但產前反復應用糖皮質激素可導致腦損傷加重影響大腦發育，因此，應用糖皮質激素治療早產兒PVL仍需謹慎。6、谷氨酸受體拮抗劑：托毗醋是針對AMPAR的一類拮抗劑，Follett等給予PVL小鼠托毗醋治療，發現可阻斷谷氨酸與AMPA的結合，從而阻斷細胞內Ca++超載、細胞壞死等毒性作用，遠期可防止PVL造成的髓鞘形成不良。5、糖皮質激素：糖皮質激素對早產兒PVL的治療作用一直以來677、IL一10：發現IL一10可抑制小膠質細胞活化和星形細胞膠質瘤形成，同時可促進OL成熟和恢復受損髓鞘，提示IL一10對PVL具有潛在治療作用。IL一10的作用機制不十分清楚，可能與其抑制IL一6等炎癥調節因子有關。8、維生素E：自由基攻擊在PVL發生中有著重要作用，因此自由基清除劑維生素E，可能具有一定保護作用，大規模的隨機研究發現，早產兒預防性維生素E治療可降低發生IvH和PvL的危險性，但目前對其遠期治療效應尚無相關研究證實，從而限制了維生素E的臨床應用。7、IL一10：發現IL一10可抑制小膠質細胞活化和星形細胞68

PVL是早產兒常見的腦損傷之一，可造成死亡、認知障礙、痙攣性腦癱等嚴重后果，影響人口質量，因此對其進行防治尤為重要。近年來，隨著對早產兒PVL發病機制的深人認識，對其治療的研究也取得了進展，但是這些治療措施僅是針對PvL發病機制的某一方面，難免有局限性，且大多為動物實驗的結果，尚需大量實驗室及多中心臨床實驗進行驗證。PVL是早產兒常見的腦損傷之一，可造成死亡、認知障礙、痙攣69（三）早期干預早期干預可以減少早產兒神經系統后遺癥研究顯示，豐富環境（干預）可以誘導內源性神經干細胞的增殖和分化可以促進髓鞘形成（三）早期干預早期干預可以減少早產兒神經系統后遺癥70（四）康復治療康復治療可能是最有效的！１、堅持不懈、定期治療２、讓家長有信心３、指導家長學會基本方法４、正確的方法（四）康復治療康復治療可能是最有效的！71（五）WMD的預防目前對早產兒WMD的治療尚無特異性的有效方法。重點是預防，包括加強圍生期保健，預防早產的發生，預防圍生期缺氧缺血，選用抗生素防治孕母宮腔內細菌感染。對早產兒生后加強監護，維持生命體征(心率、呼吸、血壓、血氣)及內環境的穩定，以保證適當的腦灌注壓。（五）WMD的預防目前對早產兒WMD的治療尚無特異性的有效方72早產兒生后1周內常規行床邊頭顱B超檢查，以后每1-2周檢查1次至出院。出院定期隨訪體格、認知、行為、視覺、聽覺、運動發育等項目。影像學檢查:每3--6個月行頭顱B超檢查1次，并至少進行1次頭顱MRI檢查，目的在于早期發現、早期干預與康復治療。（五）WMD的預防早產兒生后1周內常規行床邊頭顱B超檢查，以后每1-2周檢查173預后PVH-IVH：出血性腦梗塞15%_25%PVL：腦癱發生率15-25%

認智障礙35-50%

視聽障礙10%預后PVH-IVH：出血性腦梗塞15%_25%74預后1、腦癱I級PVL，10%II級PVL，66%III級PVL，100%2、智能障礙II級PVL，25%異常III級PVL，75%異常預后1、腦癱75預后3、視聽覺異常9%PVL視力障礙、11%發生聽力障礙III級PVL，視覺異常發生率較高分辨力差、眼球運動障礙、視野縮小預后3、視聽覺異常76總結1、早產兒腦損傷與神經發育密切相關2、及時處理圍產期各種高危因素3、深入研究早產兒腦損傷發病機理研究少突膠質細胞損傷4、研究神經保護措施，研究神經干細胞降低早產兒后遺癥發生率，提高生存質量總結1、早產兒腦損傷與神經發育密切相關77謝謝大家！謝謝大家！78早產兒腦損傷診治新進展青海省婦女兒童醫院新生兒科早產兒腦損傷診治新進展青海省婦女兒童醫院79

隨著產科和新生兒重癥監護治療技術的提高，早產兒尤其是極低出生體重兒以及超低出生體重兒的存活率顯著提高，隨之而來的是早產兒腦損傷的問題越來越受到重視，有學者認為，新生兒醫生的最終任務就是減少腦損傷所致的傷殘，說明早產兒的問題已成為NICU工作的中心。早產兒概況隨著產科和新生兒重癥監護治療技術的提80早產兒概況早產兒數量明顯上升我國早產兒發生率由5%上升至8.3%每年166萬早產兒出生美國早產兒發生率10-12%早產兒已成為新生兒領域最重要的問題早產兒概況早產兒數量明顯上升81早產兒存活率明顯提高在發達國家III級醫院，500-1000克小于1000克早產兒存活率已80-90%體重最輕存活的早產兒是280克早產兒存活率明顯提高在發達國家III級醫院，500-100082

在美國每年約出生＜500g的早產兒57000例，因受益于NICU的精心救治和護理，90％早產兒可在新生兒期存活，存活的早產兒中約10％早產兒可出現痙攣性運動缺陷即腦癱。早產兒存活率明顯提高在美國每年約出生＜500g的早產兒570083

更有25％-50％早產兒以后主要表現為認知或行為缺陷或輕度運動障礙，這個高神經系統發病率則主要與早產兒腦白質損傷有關。

早產兒腦損傷發生率增加更有25％-50％早產兒以后主要表現為認知或行為缺陷84早產兒腦損傷發生率腦癱發生率足月兒：0.2%，胎齡<32周早產兒：6%早產兒腦損傷已逐漸取代HIE成為新生兒腦損傷及后遺癥的主要問題！早產兒腦癱的官司已明顯增多！早產兒腦損傷發生率腦癱發生率85

①腦白質損傷（WMD），包括腦室周圍白質軟化（PVL），腦室周圍白質區出血及梗死（PVH-PVHI）；

②非腦實質區的出血，如腦室內出血（iIVH）蛛網膜下腔出血及脈絡叢出血等；③其它部位損傷，如小腦、基底、腦干出血等。

早產兒腦損傷依神經病理學可分為：①腦白質損傷（WMD），早產兒腦損傷依神經病理學可86早產兒腦白質損傷發生率增加發病率高

BW〈1500g3-4%GW〈33－35W4-10%臨床表現嚴重神經運動障礙14-85%

6-9個月腦癱發生率高達20%早產兒腦白質損傷發生率增加發病率高87每1000例存活新生兒的腦癱發生率早產明顯增加腦損傷和腦癱的危險性（尤其是胎齡小于33周）

胎齡（周）<3031-3233-3435-3637-4142+010100每1000例存活新生兒的腦癱發生率早產明顯增加胎齡（周）88早產兒腦白質損傷發生率極低體重兒腦白質損傷率4％MRI腦掃描腦白質損傷率20％早產兒腦白質損傷發生率極低體重兒腦白質損傷率4％89早產兒與足月兒腦損傷的不同點一、類型不同足月兒：HIE、顱內出血早產兒：出血性：腦室周圍-腦室內出血（PVH-IVH）缺血性：腦白質損傷（WMD）：腦室周圍白質軟化（PVL）腦梗塞：腦室周圍白質區出血性腦梗塞（PVHI）早產兒與足月兒腦損傷的不同點一、類型不同90

早產兒白質損傷為主

足月兒皮質損傷為主二、部位不同早產兒足月兒二、部位不同91早產兒腦損傷01課件92三、損傷細胞不同足月兒：神經元損傷為主早產兒：少突膠質細胞損傷為主三、損傷細胞不同足月兒：早產兒：93早產兒腦損傷是導致早產兒傷殘的重要原因其中早產兒WMD是腦癱最主要的危險因素存在WMD者發生腦癱的危險性將增加15倍早產兒WMD是近年研究的熱點早產兒腦損傷是導致早產兒傷殘的重要原因94早產兒腦白質損傷的病因和發病機理人們認識WMD是從PvL開始的，發生與以下3個相互作用的因素有關:⑴早產兒腦白質血管發育不完善，白質穿通動脈發育差，分支少，易造成白質彌散性損害。⑵腦血流自動調節功能不成熟，使腦白質易受缺血損害⑶白質少突膠質細胞及其前體易損性高。胎齡越小，出生體重越低，腦發育程度越差，PVL的發生率增高。早產兒腦白質損傷的病因和發病機理人們認識WMD是從PvL開始95目前多數學者認為早產兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，一是缺氧缺血（主要是缺血），二是宮內外感染（致胎兒及生后早期早產兒的炎癥反應，表現血管內皮炎性細胞浸潤，細胞因子血癥）。急性缺氧缺血導致腦白質嚴重缺血性損害，在6~12h即可表現出凝固性壞死，軸突腫脹。細胞壞死，主要是少突膠質細胞，特別是處于高度分化或進行髓鞘化的細胞。24~48h開始出現小膠質細胞浸潤，星形膠質細胞肥大增生，5d至2周泡沫巨噬細胞增多，少突膠質細胞減少，軟化囊腔形成。不是所有的WMD均符合上述發展過程，病理改變主要決定于損害（缺血）的嚴重程度及腦成熟度。目前多數學者認為早產兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，96（一）腦白質血管解剖不完善１、腦室管膜下生發基質血管豐富，血管內皮細胞常為單層內皮，缺少平滑肌，周圍缺少彈力纖維的支持，對抗血流沖擊能力較差，易破裂出血。一、早產兒腦發育未成熟（一）腦白質血管解剖不完善一、早產兒腦發育未成熟972、“U”形靜脈的缺陷：腦白質回流的靜脈呈扇型分布，在腦室旁經生發基質區匯入終末靜脈該靜脈同時接受來自脈絡叢靜脈及丘紋靜脈血流，在側腦室馬氏孔后方，尾狀核頭部前方呈“U”形折曲，匯入大腦內靜脈

一、早產兒腦發育未成熟2、“U”形靜脈的缺陷：一、早產兒腦發育未成熟98早產兒腦發育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導致白質區回流受阻，易發生靜脈充血、出血性梗死早產兒腦發育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導致白質區99早產兒腦發育未成熟3、白質血供不足供應皮層區下白質區為動脈短穿支供應腦室周圍深部白質為動脈長穿支早產兒動脈長穿支稀少，側支循環缺少早產兒腦發育未成熟3、白質血供不足100早產兒腦發育未成熟（二）早產兒腦血流調節不完善1、腦白質血流量少早產兒＜5ml/100g.min，足月兒>１０2、自身調節能力不足，調節范圍很窄被動壓力腦循環血壓增高時易致IVH，低血壓時易致PVL3、腦血管反應性差早產兒腦發育未成熟（二）早產兒腦血流調節不完善101早產兒腦發育未成熟早產兒腦白質血管機制24W后屬于動脈末梢區，供血量不足血管未發育成熟，血流調節能力差24-36W血管密度低，側支吻合支少對動脈內PCO2尤其敏感早產兒腦發育未成熟早產兒腦白質血管機制102早產兒腦發育未成熟（三）神經細胞發源地易受損腦室管膜下的生發基質為側腦室下區的細胞區是神經細胞的發源地，可分化為各種功能神經細胞最活躍的發育區如該區受損，直接影響神經細胞的發育成熟早產兒腦發育未成熟（三）神經細胞發源地易受損103早產兒腦發育未成熟（四）少突膠質細胞的易損性1、白質區的主要細胞是少突膠質細胞（OL）并且以未成熟的前體細胞占絕對優勢成熟少突膠質細胞：抗損傷能力增強2、少突膠質前體細胞（Pre-OL）：未成熟，處于快速分化階段，代謝旺盛，易受缺氧缺血、氧自由基的損害早產兒腦發育未成熟（四）少突膠質細胞的易損性104早產兒腦發育未成熟3、Pre-OL表達非NMDA受體對興奮性氨基酸（谷氨酸）、自由基、炎性因子的毒性損傷高度敏感4、谷胱甘肽含量低、鐵含量高OL前體細胞對缺氧缺血損傷最敏感早產兒腦發育未成熟3、Pre-OL表達非NMDA受體105二、圍產期高危因素的作用腦血流的波動窒息缺氧缺血產前感染其他因素二、圍產期高危因素的作用腦血流的波動106（一）腦血流的波動1、腦血流的波動振動、移動，疼痛、掙扎不正確的氣管內吸引2、腦血流增加快速擴容，高碳酸血癥，驚厥，低血糖（一）腦血流的波動1、腦血流的波動107（一）腦血流的波動3、動脈導管開放（PDA）早產兒PDA分流，血流動力學變化大腦血流波動大，顱內出血發生高（一）腦血流的波動3、動脈導管開放（PDA）108（一）腦血流的波動4、機械通氣參數變動多，幅度大壓力突然調高，PEEP過高過度通氣，低碳酸血癥機械通氣早產兒，PVL發生率38-60%（一）腦血流的波動4、機械通氣109（二）窒息缺氧1、宮內缺氧2、出生時窒息3、反復呼吸暫停4、各種呼吸疾病（二）窒息缺氧1、宮內缺氧110（三）缺血1、心力衰竭2、休克3、腦血管收縮4、心動過緩5、心臟驟停（三）缺血1、心力衰竭111（四）產前感染1/3的早產原因是產前感染且這些患兒都伴隨腦白質損傷宮內感染患兒腦脊液及臍血可檢測到IL-6、IL-8敗血癥患兒血漿檢測到TNF-α受體顯著升高（四）產前感染1/3的早產原因是產前感染112在感染、炎癥的刺激下小膠質細胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基損害OL前體細胞絨膜羊膜炎是早產兒腦癱的最危險因素（四）產前感染在感染、炎癥的刺激下小膠質細胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子113羊膜內炎癥,增加早產兒3歲時腦癱危險性(OR5-6)后期發展為腦癱的兒童，其IL-6、IL-8和白細胞數目增加腦癱兒童中，75%有臍炎，全身炎癥反應；無腦癱兒童中，僅23%（四）產前感染（四）產前感染114絨毛膜羊膜炎

是早產兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質軟化（cPVL）的危險因素

Wu,etal.2002,MentRetardDevDisabilResRev絨毛膜羊膜炎

是早產兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質軟化（115（五）其他因素1、低血糖2、高膽紅素血癥3、甲狀腺功能低下4、圍產期使用激素5、遺傳代謝性疾病（五）其他因素1、低血糖116二、病理特征二、病理特征117腦白質損傷（PVL）1、局灶性PVL為囊腔性PVL主要發生在長穿支動脈的終末供血部位與相對嚴重的缺血有關病變常在腦室周圍臨近前角、體部、后角病理變化為腦白質的凝固性壞死2-5周左右，病變區形成多發小囊腔腦白質損傷（PVL）1、局灶性PVL118腦白質損傷（PVL）2、彌漫性PVL為周圍性白質損傷多見于長期存活的早產兒，與輕度缺血有關病理特征為OL前體細胞彌漫性損傷星型膠質細胞增生一般不出現囊腔，導致髓鞘形成障礙彌漫性PVL占75%腦白質損傷（PVL）2、彌漫性PVL119腦白質損傷（PVL）腦白質損傷部位與癥狀側腦室前角外上方局灶PVL：痙攣性癱瘓枕部三角區局灶PVL：視神經發育不良斜視、眼球震顫、視盲彌漫性PVL：認知和行為缺陷腦白質損傷（PVL）腦白質損傷部位與癥狀120腦白質損傷（PVL）PVL囊腔與預后囊腔<0.5cm，腦癱發生率較低囊腔0.5-1.0cm，腦癱發生率較高腦白質損傷（PVL）PVL囊腔與預后121梗死腦室管膜下出血壓迫靜脈導致腦室周圍髓靜脈出血性梗死（PVHI）病變多為單側性，發生率約15-25%梗死區會形成腦孔洞導致下肢癱瘓梗死腦室管膜下出血壓迫靜脈122三、臨床表現三、臨床表現123WMD常發生在胎齡<32周并存活1周以上的極不成熟兒。早期往往無癥狀或癥狀輕微而不易發現。新生兒期可有下肢肌張力降低、頸部伸肌張力增高、呼吸暫停和心率緩慢發作、激惹和喂養困難等，部分患兒可出現驚厥。嬰兒期可逐漸出現智力發育遲緩和腦癱，尤以下肢痙攣性癱瘓較多見，有典型PVL者腦癱的發生率高達60%以上。病變累及近三角區、枕角視放射和顳角聽放射，時常表現為視覺和聽覺功能障礙。WMD常發生在胎齡<32周并存活1周以上的極不成熟兒。124四、診斷

四、診斷125早產兒腦白質損傷的診斷1、B超：早期診斷，密切隨訪，評估預后2、CT：敏感性較差3、MRI：早期診斷，評估預后早產兒腦白質損傷的診斷1、B超：早期診斷，密切隨訪，評估預后126PVL的B超檢查分期1、回聲增強期：水腫期，生后1周內腦室周圍呈對稱性強回生反射2、相關正常期：囊腔形成前期，生后1-3周超聲可無異常表現3、囊腔形成期：生后2-4周出現在雙側回聲增強區出現多個小囊腔4、囊腔消失期：數月后，小囊腔可消失或融入側腦室，側腦室增大PVL的B超檢查分期1、回聲增強期：水腫期，生后1周內127PVL的超聲影像學PVL的超聲影像學128PVL嚴重程度分級I級：

腦室周圍局部回聲增強持續或大于7天，其后無囊腔出現II級：腦室周圍回聲增強，其后轉變為小囊腔III級：腦室周圍廣泛回聲增強，其后轉變為廣泛囊腔形成IV級：腦室周圍廣泛回聲增強，涉及皮質下白質，其后轉變為腦室周圍和皮質下白質彌漫性囊腔形成PVL嚴重程度分級I級：腦室周圍局部回聲增強持續或大于7129MRI檢查T2加權：生后4周或糾正胎齡40周時可出現彌漫性白質損傷DWI顯像：在早期顯示腦水腫MRI對彌漫型PVL的診斷較有價值，除可發現囊腫外，還可顯示腦白質減少、腦室增大、神經膠質增生和髓鞘形成延遲MRI檢查T2加權：生后4周或糾正胎齡40周時130MRI檢查MRI檢查131鑒別診斷先天性白質發育不良腎上腺腦白質營養不良（ALD）甲狀腺功能減低導致髓鞘發育落后鑒別診斷先天性白質發育不良132五、防治腦損傷不僅僅是腦子問題早產兒腦損傷與全身各種因素有關改變觀念，強調綜合防治！五、防治腦損傷不僅僅是腦子問題133（一）及時處理圍產期高危因素1、減少發生腦血流波動的各種因素保持安靜，輕柔護理減少不必要的操作及時處理PDA（一）及時處理圍產期高危因素1、減少發生腦血流波動的各種因素134（一）及時處理圍產期各種高危因素2、及時復蘇早產兒窒息發生率比較高準確評價窒息比較困難（一）及時處理圍產期各種高危因素2、及時復蘇135（一）及時處理圍產期各種高危因素3、正確使用機械通氣避免短時間、反復、大幅度調節參數盡可以降低氣道壓力不要追求血氣分析“絕對正常”PaCO2波動不要太大，40–50mmHg不能<35或>60（一）及時處理圍產期各種高危因素3、正確使用機械通氣136（一）及時處理圍產期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快

滲透壓過高

高血糖5%碳酸氫鈉堿中毒比酸中毒更不好。（一）及時處理圍產期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快137（一）及時處理圍產期各種高危因素５、及時防治圍產期感染對胎膜早破產婦及時使用抗生素（一）及時處理圍產期各種高危因素５、及時防治圍產期感染138做好早產兒管理的各個環節圍產期各種因素都可能導致早產兒腦損傷做好各個環節都有防治意義防治呼吸暫停、保持血糖穩定保持血壓穩定、膽紅素做好早產兒管理的各個環節圍產期各種因素都可能導致早產兒腦損傷139（二）保護少突膠質細胞少突膠質細胞前體細胞是腦白質損傷的主要靶細胞深入研究這些細胞損傷的機制尋找保護前體細胞的關鍵環節及時采取保護措施（二）保護少突膠質細胞少突膠質細胞前體細胞140治療進展1、神經營養因子：近年來，關于神經營養因子是否對PVL有治療作用的研究已成為熱點；神經營養因子可促進少突膠質細胞(011-godendrocyte，OL)的增生和髓鞘形成，減輕髓鞘破壞，促進OL的再生，可能對PVL具有一定治療作用；神經營養因子在腦缺氧缺血損傷后，具有一定保護作用；但是，目前對神經營養因子腦保護作用的研究，大多數是針對皮質神經細胞，對于腦白質損傷的研究較少，因此神經營養因子是否對PVL具有治療作用，目前仍存在爭議。

治療進展1、神經營養因子：近年來，關于神經營養因子是否對PV141

比較有潛力的神經營養因子：BDNF（腦源性神經營養因子）NGF（神經生長因子）IGF-1（胰島素樣生長因子）比較有潛力的神經營養因子：1422、GM1（神經節苷脂）：目前臨床應用最多的神經節苷脂為單唾液酸四己糖神經節昔脂GMI，在治療WMD時GMI發揮了一定的臨床療效，可能與其對腦白質損傷的多種發病機制均有抑制作用有關。GMI是神經細胞的組成成分，可通過改善細胞膜酶的活性減輕細胞水腫，其次GMI可抑制興奮性氨基酸的神經毒性作用，實驗證實GMI可抑制缺氧后NO生成，選擇性抑制谷氨酸受體過度激活，起到保護神經細胞的作用。此外，GM1還可以減少鈣內流；抑制活性氧的產生，減少自由基對腦細胞的損害；改善能量代謝；并且有抑制細胞凋亡的作用。這些已在HIE的治療中得到證實。

2、GM1（神經節苷脂）：1433、一氧化氮：一氧化氮(NO)在中樞神經系統中起神經毒性和神經保護雙重作用。越來越多的研究顯示，PvL患兒早期吸人適量NO可降低死亡率和促進神經發育。目前對No吸人治療開始的時間和吸人劑量仍處于探索階段，因此仍需要大量臨床實驗和研究以證明NO治療PVL的療效。4、紅細胞生成素：紅細胞生成素(EPO)是一種蛋白質類激素，對于紅細胞生成具有選擇性促進作用。近年來發現，EPO和其受體EPOR存在于腦組織中，缺氧可誘導EPO在中樞神經系統生成，在新生兒具有促進腦發育和成熟的作用，目前對EPO腦保護作用的研究局限于實驗室，且