基因毒性雜質控制

（GenotoxicImpuritiesCONTROL）1ppt課件基因毒性雜質控制

（GenotoxicImpuritie主要內容1基因毒性雜質的定義3基因毒性雜質的控制2ICHM7介紹4當前需要關注的一些方面2ppt課件主要內容1基因毒性雜質的定義3基因毒性雜質的控制2ICH一、基因毒性雜質的定義

雜質按照毒性分為一般雜質和毒性雜質。基因毒性雜質是一類可與DNA反應，造成DNA損傷，在很低水平下即可誘發基因突變，并可能致癌的雜質。PGIs（potentiallygenotoxicimpurities潛在基因毒性的雜質）GIs（genotoxicimpurities基因毒性雜質）雜質譜分析時要特別關注！

基因毒性雜質的控制是藥品質量關注的重點！

對業界和監管部門是一個巨大的挑戰！3ppt課件一、基因毒性雜質的定義雜質按照毒性分為一般雜質和毒性EMEA、FDA及ICH均相繼發布了關于遺傳毒性和致癌性雜質相關的指導原則。二、ICHM7介紹4ppt課件EMEA、FDA及ICH均相繼發布了關于遺傳毒性和致癌性雜質5ppt課件5ppt課件ICHM7意義6ppt課件ICHM7意義6ppt課件原料藥及制劑雜質評估

(DrugsubstanceanddrugproductimpurityassessmentM7第4頁

)①合成工藝雜質：起始物料、中間體中檢出的雜質；（雜質譜分析！）從起始物料至成品整個路線中可能的反應副產物；（雜質譜分析！）長路線早期的部分雜質或許可以忽略；（反應步驟！）基于風險角度提供依據說明工藝路線中哪個節點后的雜質應作致突變性評價；（反應步驟！）工藝后期步驟使用的起始物料，應對該起始物料最后一步合成涉及的基因毒性雜質進行評估。（反應步驟！）②降解雜質實際檢出雜質：長期穩定性及制劑過程中檢出的報告限度以上雜質（ICHQ3A/B）；潛在雜質：加速試驗及光照試驗檢出的鑒定限以上雜質，長期未確認。三、基因毒性雜質來源7ppt課件原料藥及制劑雜質評估三、基因毒性雜質來源7ppt課件三、基因毒性雜質的鑒別--警示結構A為烷烴基、芳香基或H；EWG為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等。基因毒性的警示結構不只限于以上所列，進一步了解可參見:馬磊,馬玉楠等.遺傳毒性雜質的警示結構.中國新藥雜志,2014，23(18)

:2106~118ppt課件三、基因毒性雜質的鑒別--警示結構A為烷烴基、芳香基或H；E分類定義建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質化合物特定限度或以下2已知有致突變性但致癌性未知的物質（細菌突變試驗陽性，無嚙齒動物致癌數據）TTC限度或以下3含警示結構的物質，與API結構無關，無致突變性數據TTC限度或以下；或進行細菌致突變性試驗。如果無致突變性=第5類；如果有致突變性=第2類。4所含警示結構與活性成份（API）相同，或與已證實無基因毒性原料藥結構相關化合物的警示結構相同按一般雜質控制5無警示結構，或有充分的數據證明其警示結構無致突變性按一般雜質控制三、基因毒性雜質的分類TTC僅適用于分類2和3，分類1應采用雜質特定限度,一般不用TTC；分類2雜質還分類3可單用雜質進行細菌致突變試驗（Ames），如為陰性則解除對警示結構的關注，無需進一步評估基因毒性；可進一步進行體內（invovo）致突變試驗，根據結果制定雜質的特定限度。9ppt課件分類定義建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質化合物特定1、毒理學關注閾值（athresholdoftoxicologicalconcern；TTC）未作研究（毒理學方面）的化學物質可接受的攝入水平，基于TTC水平控制下，致癌或其他毒性風險可以忽略。原料藥及制劑致突變雜質TTC值：1.5μg/日。強致癌性物質（cohortofconcern）如黃曲霉素類似物、N-亞硝基和烷基-偶氮氧化物除外，這類化合物可接受的限度應顯著降低。三、基因毒性雜質的分類10ppt課件1、毒理學關注閾值（athresholdoftoxic賴祖亮@小木蟲2、致癌風險控制水平TTCTTC是一個假設性概念，控制腫瘤發生風險水平為

1：100000，即十萬分之一；

基于平均每日1.5μg的攝入水平，且終生（以70年計）暴露；

是指累積劑量，攝入總量：1.5μg/dayx×70×365days=38.3mg

三、基因毒性雜質的分類11ppt課件賴祖亮@小木蟲2、致癌風險控制水平TTC三、基因毒性雜質的分3、舉例如下：例1：瑞戈非尼(Regorafenib)加拿大審評報告中，一個中間體Ames結果陽性，大鼠肝慧星致突變試驗確立NOEL（無反應劑量水平），提示每日最大攝入該雜質為0.0027mg/kg，如果體重按50kg計，則攝入量為0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量為160mg，故可推測其標準中該雜質限度為0.0027×50kg/160=0.084%，即840ppm。（顯著大于基于TTC水平的約9ppm限度）三、基因毒性雜質的分類文獻：STIVARGA?regorafenibtablets40mgPRODUCTMONOGRAPH

第36頁12ppt課件3、舉例如下：三、基因毒性雜質的分類文獻：STIVARGA?3、舉例如下例2：

恩雜魯胺FDA審查資料列出三個有警示結構雜質的化學名和基因毒性的實驗代號，但沒有提供實驗結果；日本的公開資料中則有實驗代號和結果；通過對比實驗代號的一致性，獲知這幾個雜質的試驗結果為陰性。

上述條件滿足分類3。三、基因毒性雜質的分類結論：按一般雜質控制。13ppt課件3、舉例如下三、基因毒性雜質的分類結論：按一般雜質控制。13

需充分檢索和對比文獻后，確定控制策略！

三、基因毒性雜質的分類14ppt課件三、基因毒性雜質的分類14ppt課件4、基因毒性雜質（分類1、2和3）的限度

（RiskcharacterizationM7第7頁）

（1）基于TTC的控制

一般為長期用藥（＞10年）、雜質無致癌性數據（分類2和3）；雜質控制水平為1.5μg/日；

（2）特定限度控制策略計算：已知致癌活性（如半數致癌劑量TD50），線性外推可接受限度，按十萬分之一風險計算，TD50/50000，據此計算限度(見第16頁，note4,環氧乙烷)；參考：如有化學結構相似，且特定限度已確定的化合物，在提供結構相似合理性及支持數據前提下，可參考計算限度；計算：如前例，已知NOEL，計算雜質的PDE，結合每日最大用藥劑量計算限度；三、基因毒性雜質的控制15ppt課件4、基因毒性雜質（分類1、2和3）的限度三、基因毒性雜根據毒理學試驗數據（NOEL或LOEL）計算允許日暴露量（permitteddailyexposure,PDE）公式中F1~F5因子的取值F1:物種間的差異（大鼠取5，小鼠取12）；F2:考慮人個體間的差異，一般固定取值10；F3:暴露時間，取值范圍1~10；F4：毒性反應的嚴重程度，取值范圍1~10；F5:NOEL的劑量確立取值1，僅LOEL劑量確立取值10。

詳見ICHQ3C.三、基因毒性雜質的控制16ppt課件根據毒理學試驗數據（NOEL或LOEL）計算允許日暴露量三、4、基因毒性雜質的限度（3）非終生暴露（Lessthanlifetime,LTL）的控制

采用StagedTTCApproach單個基因毒性雜質可接受攝入量間隔給藥按實際給藥天數計，例：某藥治療期2年，每周給藥一次，2年實際給藥104天，處于1~12月期間段，限度為20μg/day；

治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年至終生日攝入量（μg/day）12020101.5三、基因毒性雜質的控制17ppt課件4、基因毒性雜質的限度治療期≤1月＞1-12月＞1-10年4、基因毒性雜質的限度

（4）多個基因毒性雜質的控制多個基因毒性雜質可接受攝入量上表只適用于原料藥有3個或3個以上分類2或3雜質。（結構相似，推測基因毒性作用方式及分子靶向相同的雜質推薦總量為1.5微克/天，或根據情形進行說明EMEA

Questionsandanswersonthe‘Guidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities’問題7）；

特定限度雜質或分類1的雜質不計入總限度；

制劑中降解產物單獨控制，不計入總限度；

復方制劑每個活性成分分別控制。

治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年至終生日攝入量（μg/day）12060305三、基因毒性雜質的控制18ppt課件4、基因毒性雜質的限度治療期≤1月＞1-12月＞1-10年4、基因毒性雜質的限度

（5）方法中的例外和靈活情形較高暴露于其它來源，如食品或內源性代謝物（如甲醛）。嚴重疾病；預計生存期較短；遲發性慢性疾病；可選擇的治療方法有限。以上情形往往可適當提高可接受限度。

三、基因毒性雜質的控制要了解治療的適應證、治療患者人群和臨床治療的可選方法！19ppt課件4、基因毒性雜質的限度三、基因毒性雜質的控制要了解治20ppt課件20ppt課件21ppt課件21ppt課件22ppt課件22ppt課件（1）工藝雜質控制方法1：原料藥質量標準中控制在可接受限度以下

至少連續6批中試或連續3批放大檢出低于限度30%以下，可周期性檢驗。方法2：起始原料或中間體標準或中控過程中控制在可接受限度以下；方法3：起始原料或中間體標準或中控過程中控制在可接受限度以上；

明確雜質的去向及清除過程；

根據實驗室研究，成品殘留在可接受限度的30%以下（推薦加標試驗）；

必要時有中試或商業化批數據支持。方法4：充分理解工藝參數和影響雜質殘留因素，有足夠信心保證原料藥中殘留在可接受限度以下，不需檢測（不定入任何標準）。理化性質如反應活性，溶解性、揮發性，電離度等分析。三、基因毒性雜質的控制策略23ppt課件（1）工藝雜質控制三、基因毒性雜質的控制策略23ppt課件

方法3：案例1（M7第24頁case1）

a、中間體X距原料藥尚有2步反應，標準定入雜質A，雜質A化學性質穩定；b、將雜質A以不同濃度加入中間體X進行加標試驗，達1%水平能持續從原

料藥中去除至限度的30%以下；c、中試規模多批次成品雜質A結果低于基于TTC限度的30%以下；

結論：中間體X標準中雜質A控制限度1.0%可接受，原料藥標準不再檢測。三、基因毒性雜質的控制24ppt課件三、基因毒性雜質的控制24ppt課件方法3：案例2（M7第24~25頁case2）

根據加樣研究獲得的預期清除率a、一個5步合成工藝，起始物料Y在第3步引入，物料Y標準中定入基因毒性雜質

B，控制限度為0.1%；b、為確定0.1%限度是否可接受，進行實驗室清除研究試驗。將雜質B以不同

濃度（最高10%）加入起始物料Y進行加標試驗；c、試驗得到最后3步的清除因子>500，推算起始物料Y含雜質B為0.1%時，成

品中殘留低于2ppm，d、成品基于TTC的可接受限度為50ppm。

結論：

起始物料Y中雜質B控制限度0.1%可接受，不需提供中試及商業化批數據。三、基因毒性雜質的控制25ppt課件方法3：案例2（M7第24~25頁case2）三、案例3：關于結構相似的基因毒性雜質的控制（芳硝基位置異構體

雜質）；

需控雜質與已建立可接受限度的中間體物化特性相似，清除方式相似，

且殘留更低。案例4：高反應活性基因毒性物質（二氯亞砜）。

根據反應活性不可能殘留。

上述案例詳見M7第25頁：三、基因毒性雜質的控制26ppt課件案例3：關于結構相似的基因毒性雜質的控制（芳硝基位置異構體

附關于雜質限度的界定方法

在滿足以下1或多種條件視為得到界定（制劑同原料藥）(1)Theobservedlevelandproposedacceptancecriterionfortheimpuritydonotexceedthelevelobservedinthereferencelisteddrugproduct.

雜質的檢測水平及擬定限度不超過參比制劑的測得水平；(2)Theimpurityisasignificantmetaboliteofthedrugsubstance.

雜質為原料藥的重要代謝物；(3)Theobservedlevelandtheproposedacceptancecriterionfortheimpurityareadequatelyjustifiedbythescientificliterature.

雜質的檢測水平及擬定限度有充分的科學文獻依據；(4)Theobservedlevelandproposedacceptancecriterionfortheimpuritydonotexceedthelevelthathasbeenadequatelyevaluatedintoxicitystudies.雜質的檢測水平及擬定限度不超過經過充分的毒理學研究的水平。

摘自：FDAGuidanceforIndustryANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances第4頁27ppt課件附關于雜質限度的界定方法27ppt課件四、當前需要關注的一些方面1、潛在基因毒性雜質的分析是否過度？2、用1.5μg/日限度控制？儀器要求高（HPLC或GC）或過度控制；

適應證？

治療周期？

物化特性？

文獻報道？

加標試驗？清除因子？等等

3、在成品標準中控制？

引入步驟？過程控制？提供充分依據不需控制？4、相關學科信息的了解？

毒理學、藥代、適應證、用法用量，可替代療法，風險/獲益等等28ppt課件四、當前需要關注的一些方面1、潛在基因毒性雜質的分析是否過度

世界上制藥業每年都會產生大量基因毒性的數據；

這些數據涉及合成中使用的中間體或試劑等；

有公司如LhasaLimited已開始整合并分享有關非專有中間體或試劑的數據

LhasaLimited公司網址

(

)

四、當前需要關注的一些方面需持續關注這方面的進展！29ppt課件世界上制藥業每年都會產生大量基因毒性的數據；四、附1、有關化學物質毒性的部分數據庫：http:///cpdb//cebs3/ui/http://echa.europa.eu/http:///http://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/sokatutbl.htm30ppt課件附1、有關化學物質毒性的部分數據庫：30ppt課件附2國際部分藥品管理機構資料查詢網址：FDA：/fda/日本：.pmda.go.jp/；IF文件可到上市公司網站制品情報中查詢;EMA：

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&mid=澳大利亞：.au/browse-auspars-product-name加拿大：http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/index-eng.jsp31ppt課件附2國際部分藥品管理機構資料查詢網址：31ppt課件

謝謝！32ppt課件謝謝！32ppt課件基因毒性雜質控制

（GenotoxicImpuritiesCONTROL）33ppt課件基因毒性雜質控制

（GenotoxicImpuritie主要內容1基因毒性雜質的定義3基因毒性雜質的控制2ICHM7介紹4當前需要關注的一些方面34ppt課件主要內容1基因毒性雜質的定義3基因毒性雜質的控制2ICH一、基因毒性雜質的定義

雜質按照毒性分為一般雜質和毒性雜質。基因毒性雜質是一類可與DNA反應，造成DNA損傷，在很低水平下即可誘發基因突變，并可能致癌的雜質。PGIs（potentiallygenotoxicimpurities潛在基因毒性的雜質）GIs（genotoxicimpurities基因毒性雜質）雜質譜分析時要特別關注！

基因毒性雜質的控制是藥品質量關注的重點！

對業界和監管部門是一個巨大的挑戰！35ppt課件一、基因毒性雜質的定義雜質按照毒性分為一般雜質和毒性EMEA、FDA及ICH均相繼發布了關于遺傳毒性和致癌性雜質相關的指導原則。二、ICHM7介紹36ppt課件EMEA、FDA及ICH均相繼發布了關于遺傳毒性和致癌性雜質37ppt課件5ppt課件ICHM7意義38ppt課件ICHM7意義6ppt課件原料藥及制劑雜質評估

(DrugsubstanceanddrugproductimpurityassessmentM7第4頁

)①合成工藝雜質：起始物料、中間體中檢出的雜質；（雜質譜分析！）從起始物料至成品整個路線中可能的反應副產物；（雜質譜分析！）長路線早期的部分雜質或許可以忽略；（反應步驟！）基于風險角度提供依據說明工藝路線中哪個節點后的雜質應作致突變性評價；（反應步驟！）工藝后期步驟使用的起始物料，應對該起始物料最后一步合成涉及的基因毒性雜質進行評估。（反應步驟！）②降解雜質實際檢出雜質：長期穩定性及制劑過程中檢出的報告限度以上雜質（ICHQ3A/B）；潛在雜質：加速試驗及光照試驗檢出的鑒定限以上雜質，長期未確認。三、基因毒性雜質來源39ppt課件原料藥及制劑雜質評估三、基因毒性雜質來源7ppt課件三、基因毒性雜質的鑒別--警示結構A為烷烴基、芳香基或H；EWG為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等。基因毒性的警示結構不只限于以上所列，進一步了解可參見:馬磊,馬玉楠等.遺傳毒性雜質的警示結構.中國新藥雜志,2014，23(18)

:2106~1140ppt課件三、基因毒性雜質的鑒別--警示結構A為烷烴基、芳香基或H；E分類定義建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質化合物特定限度或以下2已知有致突變性但致癌性未知的物質（細菌突變試驗陽性，無嚙齒動物致癌數據）TTC限度或以下3含警示結構的物質，與API結構無關，無致突變性數據TTC限度或以下；或進行細菌致突變性試驗。如果無致突變性=第5類；如果有致突變性=第2類。4所含警示結構與活性成份（API）相同，或與已證實無基因毒性原料藥結構相關化合物的警示結構相同按一般雜質控制5無警示結構，或有充分的數據證明其警示結構無致突變性按一般雜質控制三、基因毒性雜質的分類TTC僅適用于分類2和3，分類1應采用雜質特定限度,一般不用TTC；分類2雜質還分類3可單用雜質進行細菌致突變試驗（Ames），如為陰性則解除對警示結構的關注，無需進一步評估基因毒性；可進一步進行體內（invovo）致突變試驗，根據結果制定雜質的特定限度。41ppt課件分類定義建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質化合物特定1、毒理學關注閾值（athresholdoftoxicologicalconcern；TTC）未作研究（毒理學方面）的化學物質可接受的攝入水平，基于TTC水平控制下，致癌或其他毒性風險可以忽略。原料藥及制劑致突變雜質TTC值：1.5μg/日。強致癌性物質（cohortofconcern）如黃曲霉素類似物、N-亞硝基和烷基-偶氮氧化物除外，這類化合物可接受的限度應顯著降低。三、基因毒性雜質的分類42ppt課件1、毒理學關注閾值（athresholdoftoxic賴祖亮@小木蟲2、致癌風險控制水平TTCTTC是一個假設性概念，控制腫瘤發生風險水平為

1：100000，即十萬分之一；

基于平均每日1.5μg的攝入水平，且終生（以70年計）暴露；

是指累積劑量，攝入總量：1.5μg/dayx×70×365days=38.3mg

三、基因毒性雜質的分類43ppt課件賴祖亮@小木蟲2、致癌風險控制水平TTC三、基因毒性雜質的分3、舉例如下：例1：瑞戈非尼(Regorafenib)加拿大審評報告中，一個中間體Ames結果陽性，大鼠肝慧星致突變試驗確立NOEL（無反應劑量水平），提示每日最大攝入該雜質為0.0027mg/kg，如果體重按50kg計，則攝入量為0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量為160mg，故可推測其標準中該雜質限度為0.0027×50kg/160=0.084%，即840ppm。（顯著大于基于TTC水平的約9ppm限度）三、基因毒性雜質的分類文獻：STIVARGA?regorafenibtablets40mgPRODUCTMONOGRAPH

第36頁44ppt課件3、舉例如下：三、基因毒性雜質的分類文獻：STIVARGA?3、舉例如下例2：

恩雜魯胺FDA審查資料列出三個有警示結構雜質的化學名和基因毒性的實驗代號，但沒有提供實驗結果；日本的公開資料中則有實驗代號和結果；通過對比實驗代號的一致性，獲知這幾個雜質的試驗結果為陰性。

上述條件滿足分類3。三、基因毒性雜質的分類結論：按一般雜質控制。45ppt課件3、舉例如下三、基因毒性雜質的分類結論：按一般雜質控制。13

需充分檢索和對比文獻后，確定控制策略！

三、基因毒性雜質的分類46ppt課件三、基因毒性雜質的分類14ppt課件4、基因毒性雜質（分類1、2和3）的限度

（RiskcharacterizationM7第7頁）

（1）基于TTC的控制

一般為長期用藥（＞10年）、雜質無致癌性數據（分類2和3）；雜質控制水平為1.5μg/日；

（2）特定限度控制策略計算：已知致癌活性（如半數致癌劑量TD50），線性外推可接受限度，按十萬分之一風險計算，TD50/50000，據此計算限度(見第16頁，note4,環氧乙烷)；參考：如有化學結構相似，且特定限度已確定的化合物，在提供結構相似合理性及支持數據前提下，可參考計算限度；計算：如前例，已知NOEL，計算雜質的PDE，結合每日最大用藥劑量計算限度；三、基因毒性雜質的控制47ppt課件4、基因毒性雜質（分類1、2和3）的限度三、基因毒性雜根據毒理學試驗數據（NOEL或LOEL）計算允許日暴露量（permitteddailyexposure,PDE）公式中F1~F5因子的取值F1:物種間的差異（大鼠取5，小鼠取12）；F2:考慮人個體間的差異，一般固定取值10；F3:暴露時間，取值范圍1~10；F4：毒性反應的嚴重程度，取值范圍1~10；F5:NOEL的劑量確立取值1，僅LOEL劑量確立取值10。

詳見ICHQ3C.三、基因毒性雜質的控制48ppt課件根據毒理學試驗數據（NOEL或LOEL）計算允許日暴露量三、4、基因毒性雜質的限度（3）非終生暴露（Lessthanlifetime,LTL）的控制

采用StagedTTCApproach單個基因毒性雜質可接受攝入量間隔給藥按實際給藥天數計，例：某藥治療期2年，每周給藥一次，2年實際給藥104天，處于1~12月期間段，限度為20μg/day；

治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年至終生日攝入量（μg/day）12020101.5三、基因毒性雜質的控制49ppt課件4、基因毒性雜質的限度治療期≤1月＞1-12月＞1-10年4、基因毒性雜質的限度

（4）多個基因毒性雜質的控制多個基因毒性雜質可接受攝入量上表只適用于原料藥有3個或3個以上分類2或3雜質。（結構相似，推測基因毒性作用方式及分子靶向相同的雜質推薦總量為1.5微克/天，或根據情形進行說明EMEA

Questionsandanswersonthe‘Guidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities’問題7）；

特定限度雜質或分類1的雜質不計入總限度；

制劑中降解產物單獨控制，不計入總限度；

復方制劑每個活性成分分別控制。

治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年至終生日攝入量（μg/day）12060305三、基因毒性雜質的控制50ppt課件4、基因毒性雜質的限度治療期≤1月＞1-12月＞1-10年4、基因毒性雜質的限度

（5）方法中的例外和靈活情形較高暴露于其它來源，如食品或內源性代謝物（如甲醛）。嚴重疾病；預計生存期較短；遲發性慢性疾病；可選擇的治療方法有限。以上情形往往可適當提高可接受限度。

三、基因毒性雜質的控制要了解治療的適應證、治療患者人群和臨床治療的可選方法！51ppt課件4、基因毒性雜質的限度三、基因毒性雜質的控制要了解治52ppt課件20ppt課件53ppt課件21ppt課件54ppt課件22ppt課件（1）工藝雜質控制方法1：原料藥質量標準中控制在可接受限度以下

至少連續6批中試或連續3批放大檢出低于限度30%以下，可周期性檢驗。方法2：起始原料或中間體標準或中控過程中控制在可接受限度以下；方法3：起始原料或中間體標準或中控過程中控制在可接受限度以上；

明確雜質的去向及清除過程；

根據實驗室研究，成品殘留在可接受限度的30%以下（推薦加標試驗）；

必要時有中試或商業化批數據支持。方法4：充分理解工藝參數和影響雜質殘留因素，有足夠信心保證原料藥中殘留在可接受限度以下，不需檢測（不定入任何標準）。理化性質如反應活性，溶解性、揮發性，電離度等分析。三、基因毒性雜質的控制策略55ppt課件（1）工藝雜質控制三、基因毒性雜質的控制策略23ppt課件

方法3：案例1（M7第24頁case1）

a、中間體X距原料藥尚有2步反應，標準定入雜質A，雜質A化學性質穩定；b、將雜質A以不同濃度加入中間體X進行加標試驗，達1%水平能持續從原

料藥中去除至限度的30%以下；c、中試規模多批次成品雜質A結果低于基于TTC限度的30%以下；

結論：中間體X標準中雜質A控制限度1.0%可接受，原料藥標準不再檢測。三、基因毒性雜質的控制56ppt課件三、基因毒性雜質的控制24ppt課件方法3：案例2（M7第24~25頁case2）

根據加樣研究獲得的預期清除率a、一個5步合成工藝，起始物料Y在第3步引入，物料Y標準中定入基因毒性雜質

B，控制限度為0.1%；b、為確定0.1%限度是否可接受，進行實驗室清除研究試驗。將雜質B以不同

濃度（最高10%）加入起始物料Y進行加標試驗；c、試驗得到最后3步的清除因子>500，推算起始物料Y含雜質B為0.1%時，成

品中殘留低于2ppm，d、成品基于TTC的可接受限度為50ppm。

結論：

起始物料Y中雜質B控制限度0.1%可接受，不需提供中試及商業化批數據。三、基因毒性雜質的控制57ppt課件方法3：案例2（M7第24~25頁case2）三、案例3：關于結構相似的基因毒性雜質的控制（芳硝基位置異構體

雜質）；

需控雜質與已建立可接受限度的中間體物化特性相似，清除方式相似，

且殘留更低。案例4：高反應活性基因毒性物質（二氯亞砜）。

根據反應活性不可能殘留。

上述案例詳見M7第25頁：三、基因毒性雜質的控制58ppt課件案例3：關于結構相似的基因毒性雜質的控制（芳硝基位置異構體

附關于雜質限度的界定方法

在滿足以下1或多種條件視為得到界定（制劑同原料藥）(1)Theobservedlevelandproposedacceptancecriterionfortheimpuritydonotexceedthelevelobservedinthereferencelisteddrugproduct.

雜質的檢測水平及擬定限度不超過參比制劑的測得水平；(2)Theimpurityisasignificantmetaboliteofthedrugsubstance.

雜質為原料藥的重要代謝物；(3)Theobs