1、診斷與篩檢試驗一、診斷試驗和篩檢試驗定義 （一）診斷試驗 用于疾病的診斷、隨訪、療效考核及藥物監(jiān)測等方法，進一步把病人和可疑有病但實際無病者區(qū)分開來的實驗方法。流行病學(xué)4診斷試驗1診斷與篩檢試驗一、診斷試驗和篩檢試驗定義 流行病學(xué)4診斷試(二）篩檢試驗1、定義 1975年美國慢性疾病委員會定義：“應(yīng)用快速的試驗、檢查或其他方法對未被識別的疾病或缺陷作出推測性鑒定。篩檢試驗是從可能無患某病者中查出外表健康而可能患病者。篩檢試驗不是診斷性的，陽性者或可疑陽性者應(yīng)當(dāng)指定就醫(yī)，進一步診斷和必要的治療。” 有普通篩檢和選擇篩檢兩種流行病學(xué)4診斷試驗2(二）篩檢試驗流行病學(xué)4診斷試驗22、篩檢的目的（1）

2、主要目的是早期發(fā)現(xiàn)和早期確診 例如用檢查尿糖篩檢糖尿病，尿糖陽性者再進一步檢查血糖以確定診斷，達到早期診斷、早期治療的目的；（2）研究疾病的自然史，或開展流行病學(xué)監(jiān)測。例如篩檢乙型肝炎表面抗原攜帶者；流行病學(xué)4診斷試驗32、篩檢的目的流行病學(xué)4診斷試驗3（3）近年來篩檢較多地應(yīng)用于及時發(fā)現(xiàn)某病的高危人群，以減緩發(fā)病 如篩檢高血壓以預(yù)防腦卒中，篩檢高膽固醇血癥以預(yù)防冠心病等。（4）開展流行病學(xué)監(jiān)測流行病學(xué)4診斷試驗4（3）近年來篩檢較多地應(yīng)用于及時發(fā)現(xiàn)某病的高危人群，以減緩發(fā) 3、篩檢的實施原則（1）被篩檢的疾病是當(dāng)前重大的公共衛(wèi)生問題。（2）被篩檢的疾病應(yīng)有恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ā＃?）被篩檢的疾病，

3、應(yīng)有可識別的早期客觀指征。（4）有合適的篩檢方法，易為群眾接受，篩檢試驗必須具有快速、經(jīng)濟、有效等特點。流行病學(xué)4診斷試驗5 流行病學(xué)4診斷試驗5（5）對被篩檢出的疾病應(yīng)提供進一步確診的條件。（6）對確診的病例，應(yīng)提供治療，并有統(tǒng)一的治療方案和標(biāo)準(zhǔn)。（7）必須考慮篩檢、診斷與治療等的經(jīng)濟效益。（8）篩檢工作是按計劃定期進行的連續(xù)過程，而不是查完了事。每次篩檢的間隙長短，應(yīng)根據(jù)各種疾病的自然史特點決定。流行病學(xué)4診斷試驗6（5）對被篩檢出的疾病應(yīng)提供進一步確診的條件。流行病學(xué)4診斷Criteria for screening assessmentACCORDING TO WILSON & JUN

4、GREN, 1968 ACCORDING TO MUIR GRAY 1997: important health problem if there is no RCT based intention-to- accepted treatment for patients with treat evidence for effectiveness : do recognized disease not screen. Facilities for Diagnosis and Treatment If there is the following questions available shoul

5、d be addressed: recognizable latent or early symptomatic Number N NT ? And if we were at stage the extremes of the CI? suitable test How many will be negatively acceptable test affected? And if we were at the understanding of natural history of the extremes of the CI? condition What are the costs of

6、 the policy on whom to treat as patients program? What benefits would acceptable cost of case-finding be obtained if the resources were Case- finding should not be an once and allocated to other programs or for all project but a continuous activity services?流行病學(xué)4診斷試驗7Criteria for screening assessm二、

7、診斷（篩檢）試驗的研究方法 1.確定金標(biāo)準(zhǔn) （gold standard） 與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法進行盲法比較。金標(biāo)準(zhǔn)是指可靠、公認(rèn)的診斷方法，它能正確區(qū)分有病和無病，如病理學(xué)檢查、尸檢、CT等。 2.選擇研究對象 被檢查病例要具有代表性，選擇對照均衡性好，應(yīng)包括健康人和未患該病的其他病例 ，說明病例（對照）的來源 。 3.樣本大小 4.同步評價 5.確定正常值，陽性臨界點確定 流行病學(xué)4診斷試驗8二、診斷（篩檢）試驗的研究方法 流行病學(xué)4診斷試驗8三、評價診斷（篩檢）試驗的指標(biāo) 1. 真實性（validity） 表示一種試驗方法能達到其測量目的程度，即試驗結(jié)果能真實反映實際情況的程度2. 可靠性（r

8、eliability） 指在相同情況下，多次獨立測量所得結(jié)果的穩(wěn)定程度3. 預(yù)測值（predicative value)流行病學(xué)4診斷試驗9三、評價診斷（篩檢）試驗的指標(biāo)流行病學(xué)4診斷試驗9（一）評價真實性的指標(biāo) 病例 非病例 合計診斷+ a(真陽性) b(假陽性) a+ b試驗- c(假陰性) d(真陰性) c +d合計 a+c b+d a+ b +c +d流行病學(xué)4診斷試驗10（一）評價真實性的指標(biāo) （1）敏感度(sensitivity) 正確識別病人的能力。又稱真陽性率。 （2）特異度(specificity) 正確識別無病的人的能力。又稱真陰性率。流行病學(xué)4診斷試驗11（1）敏感度(s

9、ensitivity) 正確識別病人的能力 敏感度高和特異度高表示該項 診斷不僅對于疾病的識別能力強， 遺漏的病例少，而且對有病和 無病的鑒別能力較強，很少誤診。流行病學(xué)4診斷試驗12 敏感度高和特異度高表示該項流行病學(xué)4診斷 （3） （4） （5）Youden 指數(shù) 正確指數(shù)=（a/a+c + d/b+d）100% 流行病學(xué)4診斷試驗13 流行病學(xué)4診斷試驗13（6）似然比陽性似然比（positive likelihood ratio) 陽性似然比=真陽性率/假陽性率 =敏感度/1-特異度陰性似然比(negative likelihood ratio) 陰性似然比=假陰性率/真陰性率 =1-

10、敏感度/特異度流行病學(xué)4診斷試驗14（6）似然比陽性似然比（positive likelihoo 例：敏感度=27/37100%=73%特異度=77/112100%=69%假陰性率=1-0.73=27%假陽性率=1-0.69=31%Youden 指數(shù)=42%陽性似然比=2.34陰性似然比=0.39 喉拭培養(yǎng)（金標(biāo)準(zhǔn)） 陽性 陰性 合計臨床+ 27 a 35 b 62診斷- 10 c 77 d 87合計 37 112 149流行病學(xué)4診斷試驗15 例：敏感度=27/37100%=73% 影響敏感度和特異度的因素 -試驗的陽性分界點 最理想的陽性分界點應(yīng)該使得在此分界點上診斷試驗的靈敏度和特異度都

11、達到100% ，一般這種情況是很難達到的，因為病人和健康人的測定值往往不是完全沒有重疊的，如糖尿病患者和正常人的糖耐量指標(biāo)就有部分重疊。流行病學(xué)4診斷試驗16影響敏感度和特異度的因素 流行病學(xué)4診斷試驗16例:血糖試驗診斷糖尿病A:以血糖水平為110mg/dl為陽性分界點血糖 病人 正常人110 65 263 110 5 247合計 70 510流行病學(xué)4診斷試驗17例:血糖試驗診斷糖尿病血糖 B:以130 mg/dl為陽性分界點靈敏度=57 / 70100%=85.7%特異度=420 / 510100%=82.4%血糖 病人 正常人130 57 90 130 13 420合計 70 510流

12、行病學(xué)4診斷試驗18 B:以130 mg/dl為陽性分界C: 以150 mg/dl為陽性分界點血糖 病人 正常人150 45 2075歲 500 5.6臨床觸及前列腺結(jié) 50000 93.0 流行病學(xué)4診斷試驗29例:酸性磷酸酶診斷前列腺癌流行病學(xué)4診斷試驗29During a seven year follow upProgramme A reduced the rate of deaths from breast cancer by 33%Programme B produced an absolute reduction in deaths from breast cancer of 0

13、.06%Programme C increased the rate of patients surviving breast cancer from 99.82% to 99.88%Programme D meant that 1592 women needed to be screened to prevent on death from breast cancer.流行病學(xué)4診斷試驗30During a seven year follow upPInterpreting the informationIncidence without treatment (InoT)Incidence

14、with treatment (IwthT)RRR=(Inot-IwthT)/InoTARR=InoT-IwthTNNT=1/ARR9.6%2.8%71%6.8%14.796%28%71%68%1.470.096%0.028%71%0.068%1470流行病學(xué)4診斷試驗31Interpreting the informationIInterpreting the information (2)RRR if you want to sell an interventionAR and NNT if you have to decide on purchasing an intervention流

15、行病學(xué)4診斷試驗32Interpreting the information (Steps in building 22 tables1. Put a N (100;10,000 or 100,100) in bottom right cell2. Use prevalence to calculate D+ total, and by subtraction D- total3. Use sensitivity to fill D+T+ cell4. Use specificity to fill D-T- cell5. Compute other cells & totals6. Calc

16、ulate PPV and NPV7. Interpret流行病學(xué)4診斷試驗33Steps in building 22 tables1.Screen for gonorrhoea in three different clinics with different prevalencePreval(%) PPV NPV Pos LR Neq LR0.5 4.60% 100.00% 9.5 0.15 33.30% 99.70% 9.5 0.150 90.50% 94.70% 9.5 0.1流行病學(xué)4診斷試驗34Screen for gonorrhoea in thrSystematic scre

17、ening vs. diagnosisDo you know many GPs who would systematically screenfor gonorrhoea?In clinical, diagnostic decision making (an exercise in confirmation and exclusion of hypotheses,based on suggestive symptoms), Se, Spec and LR are equally (if not more) useful as/than PV(the prevalence of G among

18、patients with urethralDischarge probably is quite high!)流行病學(xué)4診斷試驗35Systematic screening vs. diagnAlternative to 22 tablesBayes theoremPV =P (D+) P (T+/D+)P (D+) P (T+/D+) + P (D-) P (T+/D-)=Pr SsPr Ss + (1 Pr ) (1 Sp )Decision trees* 0.72 cured = 0.2412* 0.1 die= 0.0094* 0.9 survive= 0.0844* 0.28 no

19、t cured* 0.67 complete treatment* 0.05 heal * 0.1 die* 0.85 survive= 0.0082= 0.0165= 0.1402* 0.33 incomplete treatment0.5 detected* 0.05 heal* 0.2 die* 0.75 survive= 0.0250= 0.1000= 0.37500.5 not detectedN Cases流行病學(xué)4診斷試驗36Alternative to 22 tablesPV =Disease+ - + 18 40 58 Test - 2 940 942 20 980 1000

20、 Se : 0.9 Spe : 0.959 Prev : 0.02 = PPV : 0.310* Test + 0.9 (18 ) 0.018* Dis + 0.02 (18)* Test 0.1 (2 ) 0.002* Test 0.959 (940) 0.940* Dis 0.98 (980)* Test + 0.41 (40) 0.040Pop 1.0 (1000)Total Test + : (0.018+0.040) = 0.058Total Test + 1 Dis + : 0.018PPV = 0.018 / 0.058 = 0.310流行病學(xué)4診斷試驗37Se : 0.9 Sp

21、e : 0.959 （四）提高實驗效率的方法1、選擇合適的方法和指標(biāo)2、選擇患病率較高人群進行建查3、聯(lián)合實驗 可提高敏感度或特異度流行病學(xué)4診斷試驗38（四）提高實驗效率的方法1、選擇合適的方法和指標(biāo)流行病學(xué)4診 i)平行試驗（并聯(lián)試驗） 同時做幾種試驗來診斷疾病，其中有一個陽性結(jié)果就診斷為陽性，可提高敏感度例： 靜脈照影（金標(biāo)準(zhǔn)） + -抗體和描記圖 + 81 10 91纖維蛋白原掃描 - 5 104 109 86 114 200 敏感度=94% 特異度=91% 流行病學(xué)4診斷試驗39 i)平行試驗（并聯(lián)試驗）流行病學(xué)4診斷試驗39ii)系列試驗（串聯(lián)試驗） 同時用幾種方法來診斷疾病，只要

22、有一項為陰性結(jié)果就診斷為陰性，只有所有試驗均陽性才作出陽性診斷，可提高特異度。 如： 血清酶診斷心肌梗塞 敏感度% 特異度%CPK試驗 96 57SGOT試驗 91 74 LDH試驗 87 91CPK+SGOT+LDH 78 95流行病學(xué)4診斷試驗40ii)系列試驗（串聯(lián)試驗）流行病學(xué)4診斷試驗40聯(lián)合試驗判斷方法 試驗1 試驗2 判斷結(jié)果平行試驗 + + + + - + - + + - - -系列試驗 + + - + - - - 不必做 - 流行病學(xué)4診斷試驗41聯(lián)合試驗判斷方法流行病學(xué)4診斷試驗41四、篩檢效果的評價（一）生物學(xué)效果評價1. 新發(fā)現(xiàn)的病例數(shù) 如果早期發(fā)現(xiàn)一例病人所獲得的效益

23、一定，則新發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)量將與試驗的效益成正相關(guān)（故一般盡量將試驗用于患病率高的人群）2. 早期發(fā)現(xiàn)病例對預(yù)后的改善程度 一項試驗如果能顯著改善疾病預(yù)后，降低發(fā)病率、死亡率、合并癥等，其社會、經(jīng)濟效益同步增長 流行病學(xué)4診斷試驗42四、篩檢效果的評價流行病學(xué)4診斷試驗42（二）社會經(jīng)濟學(xué)評價 1. 經(jīng)濟效益評價（1）成本效果分析（cost -effectiveness analysis）指實施篩檢計劃投入的費用及其獲得的生物學(xué)效果的分析。成本包括各種篩檢試驗的花費，所需人力及設(shè)備折算。通常可估計平均每個病例的篩查成本及其在健康改善方面取得的效果（如臨床指標(biāo)的改善和生存期的延長等），并以此計算成本

24、效果的比率，如每延長一年生存期所消耗的成本。流行病學(xué)4診斷試驗43（二）社會經(jīng)濟學(xué)評價 流行病學(xué)4診斷試驗43（2）成本效益分析成本效益分析（cost-benefit analysis）指篩檢計劃所投入的費用及所獲經(jīng)濟效益的比值。經(jīng)濟效益可以用貨幣單位進行衡量，可用直接和間接投入的成本和直接和間接獲得的效益進行比較。效益除以成本，可計算出單位成本上所獲得的收益大小，供衛(wèi)生當(dāng)局考慮是否進行該篩檢。 流行病學(xué)4診斷試驗44（2）成本效益分析流行病學(xué)4診斷試驗443）成本效用分析成本效用分析（cost-utility analysis） 指篩檢所投入的成本與取得的效用值（如生命質(zhì)量、失能調(diào)整生命年等

25、）的改善情況之間的分析評價方法。 流行病學(xué)4診斷試驗453）成本效用分析流行病學(xué)4診斷試驗452. 社會效益評價 篩檢的社會效益是指篩檢給社會、人群的精神和健康所帶來的益處。對于某些疾病，除經(jīng)濟效益外必須考慮社會效益，考慮其對社會環(huán)境和人群健康造成的嚴(yán)重危害，如艾滋病、麻風(fēng)病等病人，雖然可能發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)很少或極少，且篩檢花費甚大，但為了達到控制和消除該病的目的，避免對社會及人群健康帶來嚴(yán)重危害，在一定地區(qū)進行這樣的篩檢也非常有意義。 流行病學(xué)4診斷試驗462. 社會效益評價流行病學(xué)4診斷試驗46五、偏倚及其控制 （一）領(lǐng)先時間偏倚 領(lǐng)先時間偏倚（lead time bias）是在慢性病篩檢時必

26、須考慮的問題，屬于選擇偏倚。由于篩檢提前發(fā)現(xiàn)了那些尚未發(fā)展到明顯疾病的病人，這些病人比發(fā)展到有明顯臨床表現(xiàn)而自發(fā)就醫(yī)的病人可能顯得存活期長，而實際上所延長的存活期是診斷時間提前的緣故。 流行病學(xué)4診斷試驗47五、偏倚及其控制 （一）領(lǐng)先時間偏倚流行病學(xué)4診斷試驗47（二）選擇偏倚 金標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng)使得用“金標(biāo)準(zhǔn)”所診斷的部分病人和非病人并非真正的某病病人或非病人，影響了研究對象的代表性。其它一些能影響研究對象代表性的因素也會導(dǎo)致選擇偏倚的產(chǎn)生。 流行病學(xué)4診斷試驗48（二）選擇偏倚 金標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng)使得用“金標(biāo)準(zhǔn)”所診斷（三）志愿者偏倚（volunteer bias） 篩檢時容易產(chǎn)生的偏倚，這種偏倚的產(chǎn)生是因為篩檢參加者