質量風險管理在質量管理體系中的應用案例分享|1質量風險管理在質量管理體系中的應用案例分享|11一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模型三、質量風險管理（

QRM

）在質量管理體系中應用案例分享主要內容|2一、ICHQ9基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模2|3風險：是危害發生的可能性以及嚴重程度的組合Acombinationoftheprobabilityofoccurrenceofharmandtheseverityofthat

harm解讀： 強調兩個維度萬分之一的風險能否接受？致傷的風險能否接受？什么是風險？項目不能完成里程碑財務風險運營風險等含量超標包裝標簽相容性藥物使用依從性等|3風險：是危害發生的可能性以及嚴重程度的組合什么是風險？項3質量風險管理：是一種貫穿產品生命周期的系統的過程，是為了藥物質量風險的評價、控制、溝通以及回顧Asystematicprocessfortheassessment,control,communicationandreviewofrisksofthequalityofthedrug(medicinal)product[acrosstheproduct

lifecycle].≠藥物生命周期管理主要階段探索研究設計開發階段申報評審商業化生產上市后監控退市質量風險管理什么是質量風險管理？風險管理是貫穿產品生命周期的不是一次性的工作，持續的（縱向）動物源涵蓋產品各方面_原輔包、生產工藝、說明書、標簽、廢棄處理等（橫向）全面撒網最大的風險是沒有意識到風險存在|4質量風險管理：是一種貫穿產品生命周期的系統的過程，是為了藥物基本原則：質量風險的評估應基于科學知識以及根本上和對患者的保護相聯系風險管理過程程度、形式、記錄應和風險水平相適宜Theevaluationoftherisktoqualityshouldbebasedonscientificknowledgeandultimatelylinktotheprotectionofthepatient;andthelevelofeffort,formalityanddocumentationofthequalityriskmanagementprocessshouldbecommensuratewiththelevelof

risk.根本上從患者安全出發，根據風險水平，充分且適宜質量風險管理基本原則重點捉魚：眉毛胡子一把抓=

什么都沒抓微小中等嚴重高R1R2,R10中R6R7R5低R8R9R11嚴重程度發生概率風險優先分析矩陣舉例：外觀缺陷vs

毒性|5基本原則：質量風險的評估應基于科學知識以及根本上和對患者的保風險管理流程啟動質量風險管理過程風險識別風險分析風險評估風險評價風險控制風險降低風險接受風險事件風險回顧質量風險管理過程的輸出不可接受風險管理工具風險溝通啟動過程要點：策劃風險管理范圍、明確產品預期用途、使用者、使用環境初步識別潛在危險源、危害明確主要活動、接受標準、任務分配、輸出結果等風險評價要點：識別危險源、識別潛在風險原因分析什么會出錯，風險可能性、嚴重性、可檢測性評估優先排序、識別需要采取措施的充分理解患者人群、使用環境、該產品如何被使用設計、工藝、使用控制風險 嚴重性可能性本身的可能性提高可檢測性風險控制要點：從設計、工藝、使用等過程識別風險降低措施質量源于設計新增控制措施是否引起了新的風險臨床使用風險

vs

受益分析，結合實際，具體情況具體分析、不是一成不變的消除風險降低風險|6風險管理流程啟動質量風險管理過程風險識別風險分析風險評估風險風險回顧要點：根據產品風險等級制定相應的回顧計劃內容不僅要包括輸出結果，還應該包括關鍵過程特殊事件要具體情形具體分析風險管理輸出要點：記錄、可追溯、和風險計劃一致性風險溝通要點：及時、準確、適時記錄，和風險水平適宜風險管理流程啟動質量風險管理過程風險識別風險分析風險評估風險評價風險控制風險降低風險接受風險事件風險回顧質量風險管理過程的輸出不可接受風險管理工具風險溝通|7風險回顧要點：風險管理輸出要點：風險溝通要點：風險管理流程啟一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模型三、質量風險管理（

QRM

）在質量管理體系中應用案例分享主要內容|8一、ICHQ9基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模風險管理體系設計---建立危害(harm)與產品質量(end

effect

on

product)的關聯生產監控風險評估控制結果匯總上市后監控風險管理邏輯模型設計設計、工藝開發風險項可接受閾值風險管理體系設計---數據流失效模式/偏差產品缺陷項病人危害舉例：滅菌器某失效模式，產品無菌不達標，病人危害受微生物感染等備注：參考了ICH

Q9以及醫療器械風險管理標準ISO14971|9風險管理體系設計---建立危害(harm)與產品質量(end風險管理體系設計---文件設計架構完備的體系將指南轉化為可執行的、可標準化管理的流程風險管理體系文件設計要求文件---做什么舉例：總要求，合規依據、體系架構、與其它QMS關聯、過程及輸出，角色分配等流程文件

---怎么做舉例：風險識別過程主要輸入、輸出、步驟、任務分配、可用工具等模板---工具舉例：設計失效模式效應分析模板，可直接撰寫指南---詳細攻略舉例：設計失效模式效應分析分五步，第一步又分幾小步、怎么做備注：參考了ICH

Q9以及醫療器械風險管理標準ISO14971|10風險管理體系設計---文件設計架構風險管理體系文件設計要求文一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模型三、質量風險管理（

QRM

）在質量管理體系中應用案例分享主要內容|11一、ICHQ9基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模風險管理與質量體系各模塊關聯應用風險管理生產工藝控制人員培訓物料控制廠房設施設備實驗室控制供應商管理產品投訴變更管理設計開發控制-風險控制措施是設計輸入來源之一-要求是需要關注的風險項-風險監控觸發變更-為變更評估提供參考-為風險監控提供依據-識別新的風險，驅動質量改進執行風險控制策略異常情況分析提供依據落實風險控制措施需要識別的風險點|12落實風險控制措施需要識別的風險點落實風險控制措施需要識別的風險點落實風險控制措施需要識別的風險點落實風險控制措施需要識別的風險點風險管理與質量體系各模塊關聯應用風險管理生產工人員培訓物|13某產品變更物料相關工藝包裝系統相容性-供應商報告-安全使用史-制劑商放行-工藝DOE-變更后工藝驗證-可提取試驗研究-生物相容性研究制劑工藝驗證、穩定性研究未見對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響風險識別、分析、評估：根據內部變更管理程序、相關技術指導原則，結合產品特點進行風險評估、控制：按照有關技術指導原則和GMP，內部變更管理，進行充分研究和驗證，開展研究和驗證、實施控制風險評估、控制的有效性：進一步制劑驗證和評估風險接受：綜合考量評估研究、驗證結果，該變更可接受應用案例分享---產品變更備注：以上僅為示例|13某產品變更物料相關工藝包裝系統相容性-供應商報告-工藝13參數放行的定義

---

歐洲Thereleaseofabatchofterminallysterilisedproductbasedonareviewofcriticalprocess

controlparameters

ratherthanrequiringanend-producttestingfor

sterility.基于關鍵工藝控制參數對最終滅菌產品進行批放行，取代終產品的無菌測試。|14應用案例分享---參數放行風險管理是參數放行的基本要求，并且應聚焦于降低產品非無菌風險的各因素。

如果考慮將參數放行應用于新產品或新工藝，則應在工藝開發過程中進行風險評估，包括評估現有產品的生產數據（如適用）。

如果考慮應用于現有產品或現有工藝，則風險評估應包括對所有歷史數據的評估。Riskmanagementisanessentialrequirementforparametricreleaseandshouldfocusonmitigatingthefactorswhichincreasetheriskoffailuretoachieveandmaintainsterilityineachunitofeverybatch.Ifanewproductorprocessisbeingconsideredforparametricrelease,thenariskassessmentshouldbeconductedduringprocessdevelopmentincludinganevaluationofproductiondatafromexistingproductsifapplicable.Ifanexistingproductorprocessisbeingconsidered,theriskassessmentshouldincludeanevaluationofanyhistoricaldata

generated.歐盟GMP附錄17，實時放行測試和參數放行，2018參數放行的定義---歐洲|14應用案例分享---參數放行14參數放行的定義

---

美國|15Asterilityassurancereleaseprogramwheredemonstratedcontrolofthesterilizationprocessenablesafirmtousedefinedcriticalprocess

controls,inlieuofthesterilitytest,tofulfilltheintentof21CFR211.165(a)and211.167(a).是一種無菌保證放行系統，基于對經過驗證的滅菌工藝的控制，用確定的關鍵工藝參數替代無菌檢驗，滿足21CFR211.165(a)

and

211.167(a)。US

FDA

申報指南（2010）

和

US

CPG

Sec.

490.200

（2012）Inthecaseofaparametricreleaseprogram,asterilityassuranceprogramdemonstratesbothconsistentprocesscontrolandprocessunderstanding.Forexample,aformalriskassessmentprogramtoidentify,control,andcommunicatetherisksofaterminalsterilizationprogramwouldsignificantlyincreaseprocessunderstandingandthusconfidenceinthesterilityassurance

program.在參數放行程序下，一個無菌保證程序顯示了過程控制和過程理解的一致性。例如，一個正式的風險評估程序用于識別、控制和傳達終端滅菌程序的風險，將大大增加對過程的理解，因此增加對無菌保證程序的信心。應用案例分享---參數放行參數放行的定義---美國|15Asterilitya15參數放行的前提條件

無菌保證體系建立在綜合和成熟的質量體系之上人員培訓產品設計控制設備和設施的設計和驗證工藝開發和驗證生產控制質量風險管理系統變更控制系統應用案例分享---參數放行|16參數放行的前提條件無菌保證體系建立在綜合和成熟的質量體系之16基于風險管理的工藝過程控制實現工藝步驟、失效模式、控制措施、與質量指標、危害關聯備注：以上表格僅是示例格式工藝流程圖：合理分解可追溯的、可控制的工藝步驟關系圖：工藝步驟與質量指標要求列表：質量指標與臨床危害控制計劃：工藝步驟、質量指標、詳細控制措施、異常響應行動(過程)步驟號步驟名稱步驟編號相關質量指標無菌XXXXX要求類型ER1ER2ER3產品特性工藝參數30.S無菌30.S.1無菌A

，BX30.S.2無菌C,

D（過程）步驟編號步驟名稱生產線區域產品質量工藝相關控制方法測試方測試方法行動計劃文件參考號質量指標相關工藝工藝標準/允許偏差設備編號取樣計劃取樣量頻次30.S.1xxxxPL-XX-AER1:無菌XX

及文件XX

及文件xxxxxxxxQCxx

及文件xx及文件30.S.2xxxxPL-YY-AER1：無菌XX

及文件XX

及文件xxxxxxx自動控制xx

及文件xx及文件風險識別、分析風險控制風險評估風險控制有效性（p）FMEA號(過程)步驟號過程步驟功能潛在失效模式潛在原因產品潛在缺陷嚴重性預防控制措施可能性檢測控制措施可檢測性優先值風險水平相關研究30.S

無菌30.S.1滅菌無菌性溶液中含菌原因1缺陷X5人員A;設備防錯設計B1措施E210高無菌驗證報告xxx，工藝驗證研究xxxx30.s.2滅菌無菌性溶液中含菌原因Y缺陷X5設備C;標準化流程D1措施F15中無菌驗證報告xxx，工藝驗證研究xxxx質量指標編號指標種類危害情形危害情形描述最嚴重危害等級指標參考文獻指標描述ER1產品無菌HSHA-XX.xxxxxx質量標準xxER1：無菌xx30.S

滅菌20.S

灌裝過程失效模式效應分析：工藝步驟失效模式、產品缺陷項、風險控制策略、有效性|17應用案例分享---參數放行有助于重點關注關鍵質量指標有助于采取和風險相適宜的控制措施為異常情況分析，提供依據基于風險管理的工藝過程控制備注：以上表格僅是示例格式相關質量17備注：以上表格僅是示例格式有助追溯滅菌驗證完成以及滅菌工藝持續保持有效的驗證狀態風險識別、分析風險控制風險評估風險控制有效性（p）FMEA號(過程)步驟號過程步驟功能潛在失效模式潛在原因潛在對產品的影響嚴重性預防控制措施可能性檢測控制措施可檢測性優先值風險水平相關研究30.S

無菌30.S.1滅菌無菌性溶液中含菌原因1缺陷X5人員A;設備防錯設計B1措施E210高無菌驗證報告xxx，工藝驗證研究xxxx30.s.2滅菌無菌性溶液中含菌原因Y缺陷X5設備C;標準化流程D1措施F15中無菌驗證報告xxx，工藝驗證研究xxxx風險管理工具在工藝過程控制中的應用

：過程失效模式效應分析根據工藝流程圖，找出每個工藝步驟的失效模式半定量模型定義各風險嚴重性、可能性、可檢測性風險優先值RPN

(Risk

Priority

Number)

=

嚴重性

x發生可能性

x可檢測性根據RPN值，對風險優先排序，RPN值越高，風險越高應用案例分享---參數放行|18備注：以上表格僅是示例格式有助追溯滅菌驗證完成風險管理工具在18小結一、

ICH

Q9

基本原則及流程風險=發生可能性+嚴重性全面撒網，重點捉魚風險管理流程二、

質量風險管理體系設計及模型失效模式與危害的關聯=產品缺陷項QRM貫穿產品生命周期各階段QRM文件體系三、QRM在質量管理體系中應用與質量體系各模塊關聯應用案例：變更、參數放行|19小結一、ICHQ9基本原則及流程|1919Q&A問題1：如何運用風險管理工具做好風險管理，案例分享|20問題2：哪些質量風險可通過風險評估決定？問題3：如何更能符合實際情況去進行風險評價？Q&A問題1：如何運用風險管理工具做好風險管理，案例分享|220質量風險管理在質量管理體系中的應用案例分享謝 謝|21質量風險管理在質量管理體系中的應用案例分享謝 謝|2121質量風險管理在質量管理體系中的應用案例分享|22質量風險管理在質量管理體系中的應用案例分享|122一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模型三、質量風險管理（

QRM

）在質量管理體系中應用案例分享主要內容|23一、ICHQ9基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模23|3風險：是危害發生的可能性以及嚴重程度的組合Acombinationoftheprobabilityofoccurrenceofharmandtheseverityofthat

harm解讀： 強調兩個維度萬分之一的風險能否接受？致傷的風險能否接受？什么是風險？項目不能完成里程碑財務風險運營風險等含量超標包裝標簽相容性藥物使用依從性等|3風險：是危害發生的可能性以及嚴重程度的組合什么是風險？項24質量風險管理：是一種貫穿產品生命周期的系統的過程，是為了藥物質量風險的評價、控制、溝通以及回顧Asystematicprocessfortheassessment,control,communicationandreviewofrisksofthequalityofthedrug(medicinal)product[acrosstheproduct

lifecycle].≠藥物生命周期管理主要階段探索研究設計開發階段申報評審商業化生產上市后監控退市質量風險管理什么是質量風險管理？風險管理是貫穿產品生命周期的不是一次性的工作，持續的（縱向）動物源涵蓋產品各方面_原輔包、生產工藝、說明書、標簽、廢棄處理等（橫向）全面撒網最大的風險是沒有意識到風險存在|25質量風險管理：是一種貫穿產品生命周期的系統的過程，是為了藥物基本原則：質量風險的評估應基于科學知識以及根本上和對患者的保護相聯系風險管理過程程度、形式、記錄應和風險水平相適宜Theevaluationoftherisktoqualityshouldbebasedonscientificknowledgeandultimatelylinktotheprotectionofthepatient;andthelevelofeffort,formalityanddocumentationofthequalityriskmanagementprocessshouldbecommensuratewiththelevelof

risk.根本上從患者安全出發，根據風險水平，充分且適宜質量風險管理基本原則重點捉魚：眉毛胡子一把抓=

什么都沒抓微小中等嚴重高R1R2,R10中R6R7R5低R8R9R11嚴重程度發生概率風險優先分析矩陣舉例：外觀缺陷vs

毒性|26基本原則：質量風險的評估應基于科學知識以及根本上和對患者的保風險管理流程啟動質量風險管理過程風險識別風險分析風險評估風險評價風險控制風險降低風險接受風險事件風險回顧質量風險管理過程的輸出不可接受風險管理工具風險溝通啟動過程要點：策劃風險管理范圍、明確產品預期用途、使用者、使用環境初步識別潛在危險源、危害明確主要活動、接受標準、任務分配、輸出結果等風險評價要點：識別危險源、識別潛在風險原因分析什么會出錯，風險可能性、嚴重性、可檢測性評估優先排序、識別需要采取措施的充分理解患者人群、使用環境、該產品如何被使用設計、工藝、使用控制風險 嚴重性可能性本身的可能性提高可檢測性風險控制要點：從設計、工藝、使用等過程識別風險降低措施質量源于設計新增控制措施是否引起了新的風險臨床使用風險

vs

受益分析，結合實際，具體情況具體分析、不是一成不變的消除風險降低風險|27風險管理流程啟動質量風險管理過程風險識別風險分析風險評估風險風險回顧要點：根據產品風險等級制定相應的回顧計劃內容不僅要包括輸出結果，還應該包括關鍵過程特殊事件要具體情形具體分析風險管理輸出要點：記錄、可追溯、和風險計劃一致性風險溝通要點：及時、準確、適時記錄，和風險水平適宜風險管理流程啟動質量風險管理過程風險識別風險分析風險評估風險評價風險控制風險降低風險接受風險事件風險回顧質量風險管理過程的輸出不可接受風險管理工具風險溝通|28風險回顧要點：風險管理輸出要點：風險溝通要點：風險管理流程啟一、ICH

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基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模型三、質量風險管理（

QRM

）在質量管理體系中應用案例分享主要內容|29一、ICHQ9基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模風險管理體系設計---建立危害(harm)與產品質量(end

effect

on

product)的關聯生產監控風險評估控制結果匯總上市后監控風險管理邏輯模型設計設計、工藝開發風險項可接受閾值風險管理體系設計---數據流失效模式/偏差產品缺陷項病人危害舉例：滅菌器某失效模式，產品無菌不達標，病人危害受微生物感染等備注：參考了ICH

Q9以及醫療器械風險管理標準ISO14971|30風險管理體系設計---建立危害(harm)與產品質量(end風險管理體系設計---文件設計架構完備的體系將指南轉化為可執行的、可標準化管理的流程風險管理體系文件設計要求文件---做什么舉例：總要求，合規依據、體系架構、與其它QMS關聯、過程及輸出，角色分配等流程文件

---怎么做舉例：風險識別過程主要輸入、輸出、步驟、任務分配、可用工具等模板---工具舉例：設計失效模式效應分析模板，可直接撰寫指南---詳細攻略舉例：設計失效模式效應分析分五步，第一步又分幾小步、怎么做備注：參考了ICH

Q9以及醫療器械風險管理標準ISO14971|31風險管理體系設計---文件設計架構風險管理體系文件設計要求文一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模型三、質量風險管理（

QRM

）在質量管理體系中應用案例分享主要內容|32一、ICHQ9基本原則及流程二、質量風險管理體系設計與模風險管理與質量體系各模塊關聯應用風險管理生產工藝控制人員培訓物料控制廠房設施設備實驗室控制供應商管理產品投訴變更管理設計開發控制-風險控制措施是設計輸入來源之一-要求是需要關注的風險項-風險監控觸發變更-為變更評估提供參考-為風險監控提供依據-識別新的風險，驅動質量改進執行風險控制策略異常情況分析提供依據落實風險控制措施需要識別的風險點|33落實風險控制措施需要識別的風險點落實風險控制措施需要識別的風險點落實風險控制措施需要識別的風險點落實風險控制措施需要識別的風險點風險管理與質量體系各模塊關聯應用風險管理生產工人員培訓物|13某產品變更物料相關工藝包裝系統相容性-供應商報告-安全使用史-制劑商放行-工藝DOE-變更后工藝驗證-可提取試驗研究-生物相容性研究制劑工藝驗證、穩定性研究未見對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響風險識別、分析、評估：根據內部變更管理程序、相關技術指導原則，結合產品特點進行風險評估、控制：按照有關技術指導原則和GMP，內部變更管理，進行充分研究和驗證，開展研究和驗證、實施控制風險評估、控制的有效性：進一步制劑驗證和評估風險接受：綜合考量評估研究、驗證結果，該變更可接受應用案例分享---產品變更備注：以上僅為示例|13某產品變更物料相關工藝包裝系統相容性-供應商報告-工藝34參數放行的定義

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歐洲Thereleaseofabatchofterminallysterilisedproductbasedonareviewofcriticalprocess

controlparameters

ratherthanrequiringanend-producttestingfor

sterility.基于關鍵工藝控制參數對最終滅菌產品進行批放行，取代終產品的無菌測試。|35應用案例分享---參數放行風險管理是參數放行的基本要求，并且應聚焦于降低產品非無菌風險的各因素。

如果考慮將參數放行應用于新產品或新工藝，則應在工藝開發過程中進行風險評估，包括評估現有產品的生產數據（如適用）。

如果考慮應用于現有產品或現有工藝，則風險評估應包括對所有歷史數據的評估。Riskmanagementisanessentialrequirementforparametricreleaseandshouldfocusonmitigatingthefactorswhichincreasetheriskoffailuretoachieveandmaintainsterilityineachunitofeverybatch.Ifanewproductorprocessisbeingconsideredforparametricrelease,thenariskassessmentshouldbeconductedduringprocessdevelopmentincludinganevaluationofproductiondatafromexistingproductsifapplicable.Ifanexistingproductorprocessisbeingconsidered,theriskassessmentshouldincludeanevaluationofanyhistoricaldata

generated.歐盟GMP附錄17，實時放行測試和參數放行，2018參數放行的定義---歐洲|14應用案例分享---參數放行35參數放行的定義

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美國|36Asterilityassurancereleaseprogramwheredemonstratedcontrolofthesterilizationprocessenablesafirmtousedefinedcriticalprocess

controls,inlieuofthesterilitytest,tofulfilltheintentof21CFR211.165(a)and211.167(a).是一種無菌保證放行系統，基于對經過驗證的滅菌工藝的控制，用確定的關鍵工藝參數替代無菌檢驗，滿足21CFR211.165(a)

and

211.167(a)。US

FDA

申報指南（2010）

和

US

CPG

Sec.

490.200

（2012）Inthecaseofaparametricreleaseprogram,asterilityassuranceprogramdemonstratesbothconsistentprocesscontrolandprocessunderstanding.Forexample,aformalriskassessmentprogramtoidentify,control,andcommunicatetherisksofaterminalsterilizationprogramwouldsignificantlyincreaseprocessunderstandingandthusconfidenceinthesterilityassurance

program.在參數放行程序下，一個無菌保證程序顯示了過程控制和過程理解的一致性。例如，一個正式的風險評估程序用于識別、控制和傳達終端滅菌程序的風險，將大大增加對過程的理解，因此增加對無菌保證程序的信心。應用案例分享---參數放行參數放行的定義---美國|15Asterilitya36參數放行的前提條件

無菌保證體系建立在綜合和成熟的質量體系之上人員培訓產品設計控制設備和設施的設計和驗證工藝開發和驗證生產控制質量風險管理系統變更控制系統應用案例分享---參數放行|37參數放行的前提條件無菌保證體系建立在綜合和成熟的質量體系之37基于風險管理的工藝過程控制實現工藝步驟、失效模式、控制措施、與質量指標、危害關聯備注：以上表格僅是示例格式工藝流程圖：合理分解可追溯的、可控制的工藝步驟關系圖：工藝步驟與質量指標要求列表：質量指標與臨床危害控制計劃：工藝步驟、質量指標、詳細控制措施、異常響應行動(過程)步驟號步驟名稱步驟編號相關質量指標無菌XXXXX要求類型ER1ER2ER3產品特性工藝參數30.S無菌30.S.1無菌A

，BX30.S.2無菌C,

D（過程）步驟編號步驟名稱生產線區域產品質量工藝相關控制方法測試方測試方法行動計劃文件參考號質量指標相關工藝工藝標準/允許偏差設備編號取樣計劃取樣量頻次30.S.1xxxxPL-XX-AER1:無菌XX

及文件XX

及文件xxxxxxxxQCxx

及文件xx及文件30.S.2xxxxPL-YY-AER1：無菌XX

及文件XX

及文件xxxxxxx自動控制xx

及文件xx及文件