..原發性肝癌診療規范2017原發性肝癌主要包括肝細胞癌〔hepatocellularcarcinoma,HCC、肝內膽管癌〔intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC及HCC-ICC混合型三種不同病理類型,三者發病機制、生物學行為、組織學形態及therapy、預后等方面差異較大。肝細胞癌占到85-90%,本規范中的肝癌指肝細胞癌。1篩查1.1輔檢①超聲檢查：略；②CT：常規使用CT平掃+增強,檢出及診斷小肝癌能力總體略遜于MRI。更多用于肝癌局部治療的療效評價,特別是經肝動脈化療栓塞〔TACE后碘油沉積觀察有優勢。③MRI：常規采用平掃+增強掃描,系臨床肝癌檢出、診斷、療效評價的常用影像技術。〔"快進快出"是肝癌CT/MRI掃描的診斷特點。④DSA：侵入性創傷性操作,多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。⑤正電子發射計算機斷層成像〔PET/CT：優勢在于：1、對腫瘤分期,可全面評價淋巴結轉移及遠處器官的轉移；2、再分期：可準確顯示解剖結構發生變化后或解剖結構復雜部位的復發轉移灶；3、療效評價：更敏感、準確；4、指導放療生物靶區的勾畫、穿刺活檢部位；5、評價腫瘤的惡性程度及預后。⑥肝穿刺活檢：1、具有典型肝癌影像學特征的占位性病變、符合肝癌臨床診斷標準的病人,通常不需要以診斷為目的的肝穿刺活檢。2、缺乏典型肝癌影像學特征的占位性病變,肝穿刺活檢可獲得病理診斷,意義重要。1.2肝癌的血清學分子標記物AFP是當前診斷肝癌常用而重要的方法。診斷標準：AFP≥400ug/L,排除慢性/活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤及懷孕等。約30%肝癌病人AFP水平正常,檢測甲胎蛋白異質體,有助于提高診斷率。其他：α-L-巖皂苷酶、異常凝血酶原等。1.3肝癌的病理學診斷免疫組化檢查：常用的肝細胞性標志物有：HepPar-1、GPC-3、CD10、Arg-1及GS等；常用的膽管細胞標志物有：CK7、CK19、MUC-1等。余略。2診斷2.1乙型肝炎或丙型肝炎,或任何原因引起肝硬化者,至少每隔6個月行一次超聲檢查及AFP檢測,發現：①肝內直徑≤2cm結節,動態增強MRI、動態增強CT、超聲造影及普美顯動態增強MRI四項檢查中,至少兩項顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化下降的"快進快出"典型特征,則可作出肝癌的臨床診斷；②肝內直徑＞2cm的結節,上述四種影像學檢查中只要有一項典型的肝癌特征,即可診斷為肝癌。2.2乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,隨訪發現：①肝內直徑≤2cm結節,若上述四種影像學檢查中無或只有一項檢查有典型的肝癌特征,可進行肝穿刺活檢,或每2-3個月密切的影像學隨訪以確立診斷；②肝內直徑＞2cm結節,上述四種影像學檢查無典型的肝癌特征,則需肝穿刺活檢以明確診斷。2.3乙型肝炎或丙型肝炎,或任何原因引起肝硬化者,如AFP升高,尤其持續升高,應行上述四種影像學檢查以確立肝癌的診斷。→如未發現肝內結節,在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下,應密切隨訪AFP水平及每隔2-3個月一次的影像學復查。3分期3.1performancestatus,PS分級體力狀況012345正常活動；癥狀輕,生活自理,可從事輕體力活動；能耐受腫瘤的癥狀,生活自理,白天臥床不超過50%；腫瘤癥狀嚴重,白天臥床＞50%,可起床站立,部分生活自理；病重,臥床不起；死亡。3.2Child-Pughstatus臨床項目1分2分3分肝性腦病腹水總膽紅素白蛋白凝血酶原時間延長無無＜3435＜41-2輕度34-5128-354-63-4中重度＞51＜28＞6A：5-6分；B：7-9分；C：≥10分HCCHCC血管侵犯肝外轉移肝功能全身狀況肝移植〔UCSFTACE全身治療手術切除放療對癥支持治療IV期IIIb期有TACE全身治療手術切除放療IIIa期有無PS=0-2Child-PughA/BChild-PughCTACE手術切除全身治療〔索拉菲尼/FOLFOX4等IIb期≥4個手術切除TACEIIa期手術切除TACE消融/+TACEIb期Ia期手術切除消融＞3cm≤3cm≤5cm＞5cm腫瘤1個2-3個無PS=3-4血管侵犯肝外轉移肝功能全身狀況肝移植〔UCSFTACE全身治療手術切除放療對癥支持治療IV期IIIb期有TACE全身治療手術切除放療IIIa期有無PS=0-2Child-PughA/BChild-PughCTACE手術切除全身治療〔索拉菲尼/FOLFOX4等IIb期≥4個手術切除TACEIIa期手術切除TACE消融/+TACEIb期Ia期手術切除消融＞3cm≤3cm≤5cm＞5cm腫瘤1個2-3個無PS=3-44Therapy4.1手術外科手術是肝癌的首選治療方法,但肝癌患者多合并有肝硬化,確診時多已達中晚期,獲得手術機會的僅20-30%。4.1.1術前肝功能儲備之評估基于PS評估患者的全身情況,以Child-Pugh評分、吲哚氰綠〔ICG清除實驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度以評估肝功能儲備情況。一般認為：①Child-PughA級、ICG15＜20-30%是實施手術的必要條件；②余肝體積占標準肝體積的40%〔肝硬化病人,或30%以上〔無肝硬化患者也是實施手術切除的必要條件。4.1.2肝癌切除的適應癥①肝臟功能儲備好的Ia期、Ib期、IIa期肝癌是手術切除的首選適應癥。直徑≤3cm肝癌,切除較之射頻消融,其遠期療效更好。②部分IIb期、IIIa期肝癌患者,謹慎術前評估后手術治療可獲得更好療效。腫瘤數目≤3枚的多發肝癌患者可能從手術獲益；腫瘤數目＞3枚,即使已手術切除,多數情況下其療效并不優于TACE等非手術治療。③對于其他IIb期、IIIa期肝癌患者,如下情況也可考慮手術切除：腫瘤數目＞3枚,但局限于同一段或同側半肝臟,或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外的病灶；合并門靜脈主干或分支癌栓者,若腫瘤局限于半肝,預期術中癌栓可完整切除或取凈,可考慮手術切除并經門靜脈祛栓,術后結合TACE、門靜脈化療或其他全身治療；如合并膽管癌栓且伴梗阻性黃疸,肝內病灶亦可切除的患者；伴肝門部淋巴結轉移者,切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后外放射治療；周圍臟器受侵犯,可一并切除者。4.1.3根治性切除標準①術中：略；②術后：術后2個月行超聲、CT、MRI〔必須上述兩項檢查未發現腫瘤病灶；術前AFP升高,術后2個月AFP定量測定,其水平在正常范圍〔極個別患者降至正常的時間超過2個月。4.1.4術前輔助手段切除范圍較大導致余肝體積過少或顧忌余肝之功能,是阻礙根治性切除的主要原因。方法：①術前TACE使部分患者的腫瘤縮小后再切除；②經門靜脈栓塞〔PVE或門靜脈結扎〔PVL主瘤所在半肝,使余肝代償性增大后再切除。因其需要4-6周時間等待對側肝體積增大,為減少等待期間腫瘤進展的風險,可考慮與TACE聯合；③聯合肝臟分隔與門靜脈結扎的二步肝切除術〔ALPPS是近年來發展的新技術,適用于預期殘余肝臟體積占標準體積不足30-40%的患者。經過I期肝臟分隔或離斷和患側夢境買分支結扎后,健側剩余肝臟體積〔FLR一般在1-2周后增生30-70%以上,FLR占標準肝臟體積至少30%以上,可接受安全的II期切除。余介紹略。禁忌癥：存在不可切除的肝外轉移灶；〔何謂不可切除？嚴重的門脈高壓證；全身麻醉風險高及一般狀況較差不能耐受大手術的患者；I期手術后FLR中有肉眼可見肝癌結節。此術高并發癥、高死亡率。4.1.5術前治療對于不可切除肝癌：肝動脈結扎插管、TACE、外放射等可致腫瘤降期而獲得手術機會,降期后切除的肝癌患者可獲得較好的長期生存效果；對于可切除肝癌,術前TACE并不能改善患者生存。4.1.6術后治療〔轉移復發的防治肝癌術后5年腫瘤復發、轉移率高達40-70%,與術前可能存在微小播散灶或多中心發生相關。故需密切隨訪。①高危復發者,TACE可能有一定療效；②伴有門靜脈癌栓的患者,術后經門靜脈置管化療聯合肝動脈化療栓塞,可延長患者生存；③干擾素α減少復發延長生存仍存在巨大爭議,僅推薦用于合并慢性乙肝背景的肝癌術后患者。4.2肝移植〔略4.3局部消融治療包括射頻消融〔RFA、微波消融〔MWA、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融〔HIFU、無水乙醇注射治療〔PEI等,常用超聲引導。路徑：經皮、腹腔鏡或開腹。肝包膜下的肝癌,特別是突出肝包膜外的肝癌,經皮穿刺風險較大,或影像學引導困難的肝癌,考慮開腹或經腹腔鏡消融。適應癥：①單個腫瘤直徑≤5cm；②腫瘤結節不超過3個、最大腫瘤直徑≤3cm；③無血管、膽管及鄰近器官侵犯及遠處轉移；④肝功能分級Child-PughA/B級的肝癌患者,可獲得根治性的效果。⑤不能手術的直徑3-7cm的單發腫瘤或多發腫瘤,可聯合TACE。4.3.2要求：①腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離至少為5mm；②不推薦對＞5cm的病灶單純施行消融治療。③多個病灶或更大的腫瘤,根據患者肝功能情況,采取前TACE+消融聯合治療為宜。④消融范圍力求包括5mm的癌旁組織,以獲得安全邊緣。復雜情況下建議適當擴大消融范圍。4.3.3直徑≤5cm的肝癌：首選手術切除。對于2-3個癌灶位于不同區域,或位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌,局部消融可達到手術之效果,獲得微創下根治性消融。4.3.4消融術后評估＆隨訪局部療效評估之規范：術后1個月復查肝臟動態增強CT或MRI,或超聲造影。消融效果分為：①完全消融：動態增強CT或MRI掃描,腫瘤所在區域低密度,動脈期未見強化。→每隔2-3月復查腫瘤標志物、彩超MRI或CT。②不完全消融：腫瘤病灶內局部動脈期強化；可再次消融治療；2次消融后仍有腫瘤殘留,視為消融治療失敗,應放棄消融,改用其他方法。4.4TACE肝癌非手術治療的最常用方法之一。經4-5次TACE治療后腫瘤仍繼續進展,考慮換用或聯合其他治療方法。4.4.1適應癥①IIb期、IIIa期、IIIb期的部分病人,肝功能Child-PughA/B級,ECOG〔ZPS評分,約同PS評分0-2；②可手術切除,由于其他原因〔高齡、嚴重肝硬化不能/不愿接受手術治療的Ib、IIa期病人；③多發結節型肝癌；④門靜脈主干未完全阻塞,或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成；⑤肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血；⑥控制局部疼痛、出血及栓堵動靜脈瘺；⑦肝癌切除術后,DSA造影早期發現殘癌或復發灶,同時予介入治療。4.4.2禁忌癥①肝功能嚴重障礙〔Child-PughC級,包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；②凝血功能嚴重減退,且無法糾正；③門靜脈主干被癌栓完全栓塞,側支血管形成少；④合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者；⑤腫瘤遠處廣泛轉移,估計生存時間＜3mon；⑥惡液質或多器官功能衰竭者；⑦腫瘤占全肝比例≥70%癌灶〔肝功能基本正常,可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞；⑧外周血白細胞/PLT顯著減少,WBC＜3.0*109/L〔非絕對禁忌,如脾功能亢進患者與化療性白細胞減少有所不同,血小板＜50*109/L；⑨腎功能障礙,肌酐清除率＜30ml/min或肌酐＞2mg/dl。4.4.3操作分類①肝動脈灌注化療；②肝動脈栓塞：單純栓塞肝腫瘤的供血動脈；③肝動脈化療栓塞：化療藥物與栓塞劑混合,經腫瘤的供血動脈支注入。TACE治療最常用的栓塞劑為碘油乳劑、標準化明膠海綿顆粒、藥物洗脫微球。操作時,先灌注一部分化療藥物〔關注時間應＞20min,后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進行栓塞〔碘油用量5-20ml,不超過30ml。透視監視下依據腫瘤區碘油沉積是否濃密、瘤周是否出現門靜脈小分支為界限。碘油乳劑栓塞后加用顆粒栓塞劑。4.4.4術后常見不良反應①發熱、疼痛：肝動脈栓塞后引起局部組織缺血、壞死；②惡心、嘔吐：化療藥物相關；不良反應持續約5-7天,對癥處理后絕大多數患者可完全恢復。4.4.5隨訪建議第1次TACE治療后3-6周復查CT和/或MRI、腫瘤標志物、生化血Rt等。若影像學檢查顯示肝臟的瘤灶內碘油沉積濃密、瘤組織壞死并無增大、無新病灶,暫時不做TACE治療。后續TACE視隨訪隨訪結果及患者身體狀況決定,隨訪時間每1-3個月或更長時間。目前主張綜合TACE治療,即TACE聯合其他治療方法。4.5放療4.5.1外放射治療伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或感外轉移的IIIa期、IIIb期肝癌患者,多屬于姑息性放療,部分患者腫瘤縮小或降期,可獲得手術切除機會。對肝外轉移的患者,外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀,使腫瘤發展減緩,延長生存期。中央型肝癌切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣術后可輔助放療。4.5.2內放射治療略。4.6全身治療沒有禁忌癥的晚期患者,全身治療可減輕腫瘤負荷,改善腫瘤相關癥狀,提高生活質量,延長生存時間。4.6.1抗腫瘤治療4.6.1.1分子靶向藥物索拉菲尼仍是唯一獲得批準的治療晚期肝癌的分子靶向藥物,常規推薦400mgpobid。可用于Child-PughA/B級的患者,A級較B級獲益更大。4.6.1.2系統化療化療藥物不但激活乙肝病毒復制,還損傷患者的肝功能,加重肝炎肝硬化,導致不良后果。含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面,均優于傳統化療方案。故奧沙利鉑在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期＆轉移性肝癌。適應癥：①合并有肝外轉移的晚期病人；②雖為局部病變,但不適合手術治療和TACE的患者,如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；③合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓者；④多次TACE術后肝血管阻塞和/或TACE治療后復發的患者。禁忌癥：①ECOGPS＞2分,Child-Pugh＞7分；②白細胞計數＜3.0*109/L或中性粒細胞計數＜1.5*109/L,PLT＜60*109/L,血紅蛋白＜90g/L；③肝、腎功能明顯異常,轉氨酶＞5倍正常值和/或膽紅素明顯升高＞2倍正常值,白蛋白＜28g/L,肌酐≥正常值上限,肌酐清除率＜50ml/min；④感染、發熱、出血傾向、中大量腹水、肝性腦病。4.6.1.3免疫治療4.6.1.4中醫藥4.5.1.5評估化療患者：Recist1.1標準,同時參考血清學腫瘤標記物〔AFP、腫瘤壞死程度變化,一般治療期間每6-8周行影像學評估,綜合評估。索拉菲尼、TACE術后：上述可改變腫瘤大小,建議采用以腫瘤血管生成及密度改變為基礎的療效評估標準〔mRecist標準。免疫治療：irRC標準。4.6.2抗病毒治療及其他保肝治療4.6.2.1合并乙肝病毒感染且復制活躍的患者,口服核苷類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強效低耐藥的藥物如：恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋酯等。TACE治療可能引起乙型肝炎病毒復制活躍,推薦治療前即開始抗病毒藥物治療。抗病毒治療應貫穿肝癌治療的全過程。4.6.2.2保肝治療護肝：異甘草酸鎂注射液〔甘草酸二銨腸溶膠囊、