肺癌的靶向治療北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科李龍蕓《肺癌的靶向治療》肺癌的靶向治療北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科《肺癌的靶向治療》1中國(guó)肺癌流行病學(xué)回顧26.9%38.4%30.5%2000和2005年肺癌患者數(shù)Yangetal,2005患者數(shù)中國(guó)肺癌流行病學(xué)回顧26.9%38.4%30.5%2000和晚期肺癌的化學(xué)治療已達(dá)平臺(tái)化學(xué)治療是肺癌的主要治療方法一線中位生存期8~10個(gè)月一年存活率30%~40%

二線中位生存期

5~7個(gè)月《肺癌的靶向治療》晚期肺癌的化學(xué)治療已達(dá)平臺(tái)化學(xué)治療是肺癌的主要治療方法《肺321世紀(jì)分子靶向治療飛越進(jìn)展為肺癌病人帶來(lái)了新生的希望《肺癌的靶向治療》21世紀(jì)分子靶向治療飛越進(jìn)展《肺癌的靶向治療》4新的靶向治療藥物《肺癌的靶向治療》新的靶向治療藥物《肺癌的靶向治療》5腫瘤細(xì)胞靶的選擇毒性小藥物生物活性高治療后能提高生活質(zhì)量經(jīng)選擇性的病人能獲得很好的療效TargetedCancerTherapies《肺癌的靶向治療》腫瘤細(xì)胞靶的選擇TargetedCancerThera6TargetingTumor&ItsmicroenvironmentEndothelialCellCancerCellGrowthfactorsignalingMicrotubuledynamicsHistoneacetylation/deacetylationDNAreplication,transcription,repairMetastasis1143211425TumorCellGrowth/ReplicationAngiogenesis

《肺癌的靶向治療》TargetingTumor&Itsmicroenv7TargetsofCancerTherapyCellGrowthMotilitySurvivalProliferationAngiogenesisPPPPPDK1,2Growth

Factor

SignalingGeneTranscriptionDNAReplicationandRepair16358910112PlasmaMembraneNuclearMembrane127477

1. Growthfactors2. Growthfactorreceptors3. Adaptorproteins4. Dockingproteins/bindingproteins5. Guaninenucleotideexchangefactors6. Phosphatasesandphospholipases7. Signalingkinases8. Ribosomes9. Transcriptionfactors10. Histones11. DNA12. MicrotubulesMicrotubuleDynamicsRNATranslation《肺癌的靶向治療》TargetsofCancerTherapyCell8CellGrowth,Proliferation,Survival,TransformationProliferationMigrationGrb2GlycogenSynthesisSurvivalAkt/PKBMEKERKPI3-KRAFPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPPPPEGF,TGF-αEGFRHER2PDK1,2PDK1,2RAS-GTPSOSGTPPRAS-GDPTKIGrowthFactorSignalingThroughEGFR/HER2《肺癌的靶向治療》CellGrowth,Proliferation,Su9ReceptorTyrosineKinase(RTK)FamiliesandTheirActivationIGF-1RPPPPHER2HER3HER4EGFRTGF-aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER(erbB)FamilyVEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGFRFamilyFlt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFRFamilyPPPPVEGFRs,PDGFR,KIT,Flt-3MutantFlt-3PPPPEGFR/HER2PPPPReceptorDimerizationandActivationVEGF-AVEGF-CVEGF-DIGF-1IGF-2《肺癌的靶向治療》ReceptorTyrosineKinase(RTK)10目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑EGFRErlotinib(厄羅替尼)(Ⅲ)Gefitinib(吉非替尼、ZD1839)(Ⅲ)Cetuximab(ErbituxMoAbs西妥昔單抗)Her-2Trastuzumab(曲妥珠單抗)(Ⅱ)EGFR+Her-2BIBW2992(TOVOK)《肺癌的靶向治療》目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑EGFRErlotini11目前的靶向治療藥物-2血管生長(zhǎng)抑制劑

VEGFbevacizumab（貝伐單抗）（Ⅲ）thalidomide（沙利度胺）（Ⅲ）Vandetanib(范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（Ⅲ）Cediranib(Recentin,AZD2171)（Ⅲ）Axitinib(艾斯替尼、AG-013736)（Ⅲ）

MMP(基質(zhì)性金屬蛋白酶抑制劑)Prinomastat(司立馬司他)（Ⅲ）

UnclearEndostatin(血管內(nèi)皮抑制素)（Ⅲ）《肺癌的靶向治療》目前的靶向治療藥物-2血管生長(zhǎng)抑制劑VEGFbevac12目前的靶向治療藥物-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

Bc1-2oblimerser(G3139、奧利默森納)(Ⅰ)

XIAPAEG35156(Ⅰ)

SurvivinISIS23722(Ⅰ)其它

FarnesyltransferaseLonafarnib(Ⅲ)

Proteosomebortezomib(Ⅲ)

B-rafsorafenib（索拉非尼、BAY43-9006）(Ⅱ)

Sunitinib（舒坦、SU11248、SUTENT）(Ⅱ)

m-TORTemsirolimus（CCI-779、Torisel）(Ⅱ)

RXRbexarotene(Ⅲ)

VaccineL-BLP25(Ⅲ)

MoAb-toxinfusion

TLK286（谷胱甘肽類(lèi)似物）(Ⅲ)

Retinoids（視黃類(lèi)似物）Bexarotene(Ⅱ、Ⅲ)

胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-IR）CP751871(Ⅱ)《肺癌的靶向治療》目前的靶向治療藥物-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡Bc1-2oblim13表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼《肺癌的靶向治療》表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼《肺癌的靶向治療》14IDEAL

易瑞沙250mg/天組總結(jié)提高治療受益>50%的患者獲得疾病控制68%的患者一個(gè)月內(nèi)達(dá)到客觀緩解改善癥狀40.3%以上的患者出現(xiàn)疾病相關(guān)的癥狀改善中位癥狀改善時(shí)間為8天癥狀改善與客觀緩解延長(zhǎng)生存時(shí)間35%的患者用易瑞沙治療后生存達(dá)到一年不良事件較輕最常見(jiàn)的藥物不良事件是皮膚反應(yīng)和腹瀉,通常較輕(為1~2級(jí))3級(jí)不良事件患者比例少于10%安全性較好易瑞沙未見(jiàn)有意義的血液學(xué)指標(biāo)改變事件，如骨髓抑制Fukuokaetal2003客觀緩解、生存期與癥狀改善之間均有相關(guān)性55%患者治療一周后癥狀緩解預(yù)計(jì)27%的患者用易瑞沙治療后生存超過(guò)一年中位生存時(shí)間7個(gè)月左右無(wú)論既往接受過(guò)幾次化療，均有不同程度的客觀緩解IDEL1IDEL2Krisetal2003《肺癌的靶向治療》IDEAL易瑞沙250mg/天組總結(jié)提高治療受益>50%的15東方人(N=342)HR=0.66(0.48,0.91)

非東方人(N=1350)HR=0.93(0.81,1.08)Survivaltime(months)PercentsurvivingSurvivaltime(months)0.01.001234567891011121314150.01.00123456789101112131415——IRESSA------PlaceboGefitinibPlaceboProportionsurviving02468101214160.01.00.2Time(months)0246810121416HR=0.92(p=0.242)Median:5.0vs4.9months不吸煙者(n=375)吸煙者(n=1317)HR=0.67(p=0.012)Median:8.9vs6.1monthsISEL研究《肺癌的靶向治療》東方人(N=342)非東方人(N=1350)Surviv16INTEREST

研究概述

第1個(gè)EGFR-TKI直接對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)二線化療(多西他賽)的隨機(jī)、開(kāi)放、平行組、國(guó)際多中心的III期臨床研究比較易瑞沙與多西他賽治療既往接受過(guò)含鉑化療的局部晚期或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC的療效，以證明兩組總生存期在臨床上是相似的研究主要終點(diǎn)為總生存期，并采用非劣效性設(shè)計(jì)總共入組1466例，亞裔323例，中國(guó)5家研究中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院交通大學(xué)附屬上海胸科醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea《肺癌的靶向治療》INTEREST研究概述第1個(gè)EGFR-TKI直接對(duì)照17INTEREST

研究設(shè)計(jì)吉非替尼

250mg/day多西他賽75mg/m2

每三周方案1:1隨機(jī)分組入組病例年齡≥18歲生存預(yù)期≥8周既往化療進(jìn)展或復(fù)發(fā)可繼續(xù)接受多西他賽治療既往1或2次化療

(至少1次含鉑方案)體力評(píng)分PS0-2主要終點(diǎn)總生存期協(xié)同分析所有人群非劣效EGFR基因復(fù)制高表達(dá)(FISH陽(yáng)性)人群優(yōu)效性次要終點(diǎn)無(wú)疾病進(jìn)展生存期客觀有效率生活質(zhì)量改善率疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物研究終點(diǎn)Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea《肺癌的靶向治療》INTEREST研究設(shè)計(jì)吉非替尼

250mg/day多18INTEREST主要終點(diǎn)–OverallSurvival(PP人群)預(yù)設(shè)HR可信區(qū)間上限=1.154723593(82.0%)710576(81.1%)NEventsPrimaryCoxanalysiswithoutcovariatesHR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)MedianOS(months)1-yearsurvival7.632%8.034%GefitinibDocetaxelConcludenon-inferiority

intheoverallPPpopulation723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.81.0MonthsProbability

ofsurvivalAtrisk:GefitinibDocetaxelDouillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea《肺癌的靶向治療》INTEREST主要終點(diǎn)–OverallSurvi19INTEREST意義第1個(gè)在NSCLC二線治療中開(kāi)展的EGFR-TKI

與標(biāo)準(zhǔn)化療的全球III期臨床研究第1次證明NSCLC二線治療在未經(jīng)選擇的患者中EGFR-TKI的總生存期與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)

但更加安全、生活質(zhì)量更高易瑞沙是晚期NSCLC二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案《肺癌的靶向治療》INTEREST意義第1個(gè)在NSCLC二線治療中開(kāi)展的E20ISTANA

韓國(guó)二線隨機(jī)對(duì)照III期研究

2008年7月

《肺癌的靶向治療》ISTANA韓國(guó)二線隨機(jī)對(duì)照III期研究

2008年721患者≥18歲預(yù)計(jì)生存期≥12周化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)可耐受進(jìn)一步多西他賽治療至少接受過(guò)一次含鉑兩聯(lián)化療WHOPS0-2隨機(jī)分組1:1易瑞沙250mg/day多西他賽75mg/m2每3周主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)客觀緩解率總生存生活質(zhì)量安全性和耐受性WHO,WorldHealthOrganization;PS,performancestatusISTANA研究設(shè)計(jì)韓國(guó)III期研究《肺癌的靶向治療》患者隨機(jī)分組易瑞沙多西他賽主要終點(diǎn)WHO,WorldHe22事件數(shù)中位PFS(月)6個(gè)月無(wú)進(jìn)展率易瑞沙(n=82)61(74.4%)3.332%多西他賽(n=79)59(74.7%)3.413%HR(90%CI)=0.729(0.533-0.998)單側(cè)檢驗(yàn)P＝0.04411.000.750.500.250.000.02.55.07.510.012.515.0無(wú)進(jìn)展的比例時(shí)間（月）無(wú)協(xié)變量的主要分析HR＜1意味著易瑞沙的進(jìn)展危險(xiǎn)更低CI:可信區(qū)間；PFS：無(wú)進(jìn)展生存；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；ITT：意向治療

易瑞沙

多西他賽ISTANA研究的PFS(ITT人群)《肺癌的靶向治療》事件數(shù)易瑞沙多西他賽HR(90%CI)=0.729(23比值比（OR）（95％CI）＝4.74(1.81，12.41);p=0.0007(雙側(cè))28.1%7.6%302520151050患者(%)易瑞沙(n=82)多西他賽(n=79)ISTANA研究的客觀緩解率(RECIST)《肺癌的靶向治療》比值比（OR）（95％CI）＝4.74(1.81，12.4124結(jié)論對(duì)于接受過(guò)含鉑方案的晚期NSCLC的韓裔患者，吉非替尼療效更好，耐受良好，可以代替多西他賽作為二線治療《肺癌的靶向治療》結(jié)論對(duì)于接受過(guò)含鉑方案的晚期NSCLC的韓裔患者，吉25靶向藥物的維持治療靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇單藥用于2-3線有效耐受性好使用方便與細(xì)胞毒藥物不同的作用機(jī)制《肺癌的靶向治療》靶向藥物的維持治療靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇《肺癌26NSCLC初治IIIb/IV期PS0-1隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3-6周期觀察直到進(jìn)展進(jìn)展后治療不限標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3周期而后吉非替尼治療直至進(jìn)展進(jìn)展后治療不限主要終點(diǎn):總生存2003年2月至2005年5月已入組約600例患者隨訪期：計(jì)劃2年預(yù)計(jì)2008ASCO報(bào)告初步結(jié)果WJTOG0203研究(日本)《肺癌的靶向治療》NSCLC隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療3-6周期標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療27OverallSurvival-Adeno(n=467)0102030405060204060801000HR=0.79;95%CI,0.65-0.98p=0.03Chemotherapyfollowedbygefitinib

(MST=15.42mo)[ArmB]Chemotherapyalone

(MST=14.33mo)[ArmA]Timefromrandomization(months)Overallsurvival(%)《肺癌的靶向治療》OverallSurvival-Adeno(n=4628Progression-FreeSurvival20801000

10

20

30

40

50

6040600Timefromrandomization(months)Progression-freesurvival(%)HR=0.68;95%CI,0.57-0.80p<0.001Chemotherapyfollowedbygefitinib

(PFS=4.60mo)[ArmB]Chemotherapyalone

(PFS=4.27mo)[ArmA]《肺癌的靶向治療》Progression-FreeSurvival2080129結(jié)果含鉑兩藥一線化療后，使用吉非替尼維持治療，可以顯著延長(zhǎng)PFS總體人群并未達(dá)到生存的顯著性差異，但在預(yù)設(shè)亞組中，腺癌患者的生存顯著延長(zhǎng)。含鉑兩藥一線化療后使用吉非替尼維持治療，可以給腺癌患者帶來(lái)顯著的臨床獲益《肺癌的靶向治療》結(jié)果含鉑兩藥一線化療后，使用吉非替尼維持《肺癌的靶向治療30主要終點(diǎn):總生存預(yù)計(jì)入組400例2004年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2009年完成EORTC08021研究(歐洲)CR＋PR＋SD吉非替尼250mg/日直至進(jìn)展或不能耐受安慰劑每日一片直至進(jìn)展或不能耐受NSCLC患者IIIB或IV期EGFR陽(yáng)性含鉑兩藥方案一線2-6周期后未用過(guò)TKI治療1:1《肺癌的靶向治療》主要終點(diǎn):總生存EORTC08021研究(歐洲)CR＋31中國(guó)患者的回顧性對(duì)照研究

研究設(shè)計(jì)入組條件年齡≧18歲書(shū)面知情同意組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)NSCLCIIIb或IV期均接受過(guò)化療距離上次化療

21天以上末次化療是否復(fù)發(fā)N=173維持治療組N=62復(fù)發(fā)治療組N=111吉非替尼250mg/d直至出現(xiàn)不能耐受 的毒性疾病進(jìn)展死亡AII037,CCO2006ACOS/CSCO年會(huì)專(zhuān)刊2002.10-2006.4北京協(xié)和醫(yī)院回顧性研究《肺癌的靶向治療》中國(guó)患者的回顧性對(duì)照研究

研究設(shè)計(jì)入組條件末次化療維持治療組32維持/復(fù)治總體療效分組例數(shù)MST(月)P值PFS(月)P值維持組6225.00.000416.50.0000復(fù)治組11112.59.2藥物不良反應(yīng)通常輕微(1-2度)且可逆維持組生存與吸煙狀態(tài),組織學(xué)類(lèi)型,肝轉(zhuǎn)移及吉非替尼療效顯著相關(guān)客觀有效率與年齡,吸煙狀態(tài),組織學(xué)類(lèi)型,呼吸短促改變和皮疹出現(xiàn)無(wú)顯著相關(guān)性作者結(jié)論：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化療后維持治療能延長(zhǎng)生存期AII037,CCO2006ACOS/CSCO年會(huì)專(zhuān)刊《肺癌的靶向治療》維持/復(fù)治總體療效分組例數(shù)MST(月)P值PFS(月)P33研究設(shè)計(jì)(中國(guó)即將進(jìn)行)吉非替尼250

mg每日一次口服安慰劑每日一次口服IIIB/IV期NSCLC患者含鉑一線兩藥化療4周期達(dá)到CR,PR或SD1:1隨機(jī)治療至進(jìn)展中國(guó)15-20家中心參與約需入選300例患者預(yù)計(jì)年內(nèi)開(kāi)始《肺癌的靶向治療》研究設(shè)計(jì)(中國(guó)即將進(jìn)行)吉非替尼250

mg安慰劑III34吉非替尼–病例介紹董XX，女，42歲右上肺中分化腺鱗癌右上肺切除術(shù)后半年復(fù)發(fā)rT4N2M12003年1月開(kāi)始易瑞沙治療吉非替尼–病例介紹董XX，女，42歲《肺癌的靶向治療》課件《肺癌的靶向治療》課件《肺癌的靶向治療》課件吉非替尼-病例介紹2女性，57歲，既往不吸煙，2003年4月27日右肺上中葉切除術(shù)，診斷為高分化腺癌IV期化療2個(gè)周期后出現(xiàn)PD2003年11月26日起開(kāi)始口服吉非替尼。1個(gè)月后達(dá)到PR，之后繼續(xù)服藥《肺癌的靶向治療》吉非替尼-病例介紹2女性，57歲，既往不吸煙，2003年392004年12月2日發(fā)現(xiàn)PD(一年3個(gè)月),泰索帝+卡鉑*2療效達(dá)SD再次服用吉非替尼，CT提示雙側(cè)肺部小結(jié)節(jié)明顯吸收療效達(dá)PR《肺癌的靶向治療》2004年12月2日發(fā)現(xiàn)PD(一年3個(gè)月),泰索帝+卡鉑402006年12月再次PD(1年)2007年5月28日Alimta，療效SD《肺癌的靶向治療》2006年12月再次PD(1年)2007年5月28412007年12月(泰素帝+貝伐單抗)MR2008年3月(吉非替尼*2月)MR,已存活4年8個(gè)月《肺癌的靶向治療》2007年12月(泰素帝+貝伐單抗)MR2008年3月42厄羅替尼《肺癌的靶向治療》厄羅替尼《肺癌的靶向治療》43特羅凱?顯著延長(zhǎng)總生存期1,2shepherdFA,PereiraJ,CiuleanuT,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132中位生存期：

42.5%HR0.73死亡風(fēng)險(xiǎn)

27%(95%CI=0.60-0.87;P=0.001)(6.7個(gè)月vs4.7個(gè)月)特羅凱?

(N=488)對(duì)照組(N=243)06121824月一年生存率：

45%(31.2%vs21.5%)生存概率1.000.750.500.25《肺癌的靶向治療》特羅凱?顯著延長(zhǎng)總生存期1,2shepherdFA,Pe44TarcevaLungCancerSurvivalTreatment

TRUSTstudy《肺癌的靶向治療》TarcevaLungCancerSurvivalT45TRUST試驗(yàn)設(shè)計(jì)IIIB/IV期晚期肺癌既往化療失敗不適合進(jìn)一步化療或者放療特羅凱150mg/d疾病進(jìn)展或者不可耐受毒副反應(yīng)主要目標(biāo)：為既往至少經(jīng)一療程標(biāo)準(zhǔn)方案化療/放療后疾病進(jìn)展以及不適宜進(jìn)行化/放療的晚期NSCLC患者提供特羅凱治療次要目標(biāo)：?緩解率(RR)?疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)?生存期(OS)?安全性《肺癌的靶向治療》TRUST試驗(yàn)設(shè)計(jì)特羅凱150mg/d疾病進(jìn)展或者不可耐受46TRUST全球研究概況研究涉及59個(gè)國(guó)家的12,000多非小細(xì)胞肺癌患者截止2007年10月25日,7039位患者數(shù)據(jù)分析結(jié)果S.G.AllanASCO2008Abstract8081《肺癌的靶向治療》TRUST全球研究概況S.G.AllanASCO20047疾病控制率–亞組分析

女性不吸煙非鱗癌男性不吸煙非鱗癌男性吸煙鱗癌男性吸煙非鱗癌女性吸煙鱗癌男性不吸煙鱗癌N=1178N=411N=960N=1785N=162N=78S.G.AllanASCO2008Abstract8081《肺癌的靶向治療》疾病控制率–亞組分析

女性男性男性男性女性男性48TRUST全球數(shù)據(jù)總結(jié)總生存女性吸煙鱗癌vs男性

吸煙鱗癌無(wú)差異性無(wú)進(jìn)展生存女性吸煙鱗癌亞組二線vs三線特PFS分別12.7周、8.9周)疾病控制率非鱗癌不吸煙療效較高女性80%男性75%吸煙鱗癌用特羅凱治療可能獲益

《肺癌的靶向治療》TRUST全球數(shù)據(jù)總結(jié)總生存《肺癌的靶向治療》49TRUST亞洲數(shù)據(jù)(東亞/東南亞)7個(gè)亞洲國(guó)家共1223例患者T.S.MokASCO2008Abstract19001中國(guó)臺(tái)灣韓國(guó)香港泰國(guó)/印度尼西亞/馬來(lái)西亞《肺癌的靶向治療》TRUST亞洲數(shù)據(jù)(東亞/東南亞)7個(gè)亞洲國(guó)家共1223例50無(wú)進(jìn)展生存25.1周(PFS)

N=1222N=122295%CI23.9-28.9亞洲全球T.S.MokASCO2008Abstract19001《肺癌的靶向治療》無(wú)進(jìn)展生存25.1周(PFS)

N=1222N=12251亞洲中期分析報(bào)告*患者數(shù)<1%24%52%20%2%總體疾病控制率=77%*N=1046中國(guó)/臺(tái)灣/香港/泰國(guó)/韓國(guó)0100200300400500600CRPRSDPD

無(wú)法評(píng)估亞洲中期分析報(bào)告*患者數(shù)<1%24%52%20%2%總體疾病TRUST亞洲數(shù)據(jù)總結(jié)疾病控制率78%(N=1097)中位無(wú)進(jìn)展生存25.1周(N=1222)PS0/1比較PS2有更長(zhǎng)PFS26.3周VS.20.7周一年生存率目前為60%總生存數(shù)據(jù)尚未公布《肺癌的靶向治療》TRUST亞洲數(shù)據(jù)總結(jié)疾病控制率78%(N=1053TRUST研究中國(guó)中期報(bào)告：總結(jié)療效數(shù)據(jù)令人振奮 疾病控制率達(dá)79％PFS為5.65個(gè)月厄洛替尼對(duì)各亞組患者均有良好疾病控制率及PFS中期分析結(jié)果證實(shí)了以往臨床試驗(yàn)中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹瀉是最常見(jiàn)的AEs，但大多數(shù)病例都易于處理厄洛替尼相關(guān)SAEs發(fā)生率很低厄洛替尼是延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的藥物TRUST研究中國(guó)中期報(bào)告：總結(jié)療效數(shù)據(jù)令人振奮

2008ASCO特羅凱信息

《肺癌的靶向治療》

2008ASCO特羅凱信息

《肺癌的靶向治55FAST-ACT:Fist-lineAsian

SequentialTarceva

AndChemotherapyTrial

研究設(shè)計(jì)安慰劑特羅凱150mg/day既往未治療的IIIb/IV期NSCLC(n=150)R11進(jìn)展健澤

+順鉑或卡鉑6程+安慰劑健澤

+順鉑或卡鉑6程+特羅凱進(jìn)展

分層：

中心,分期,組織學(xué)類(lèi)型,吸煙狀態(tài)治療后期治療篩選Post-study健澤

1250mg/m2(d1,8);順鉑75mg/m2

或卡鉑5×AUC(d1);Tarceva150mg/day(d15–28)主要終點(diǎn):無(wú)進(jìn)展率

(CR+PR+SD*)

Week8次要終點(diǎn)：PFS,無(wú)進(jìn)展率

(CR+PR+SD*)

Week16ORR,TTP,OSNCI,Seoul,SouthKoreaLungCancerResearchGroup(LCRG)inAsia

J.S.LeeASCO2008.Abstract8031《肺癌的靶向治療》FAST-ACT:Fist-lineAsianSequ56

主要臨床終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展率(第8周)80.3%

N=76N=78J.S.LeeASCO2008.Abstract8031《肺癌的靶向治療》

主要臨床終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展率(第8周)80.3%

N57FAST-ACT次要臨床終點(diǎn)

無(wú)進(jìn)展生存（PFS)–7.2月N=76N=78J.S.LeeASCO2008.Abstract8031《肺癌的靶向治療》FAST-ACT次要臨床終點(diǎn)

無(wú)進(jìn)展生存（PFS)–758FAST-ACT次要臨床終點(diǎn)

緩解率（ORR)*Responserate(%)36.8%24.4%*Allpartialresponse

GC-Erlotinib

GC-Placebo5040302010012.4%Oddsratio1.85

(95%CI:0.91–3.76;p=0.089)36.8%24.4%《肺癌的靶向治療》FAST-ACT次要臨床終點(diǎn)

緩解率（ORR)*Resp59FAST-ACT其他分析中位總生存尚未達(dá)到生物標(biāo)記物的分析尚在進(jìn)行中J.S.LeeASCO2008.Abstract8031《肺癌的靶向治療》FAST-ACT其他分析中位總生存尚未達(dá)到J.S.LeeA60FAST-ACT安全性

治療相關(guān)性非血液性毒性**Reportedin≥10%ofpatientsinatleastonetreatmentarm;includesAEsdueto

chemotherapy;?includesgemcitabine-anderlotinib-associatedrashPercentageofpatients

GC-ErlotinibGrade1/2Grade3/4GC-PlaceboGrade1/2Grade3/4100806040200Rash?NauseaAnorexiaFatigueAlopeciaVomitingConstipationDryskinPruritusDiarrhea《肺癌的靶向治療》FAST-ACT安全性

治療相關(guān)性非血液性毒性**Repor61FAST-ACT總結(jié)特羅凱和化療序貫一線治療組比較單用化療組延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存（7.2月vs.5.5月;P=0.005)提高腫瘤緩解率(36.8%vs.24.4%)第8周無(wú)進(jìn)展生存率明顯提高(80.3%vs.76.9%)無(wú)未預(yù)期的毒副反應(yīng)分子生物學(xué)的進(jìn)一步研究可能可以進(jìn)一步的解釋研究結(jié)果隨機(jī)III期研究正在計(jì)劃中《肺癌的靶向治療》FAST-ACT總結(jié)特羅凱和化療序貫一線治療組比較單用化療組62厄洛替尼–病例介紹女性，49歲，ECOG2分,無(wú)吸煙史纖支鏡診斷為高分化腺癌NC*4周期后疾病進(jìn)展2006-6-8開(kāi)始服用單藥厄洛替尼治療厄洛替尼–病例介紹女性，49歲，ECOG2分,無(wú)吸煙史《肺癌的靶向治療》課件西妥昔單抗（愛(ài)必妥?）

用于非小細(xì)胞肺癌的治療《肺癌的靶向治療》西妥昔單抗（愛(ài)必妥?）

用于非小細(xì)胞肺癌的治療《肺癌的靶向65作用機(jī)制(2)EGFR靶向單克隆抗體聯(lián)合放化療治療，在多種動(dòng)物模型及離體實(shí)驗(yàn)中顯示出了協(xié)助或協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。CourtesyofJoséBaselga(modified)作用機(jī)制(2)CourtesyofJoséBaselErbitux:NSCLC一線治療

RegimenRR

(%)PFS

(months)OS(months)Roselletal.(LUCAS)Cis/vino+

Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Buttsetal.Platinum/gem+Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynchetal.Carbo/taxane+

Erbitux264.4(IRRC)4.3(Invest)n.a.Carbo/taxane174.2(IRRC)3.8(Invest)FLEXCis/vino+ErbituxPrimaryendpointof

superiorsurvivalmetCis/vinoRosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007FLEXpressrelease,September2007《肺癌的靶向治療》Erbitux:NSCLC一線治療

RegimenRR

(67《肺癌的靶向治療》《肺癌的靶向治療》68FLEX:First-lineinLungcancerwithErbituX《肺癌的靶向治療》FLEX:First-lineinLungcanc69《肺癌的靶向治療》《肺癌的靶向治療》70《肺癌的靶向治療》《肺癌的靶向治療》71FLEX研究目的晚期NSCLC的一線治療西妥昔單抗與化療聯(lián)合方案vs單化療方案生存獲益？《肺癌的靶向治療》FLEX研究目的晚期NSCLC的一線治療《肺癌的靶向治療》72FLEX

EGFR評(píng)定《肺癌的靶向治療》FLEX

EGFR評(píng)定《肺癌的靶向治療》73FLEX病人基線特征《肺癌的靶向治療》FLEX《肺癌的靶向治療》74FLEX臨床試驗(yàn)后抗腫瘤治療《肺癌的靶向治療》FLEX《肺癌的靶向治療》75FLEX

預(yù)先設(shè)定的亞組分析主要亞組分析均有生存獲益ECOGPS吸煙狀態(tài)組織學(xué)類(lèi)型性別年齡分期《肺癌的靶向治療》FLEX預(yù)先設(shè)定的亞組分析主要亞組分析均有生存獲益《肺癌76《肺癌的靶向治療》《肺癌的靶向治療》77FLEX

種族差異預(yù)后因素腺癌女性非吸煙者ECOGPS0/1臨床試驗(yàn)后治療

EGFRTKIs中位生存

[95%CI]高加索人群亞洲人群《肺癌的靶向治療》FLEX

種族差異預(yù)后因素臨床試驗(yàn)后治療中位生存高加索人78FLEX

亞洲人群亞組（n=121）小樣本(總?cè)巳旱?0%)CT組腺癌多臨床試驗(yàn)后接受靶向治療,不足以在該人群中給予明確結(jié)論基線預(yù)后因素腺癌臨床試驗(yàn)后治療EGFRTKIs《肺癌的靶向治療》FLEX

亞洲人群亞組（n=121）小樣本(總?cè)巳旱?0%79高加索人群《肺癌的靶向治療》高加索人群《肺癌的靶向治療》80高加索人群《肺癌的靶向治療》高加索人群《肺癌的靶向治療》81FLEX總結(jié)西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/長(zhǎng)春瑞濱一線化療治療NSCLCVS單化療,顯示了更佳的生存獲益鱗癌和非鱗癌均能獲益痤瘡樣皮疹,是西妥昔單抗的主要副反應(yīng)，可預(yù)見(jiàn)、同時(shí)可以控制注意入組者腫瘤組織均有EGFR表達(dá)《肺癌的靶向治療》FLEX總結(jié)《肺癌的靶向治療》82西妥昔單抗+順鉑+健擇西妥昔單抗+順鉑+長(zhǎng)春瑞濱西妥昔單抗+順鉑+紫杉醇用于晚期NSCLC一線治療《肺癌的靶向治療》西妥昔單抗+順鉑+健擇西妥昔單抗+順鉑+83ChallengesofdetectingEGFRT790Mingefitinib/erlotinib-resistanttumoursLungCancer(2008)60(supplement2),53-59《肺癌的靶向治療》ChallengesofdetectingEGFRT84晚期NSCLC應(yīng)用吉非替尼及特羅凱長(zhǎng)期治療后，可發(fā)生獲得性耐藥兩個(gè)耐藥機(jī)制已被確定

EGFR基因T790M(exonzo)繼發(fā)突變METPorto-oncogen擴(kuò)增第二代的TKIS可克服T790m的抵抗《肺癌的靶向治療》晚期NSCLC應(yīng)用吉非替尼及特羅凱《肺癌的靶向治療》85第二代EGFR抑制劑

BIBW2992(EGFR+Her2抑制劑)《肺癌的靶向治療》第二代EGFR抑制劑

BIBW2992(EGFR+Her286BIBW2992(Tovok?)*Anovel,potentandirreversibledualinhibitorof

EGFRandHER2**Thiscompoundisaninvestigationalagent.Itsefficacyandsafetyhave

notbeenestablished《肺癌的靶向治療》BIBW2992(Tovok?)*Anovel,po87DualtargetingofEGFRandHER2broadensthereachoferbBkinasereceptorfamilyinhibition《肺癌的靶向治療》DualtargetingofEGFRandHER88BIBW2992blocksallcancer-relevant

EGFRandHER2dimers《肺癌的靶向治療》BIBW2992blocksallcancer-re89BIBW2992isanirreversibledualEGFR/HER2inhibitorDualEGFRandHER2inhibitoryactivityisexpectedto1–3MaximizeinhibitionofsignalingbyerbBreceptorsResultinimprovedefficacyacrossmorecancertypesIrreversiblebinding1–3ProvidesasustainedblockadeofreceptorsandmayimproveinhibitionoftumourcellproliferationProvidesactivityagainstreceptorsthatareresistantto

first-generationinhibitors(e.g.EGFRL858R/T790Mmutants)1.EskensFALMetal.BrJCancer2008;98:80–85.2.SolcaFetal.AACR-NCI-EORTCProceedings,AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics.2005;118(AbstractA244).3.SolcaFetal.AACR-NCI-EORTCProceedings,AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics.2005;118(AbstractA242)《肺癌的靶向治療》BIBW2992isanirreversibled90BIBW2992hasagoodsafetyprofileTolerabilityBIBW2992waswelltoleratedandcomparablewithotheragentsinthisclassintermsofdose-limitingtoxicitiessuchasrashanddiarrhoea1,2Nonon-mechanism-relatedtoxicitiesareevidenttodate1–81.EskensFALMetal.BrJCancer2008;98:80–85.2.PlummerRetal.EurJCancerSuppl2006;4(12):173–174.3.AgusDBetal.JClinOncol2006:24(18S);2074.4.MomCHetal.JClinOncol2006;24(18S):3025.5.ShawHetal.JClinOncol2006;24(18S):3027.6.EskensFAetal.Proceedings,AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics.November2005.116(AbstractA235).7.PlummerRetal.Proceedings,AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics.November2005.81–82(AbstractA105).8.MarshallJLetal.Proceedings,AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics.November2005.168(AbstractB161)《肺癌的靶向治療》BIBW2992hasagoodsafetypr91BIBW2992showsinvivoefficacyinxenograftmodels

(ovarianandgastriccancermodels)SolcaFetal.PresentedatAACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics,Philadelphia,14–18Nov2005EGFR-driven

025050075010001250150005101520253035DaysTumourVolume[mm3]control100mg/kggefitinib

20mg/kgBIBW2992TreatmentOvariancancerSKOV-3HER2-driven025050075010001250010203040control20mg/kgtrastuzumab

10mg/kgtrastuzumab15mg/kgBIBW2992TreatmentTumourVolume[mm3]GastriccancerNCI-N87Days《肺癌的靶向治療》BIBW2992showsinvivoeffica92BIBW2992inducesapoptosisinvitroResultsfromnucleosomeassays(nucleosomeformationisahallmarkofapoptosis)Nucleosomeassay-00.500.700.901.101.301.502h5h7h13h18h24hOD405nm250nMBIBW2992UntreatedcellsBlankSolcaFetal.PresentedatAACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics,Philadelphia,14–18Nov2005《肺癌的靶向治療》BIBW2992inducesapoptosisin93BIBW2992inducesapoptosisinvivoControlBIBW299220mg/kg24h48h72h96hCY5.5-AnnexinVimagingLowHigh025050075010001250010203040DaysTumourVolume(mm)3control20mg/kgBIBW2992TreatmentGastricCancerNCI-N8705010015020024487296HoursPhotonCPS(1x1E6)ControlBIBW2992N=5/group*P<0.001***SolcaF.PharmacologyandmolecularmechanismsofBIBW2992,apotentirreversibledualEGFR/HER2kinaseinhibitorforcancertherapy.PresentedatWinterMeetingofthePharmacologyandMolecularMechanismsGroup.Berlin,Germany,31January-3February2007,2007.AbstractpublishedinTargetedOncology2007;2(1S):15.《肺癌的靶向治療》BIBW2992inducesapoptosisin94StructuralmodelofBIBW2992intheEGFRkinasedomainBIBW2992hasbeendesignedtoirreversiblyinhibittheEGFRandHER2kinasesBIBW2992BIBW2992wasdesignedtocovalentlybindtoEGFRandtherelatedHER2receptorNNNFClOONONNSONSONNNFClOONONSolcaFetal.PresentedatAACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics,Philadelphia,14–18Nov2005《肺癌的靶向治療》StructuralmodelofBIBW299295BIBW2992maintainsinhibitoryactivityin

EGFRmutantsresistanttoerlotinib/gefitinibMutation:WTActivatedResistancewildtypeH1666L858RH3255L858R+T790MNCI1975TargetBindingmodeBIBW2992600.799EGFR/HER2IrreversibleGefitinib1575>4000EGFRReversibleErlotinib11040>4000EGFRReversibleLapatinib53463>4000EGFR/HER2ReversibleCP714,724>4000561>4000HER2ReversibleSolcaFetal.Proceedings,AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics.November2005.118(AbstractA242).EC50valuesfortheinhibitoryactivitiesofdifferentcompoundsontheproliferationofNSCLCcellswithEGFRmutations《肺癌的靶向治療》BIBW2992maintainsinhibitory96BIBW2992–phaseIefficacystudies(Dec07)BoehringerIngelheimInvestigators'Brochure,version72007;DataonfileBIBW2992monotherapy164patientstreated;160patientsassessedforresponse4PartialResponses(PR)

64StableDisease(SD)55patientsmaintainedclinicalbenefitforatleast12weeks23patientsmaintainedclinicalbenefitforatleast24weeks《肺癌的靶向治療》BIBW2992–phaseIefficacys97Patient1hadlungadenocarcinomaandlivermetastasisandreceivedBIBW2992(10mg/day)10Nov0414Sep05Plummeretal.Presentedatthe18thEORTC-NCI-AACRSymposia,Prague,CzechRepublic,7?10November2006Previoustreatments:gemcitabine/carboplatinStartoftreatmentwithBIBW2992

10mg/day:

18November2004Confirmedpartialresponse《肺癌的靶向治療》Patient1hadlungadenocarcin98Patient1developedlungmetastasesontreatmentbutrespondedtoahigherdoseofBIBW2992(40mg/day)24/01/06:Progressingon10mg28/07/06:Responseon40mgJan06:developmentofneurologicalsymptomsClinicaldatashowthatBIBW2992

mayofferpotentialbenefitsinpatientswithbrainmetastasesPlummeretal.Presentedatthe18thEORTC-NCI-AACRSymposia,Prague,CzechRepublic,7?10November2006《肺癌的靶向治療》Patient1developedlungmetas99Patient2hadlungadenocarcinoma

andreceivedBIBW2992(40mg/day)Previoustreatment:Resection,chemotherapy(cisplatin/vinorelbine;gemcitabine/carboplatin)StartoftreatmentwithBIBW299240mg/day

August2005Plummeretal.PresentedattheEuropeanCancerConference,Barcelona,Spain,23–27September,2007August2005November2005《肺癌的靶向治療》Patient2hadlungadenocarcin100August2005November2005AftertreatmentwithBIBW299240mg/day

Patient2showedaconfirmedpartialresponseDataonfileConfirmedpartialresponse《肺癌的靶向治療》August2005November2005After101BIBW2992–adverseeventsin

PhaseImonotherapystudiesBoehringerIngelheimInvestigators'Brochure,version72007;Dataonfile01020304050600102030405060FrequencyofpatientswithrelatedadverseeventsinPhaseImonotherapystudies

(n=164)Grade1Grade2Grade3%PatientsSkindisorderDiarrhoeaStomatitisMucosal

inflammationNauseaVomitingEpistaxisFatigueAnorexiaDehydration《肺癌的靶向治療》BIBW2992–adverseeventsin

102BIBW2992–finalformulationBIBW2992isadministeredonceadayinaconvenientoralregimenFilm-coatedtablets50mgOval40mgRound30mgRound20mgRound《肺癌的靶向治療》BIBW2992–finalformulation103EGFR-TKI耐藥后的新藥不可逆地與EGFR-TK結(jié)合作用于獲得性耐藥基因T790M可以單用、第一代EGFR-TKI應(yīng)用基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥代表藥物BIBW2992XL647《肺癌的靶向治療》EGFR-TKI耐藥后的新藥不可逆地與EGFR-TK結(jié)合《肺104BIBW2992口服小分子藥物不可逆地結(jié)合于EGFR和HER2單藥開(kāi)放II期研究正在進(jìn)行中用于外顯子18-21突變的復(fù)治患者BIBW299250mg，每日一次口服直至進(jìn)展RR：50％，DCR：87.5％主要不良反應(yīng)：皮疹腹瀉手足綜合癥摘要號(hào)：8026《肺癌的靶向治療》BIBW2992口服小分子藥物摘要號(hào)：8026《肺癌的靶向105血管生成抑制劑貝伐單抗《肺癌的靶向治療》血管生成抑制劑貝伐單抗《肺癌的靶向治療》106VEGFReceptorsinAngiogenesis

andLymphangiogenesisVEGF-A,-C,-D,-EAngiogenesisRAFMEKERKSckMigrationPaxillinFAKPLCgPKCPPPPPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPlGFVEGF-A,-BPPPPVEGFR-1/Flt-1VEGF-C,-DVEGFR-3PPPPLymphangiogenesisVEGFR-2/KDRSurvivalPermeabilityAkt/PKBPDK1,2RACRASPI(4,5)P2DAGIP3+Ca++TKIPI3-K《肺癌的靶向治療》VEGFReceptorsinAngiogenesis1071Avastin(bevacizumab).PrescribingInformation.2004;2Prestaetal.CancerRes.1997;57:4593.貝伐單抗(Avastin)重組人源化的IgG1

抗體1通過(guò)阻止VEGFA(已知最有活力和最明顯促血管生成因子)的功能，來(lái)抑制血管生成2《肺癌的靶向治療》1Avastin(bevacizumab).Prescr108貝伐單抗:作用機(jī)制Bevacizumab可通過(guò)3條途徑抗腫瘤已存在的腫瘤微血管的消退存活的腫瘤血管的正常化抑制腫瘤血管再生長(zhǎng)和新血管生成早期作用持續(xù)作用消退正常化抑制《肺癌的靶向治療》貝伐單抗:作用機(jī)制Bevacizumab可通過(guò)3條途徑抗109ECOG4599的客觀反應(yīng)率卡鉑和紫杉醇(n=350)卡鉑和紫杉醇+貝伐單抗(n=357)病人有可測(cè)量病灶*P<0.001.Sandleretal.ASCO2005;AbstractLBA4.PPetal.ASCO2005;AbstractLBA4.PPP總體反應(yīng)率,例數(shù)(%)*35(10)97(27)完全緩解0(0)5(1)部分緩解35(10)92(26)ECOG4599的客觀反應(yīng)率卡鉑和紫杉醇卡鉑和紫杉醇Bev+Cis+Gem(AVAIL)結(jié)果Cis/Gem安慰劑Cis/GemBev7.5mg/kgCis/GemBev15mg/kgRR(%)2034(p<0.0001)34(p=0.0017)中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(95%CI)月4.7/(4.6~5.6)6.1(5.1~7.0)6.1(5.0~6.0)《肺癌的靶向治療》Bev+Cis+Gem(AVAIL)結(jié)果Cis/GemCis111

NSCLC:First-linetreatment

ASCO2007-PatelJ.Detal.,Abstract#7601Pem-Crb-Bev治療進(jìn)展期NSCLC設(shè)計(jì)Pem500mg/m2over10mins