1、肝藥基礎與產品簡介大綱常用肝生化指標簡介乙型肝炎簡介藥物肝、酒精肝、脂肪肝肝病治療小結常用肝生化指標解讀肝臟是最重要的代謝器官外源性：蛋白質脂肪碳水化合物維生素礦物質體內必需：蛋白質脂肪碳水化合物其他能量物質分解外源性物質合成體內必需物質5ALT與AST丙氨酸氨基轉移酶（谷丙轉氨酶，ALT）和門冬氨酸氨基轉移酶（谷草轉氨酶，AST）都是參與氨基酸代謝的轉移酶，是最基本的肝生化檢查。人體組織中以肝臟內ALT最豐富，任何原因引起的肝細胞損害均可使血清ALT升高，是檢測肝細胞最敏感的一項指標。ALT主要分布在肝細胞漿，AST主要分布在肝細胞漿和肝細胞的線粒體中。不同類型的肝炎患者，兩者升高程度及AS

2、T/ALT比值是不一樣的6保肝不僅僅是降低轉氨酶必須從抑制炎癥和保護肝細胞入手正常肝細胞ALT(谷丙轉氨酶)肝細胞受損細胞膜被破壞炎癥炎癥ALT是存在在肝細胞中的一種酶，血液中極少如果肝細胞出現炎癥，細胞膜被破壞，ALT就會泄露到血中，從而血中濃度增高。ALT升高只是肝細胞受損的一個便于檢測的指標，并不是肝臟炎癥損害的病因，單純降酶有害無益。肝細胞因發炎而受損害，ALT泄露到肝細胞外，表現為血清ALT升高ALTALTALTALT與AST升高意義不同急性肝炎和慢性肝炎輕型，雖有肝細胞損傷，肝細胞的線粒體仍保持完整，故釋放入血的僅有肝細胞漿內的ALT，所以，肝功能主要表現為ALT的升高，則AST/

3、ALT的比值1。重型肝炎和慢性肝炎的中型和重型，肝細胞的線粒體也遭到嚴重破壞，AST從線粒體和胞漿內釋出，因而AST/ALT1。肝硬化和肝癌患者，肝細胞的破壞程度更加嚴重，線粒體也受到嚴重破壞，故AST升高明顯，AST/ALT1，甚至2。酒精性肝病的患者，AST的活性也常常大于ALT8膽紅素解讀膽紅素是膽汁的色素，在肝內進行代謝并經膽道排出。是紅細胞新陳代謝產物，肝病患者常有以下兩種黃疸：肝細胞性黃疸：因肝細胞發生病變時，肝細胞攝取未結合膽紅素的功能降低，或者因肝細胞腫脹，使肝內的膽管受壓，排泄膽汁受阻，使血中的膽紅素升高；阻塞性黃疸：因肝外的膽道系統發生腫瘤或出現結石，將膽道阻塞，膽汁不能順

4、利排泄。10肝功能指標解析11轉氨酶的幾點建議轉氨酶是肝細胞里面的一種成分，相比較而言這種成分在肝細胞中的含量比較高，肝細胞一旦遭到打擊和破壞，轉氨酶就被釋放到了血液。轉氨酶水平的高低不能完全代表肝功能的好壞：轉氨酶水平正常，肝臟損害持續存在。某些肝炎病人，比如所謂慢性乙型肝炎病毒攜帶者，這些人乙型肝炎病毒指標一直陽性，但轉氨酶從來沒有升高過，可是如果對這樣的病人做肝臟活組織檢查卻能發現肝臟的炎癥反應很嚴重，有的已經發生了纖維化，甚至肝硬化和肝癌；還有不少急性和慢性丙型肝炎病人也有類似情況。12重視轉氨酶長期異常，但水平不高的患者這多見于慢性肝炎病人，包括慢性乙型和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、長

5、期大量飲酒后的酒精性肝炎等。像這種轉氨酶水平不是很高，大多在100200單位之間，或者小于100單位的慢性肝炎病人最需要重視，因為這類病人的人數最眾，病情持續發展，預后也最差，最終要發展為肝硬化或肝癌。宜及早采取恰當的治療14小測試1有醫生說，甘草酸制劑和聯苯雙酯一樣，是降酶藥，所以轉氨酶升高的時候，用哪種都可以。如何面對這種觀點？ALT、AST在肝細胞中分布較多，如果肝細胞受到炎癥損傷，則會泄露到血中，造成血清轉氨酶升高，提示有肝損害聯苯雙酯、雙環醇等單純藥物，只能清除血液中的轉氨酶，不但無法抑制炎癥，反而掩蓋了肝損害的重要指標甘草酸制劑能夠有效抑制炎癥，從源頭控制，通過抗炎達到修復肝損害，

6、降低轉氨酶的作用乙型病毒性肝炎的合理治療16乙肝的發病機制HBV感染過程cccDNA-共價閉合環狀DNAREF:慢性乙型肝炎防治指南；中華肝臟病雜志2005年12月第13卷HBV病毒結構示意圖17乙型肝炎的傳播途徑血液汗液唾液淚液精液月經乳汁母嬰垂直傳播血液/血制品傳播醫源性傳播 家庭內密切接觸 公共場所REF:人衛出版社8年制及7年制傳染病學病原學檢查（兩對半）20“兩對半”習稱病理生理代償性肝病門脈壓力正常代謝功能正常解毒功能正常免疫防御正常沒有膽汁淤積失代償性肝病門脈壓力升高代謝功能異常解毒功能下降免疫防御低下出現膽汁淤積23慢性乙型肝炎的總體治療目標最大限度地長期抑制或消除HBV（病毒

7、滴度下降）減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化（肝功能指標好轉）延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生從而改善生活質量和延長存活時間 2005年慢性乙型肝炎防治指南抗病毒治療的適應證HBV DNA105 拷貝/ml，(HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)ALT 2ULN；如用干擾素治療，ALT應10ULN，血總膽紅素水平應2ULNALT S2抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療REF:慢性乙型肝炎防治指南；中華肝臟病雜志2005年12月第13卷25干擾素-治療 適應證：高（ALT）、低（HBVDNA）、長（能長期使用）、短（病程短）、活

8、（活動期）、不（無肝硬變）、大（能耐受大劑量）。禁忌證：肝臟儲備功能差，有明顯的焦慮、抑郁等精神傾向，WBC、PLT明顯降低，有自身免疫疾病。干擾素-治療最有效的治療，較安全的藥物可少數實現HBsAg血清轉換可部分實現HBeAg血清轉換主要急性不良反應為流感樣癥狀，絕大多數2周內消失或減輕至可以耐受的程度主要慢性不良反應為白細胞和血小板減少最常見最大減少幅度接近1/3，非骨髓抑制核苷類藥物治療作用機理：抑制DNA聚合酶和阻止HBV DNA 鏈的延長。拉米夫定(LAM)：第一個提出“抗病毒是關鍵”的藥物，長期應用耐藥率高阿德福韋酯(ADV)：經過長期驗證卓越的抗耐藥特征和長期使用安全性恩替卡韋(

9、ETV)：最強的抑制乙肝病毒復制作用，初治耐藥率低替比夫定(LDT)：24周時病毒抑制越強，2年時HBVDNA抑制越好，耐藥率也相當高替諾福韋酯(TDF)：抗病毒效能相似于LAM，耐藥性類似于ADV，美國FDA已批準用于慢性乙型肝炎的治療 慢性乙型肝炎的治療策略乙肝病毒復制是肝炎活動的啟動因素但抗病毒治療并不能解決所有問題！ cccDNA難以清除 病毒抑制但炎癥仍然會持續進展 病毒的變異耐藥而出現病情發作 部分病人應答不佳而導致病情持續進展乙型肝炎治療抗病毒是關鍵HBeAg陽性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率-From AASLD CHB guideline 2007Ref: AASLD CHB

10、 guideline 2007HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率慢性乙型肝炎防治指南抗炎保肝治療肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的重要因素，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞、延緩肝纖維化的發展。甘草酸制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善生化學指標 。 甘利欣與抗病毒藥聯用有效改善各項指標35小測試2有醫生說，抗病毒治療直接抑制病毒復制，所以單純抗病毒就夠了，不用再使用保肝藥，如何與其溝通？核苷類藥物有嚴格的使用標準，不是所有患者都適合用核苷藥物進行治療單純抗病毒只是對因治療，無法抑制炎癥。即使病毒受到抑制，

11、也無法控制已經啟動的炎癥反應，無法控制非特異性炎癥導致的肝損害09版指南中也明確指出了需要抗病毒和抗炎綜合治療組織學損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化HBV復制 (通過血清HBV DNA測得)肝臟炎癥ALT 升高疾病進展肝臟衰竭肝癌移植死亡REF：1.慢性乙型肝炎的抗炎護肝治療；藥品評價2006年第3卷第5期2. /ohrms/dockets/ac/05/slides/9抗病毒保肝抗炎綜合治療 全面對抗乙肝病因和癥狀乙肝診療小結乙肝治療最主要的目的是抑制病毒復制和控制炎癥乙肝治療效果的常用指標是血清轉換率，病毒DNA滴度，以及ALT,AST和膽紅素等肝功能指標ADV（名正）血清學轉換成功率高、耐藥

12、發生率低、治療費用合理，是常用的抗病毒藥物甘草酸可以控制炎癥進展，改善肝功能指標，是經循證醫學證明的乙肝治療基本藥物38酒精肝、脂肪肝、藥物肝酗酒豪飲酒精性脂肪肝肝臟纖維化酒精性肝炎肝硬化酒精性肝病發生機制Refer：武漢大學.消化系統疾病診斷與治療學40酒精肝危險因素飲酒量及飲酒時間：一般而言，平均每日攝入乙醇80g達10年以上才會發展為酒精性肝硬化，但短期反復大量飲酒可以發生酒精性肝炎性別：女男乙型或丙型肝炎病毒感染營養因素遺傳易感因素Refer：第六版內科學41酒精性肝病患者的48個月隨訪結果單純脂肪肝30%酒精性肝炎42%酒精性肝硬化51%肝硬化合并酒精性肝炎65%0%10%20%30

13、%40%50%60%70%死亡率42診斷依據1、有長期飲酒史，或2周內有大量飲酒史2、臨床表現為非特異性，可無癥狀或乏力，食欲不振，黃疸等，隨病情加重3、AST，ALT，GGT，MCV等指標升高，禁酒后這些指標可明顯下降，AST/ALT24、肝臟B超或CT檢查有典型表現5、排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等確診：符合1、2、3、5或1、2、4、5疑診：符合1、2、5中華肝病學會脂肪肝和酒精性肝病學組酒精性肝病治療指南43酒精性肝病的常規治療1.戒酒：戒酒是治療酒精性肝病的最主要措施。戒酒過程中應注意戒斷綜合征（包括酒精依賴者，神經精神癥狀的出現與戒酒有關）的發生。2.抗炎與抗纖維化藥物治

14、療3.營養支持 酒精性肝病患者需良好的營養支持，在戒酒的基礎上應提供高蛋白、低脂飲食，并注意補充維生素B、C、K及葉酸 中華肝病學會脂肪肝和酒精性肝病學組酒精性肝病治療指南44其實，飲酒是否導致肝損害，主要與攝入酒精（乙醇）的量有關，而與酒的種類關系并不明顯 酒精量（g）= 飲酒量（ml）酒精含量（%）0.8 45NAFLD的概念非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是一種肝組織學改變與酒精性肝病相類似，但無過量飲酒史的臨床病理綜合征。NAFLD包括單純性脂肪肝（simple steatosis，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(N

15、onalcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪性肝硬化三種主要類型。46 正常的肝 脂肪肝47運往肝臟脂肪增多肝臟合成脂肪增多肝臟脂肪輸出減少肝細胞功能降低不良習慣脂肪肝脂肪性肝纖維化脂肪性肝炎肝硬化肝細胞破裂產生炎癥物質由肝小葉開始纖維化Refer：吳心如 胃腸病學 2003 6脂肪肝的病因48臨床診斷方法(1) 每周飲酒折合乙醇量男性 140 g,女性 70g。(2)除外藥物、毒物、感染或其他可識別的外源性因素導致的脂肪肝。(3) 肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準。(4) 無其他原因可解釋的肝酶持續異常。(5) 肝活檢提示脂肪性肝病。(6) 存在體

16、重增長迅速、內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓病等危險因素。Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療.中國實用內科雜志2006年11月第26卷第21期49脂肪肝的針對性治療方法針對基礎疾病的治療，如減肥，降低血糖等避免加重肝臟損傷 保證肝臟供血、供氧，預防病毒性肝炎針對肝病的藥物治療提高肝功能：抗炎，抗纖維化，保護肝細胞膜等。Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療.中國實用內科雜志2006年11月第26卷第21期50甘利欣治療酒精肝脂肪肝研究汪明紅等 首都醫藥 2005 651甘利欣治療酒精肝脂肪肝效果汪明紅等 首都醫藥 2005 652甘利欣治療酒精肝脂肪肝效果

17、甘利欣應用于治療酒精性肝病，臨床取得了良好效果，使癥狀緩解率944，ALT、AST、GGT、TBIL均有顯著的改善，肝臟聲像圖改善率639。甘利欣能解除或減輕酒精代謝中間產物乙醛對肝細胞的損傷，值得臨床推廣。甘利欣停藥后有不同程度的ALT、AST、TBIL反跳，逐漸減量可防止反跳。汪明紅等 首都醫藥 2005 653藥物性肝病概述藥物性肝病可預測性特異性代謝過敏反應藥物的直接毒性作用代謝異常過敏特異體質不可預測性陳成偉.藥物性肝病發病機制及診治C/中華醫學會感染病學分會、中華醫學會肝病學分會.全國病毒性肝炎及肝病學術會議論文匯編.北京：中華醫學會，2005：28-34.54主要癥狀與危害黃疸，

18、肝臟炎癥，膽汁郁積急性或亞急性肝壞死肝內脂肪變性及過敏反應肝衰竭甚至死亡Refer:謝志萍 傳染病信息2006 年第19 卷第4 期55引起肝臟損傷的常見藥物阿莫西林紅霉素四環素阿奇霉素異煙肼利福平吡嗪酰胺二甲雙胍格列本脲撲熱息痛布洛芬雙氯滅痛抗生素抗結核藥降糖藥解熱鎮痛藥中藥黃藥子草烏蒼耳子柴胡等Refer：劉玉鳳.中國藥物與臨床2007 年4 月第7 卷第4 期56治療方法（一）立即停用有關藥物和可疑藥物 輕度可短期康復，肝功衰竭者按肝功衰竭處理（二）保肝治療藥物 甘草酸制劑（抗炎+解毒） 硫普羅寧、谷胱甘肽（解毒）張會平 國際醫藥衛生導報 2003年 第9卷 第10期57常用解毒劑硫普羅

19、寧的不良反應本品最初上市的說明書內容較簡單，適應癥不規范，不良反應和注意事項等安全性信息較少。為保證患者用藥安全，現對硫普羅寧注射劑（包括硫普羅寧葡萄糖/氯化鈉注射液）說明書進行修訂.增補的不良反應：過敏性休克、青霉胺所有不良反應、呼吸困難或呼吸窘迫，以及閉塞性細支氣管炎、粒細胞缺乏癥，血小板減少。SFDA關于修訂硫普羅寧注射劑說明書的通知2008.3.25 58SFDA專門通報硫普羅寧的嚴重不良反應國家藥品不良反應監測中心在第12期通報中報道，數據庫中有關硫普羅寧注射劑的病例報告1560例。其中嚴重不良反應病例報告115例，主要表現為過敏性休克的79例（死亡過敏性休克病例數占不良反應病例報告

20、的5%，占嚴重不良反應病例報告的69%）59提醒臨床醫生慎重使用硫普羅寧鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴重者可導致死亡，故提醒廣大醫務人員嚴格掌握適應癥，并加強臨床用藥的監護。備好搶救藥品和器械，一旦發生過敏反應，應立即停藥并及時處理在靜脈滴注結束后應留患者觀察30min 方可離院。對于長期用藥患者應進行不良反應監測SFDA藥品不良反應信息通報（第12期）郭美華 中國新藥雜志 2006年15卷16期60甘利欣治療藥物肝損研究從服藥至發病時間、病程、伴隨用藥、除外其他原因、既往報告、再用藥反應幾個方面進行評估引起藥物性肝損傷的藥物分別為化療藥（18例）、抗結核藥（16例）、中草藥（15例）、

21、激素（11例）、抗風濕藥（8例）、非甾體抗炎藥（5例）、其他（7例）兩組治療時間1個月，治療前均停用懷疑引起急性藥物性肝損傷的藥物。劉思純 中國處方藥 2006.10.No.5561甘利欣治療藥物肝的臨床研究方案62甘利欣療效顯著優于對照組顯效:臨床癥狀及體征消失,ALT、AST、TBiL 等肝功能指標正常;有效:臨床癥狀及體征消失或明顯減輕,肝功能較治療前下降50%,并低于正常2 倍以下;無效:未達到上述指標者63藥物性肝病小結藥物性肝損害一旦發生在原有慢性肝臟疾患的患者身上, 是加重肝損傷的重要因素慢性肝臟疾病患者,應謹慎用藥,必須服用時要密切檢測肝功能的變化,必要時聯合使用甘利欣等護肝藥

22、物中藥并非絕對安全所謂中藥偏方,成分不清,更宜謹慎使用。孫靜媛 中華實驗和臨床感染病雜志 2007年1月第1卷第1期64病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化炎癥及纖維化是肝病的主要病理學基礎脂代謝紊亂治療各種肝病必須解決炎癥和纖維化問題65磷脂酶A2在細胞死亡過程中扮演的角色NADPH IINOROS啟動 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂質神經酰胺NF-kBTNF/Fas正反饋SOD級聯瀑布效應放大炎癥反應磷脂酶A2水解膜磷脂生成AA和LPC進一步生成廿碳烷酸類物cPLA2AA，LPCTXA2，LTB4，PGs，PASTNF，IL-1，MIP-1，MCP-1下游的因素可

23、通過正反饋方式繼續上調cPLA2的表達，導致更多的炎性因子產生!誘導促炎性細胞因子和趨化因子生成炎癥反應細胞死亡廣西德天瀑布cPLA2- 炎癥級聯瀑布效應的“閥門”磷脂酶A2將損傷因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎癥細胞、脂類物質、細胞因子等細胞有形成分和可溶分子物質聯系起來，成為該體系中極其關鍵的活性酶。在PLA2亞型中，cPLA2在激動劑（如細胞因子、內毒素）誘導的花生四烯酸以及下游一系列炎性介質的釋放中發揮主導作用，現在多數的研究者認為，cPLA2是調控這一過程的“閥門”。Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.有關甘草酸的細胞實驗甘草酸可以通過抑制磷脂酶A2的活性阻止溶酶體膜的溶解1大鼠肝細胞溶酶體在磷脂酶A2作用后生成酸性磷酸酶在甘草酸的作用下，酸性磷酸酶的生成被阻止，結果提示，甘草酸可能通過抑制磷脂酶A2阻止大鼠肝細胞溶酶體的溶