1、第十九章多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia , MEN為一組遺傳性 多種內(nèi)分泌組織發(fā)生腫瘤綜合征的總稱，有2個(gè)或2個(gè)以上的內(nèi)分泌腺體病變。腫瘤可 為良性或惡性，可為具功能性（分泌活性激素并造成特征性臨床表現(xiàn)）或無(wú)功能 性，可同時(shí)出現(xiàn)或先后發(fā)生，間隔期可長(zhǎng)可短，病情可重可輕，病程可 緩可急。MEN可分 為兩種類型：MEN1及MEN2，后者又分為2種亞型：MEN2A, MEN 2B此外，還有不能歸屬 于MEN 1或MEN 2的混合型MEN第一節(jié) 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型MEN 1為一常染色體顯性遺傳疾病，又稱Wermer綜合征，在普通人群中

2、患病率約 為220/10萬(wàn)。MEN 1患者中約10%其基因突變屬新出現(xiàn)的，稱為散發(fā)性。MEN1可有 多種臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率于不同家系及同一家系的患病者中變化不一。【甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥】為.MEN中最常見(jiàn)并最早出現(xiàn)的病變，與腺瘤所致散發(fā)性甲旁亢病例相比較，起病較 早（20余歲），男女發(fā)病率相仿而非女多于男，在病理上為多個(gè)甲狀旁腺增生，大小 可不一致。診斷依據(jù)同于一般散發(fā)性病例。甲旁亢所致高鈣血癥可加重同時(shí)并存的胃泌素 瘤患者癥狀及血胃泌素升高水平。【腸胰內(nèi)分泌瘤】可為功能性或無(wú)功能性，包括以下腫瘤：胃泌素瘤，常伴Zollinger-Ellison綜 合征，約占MEN 1中腸胰瘤的50%60%。此

3、種胃泌素瘤的特點(diǎn)為體積小、多中心性，且 可為異位性，不位手胰腺內(nèi)，而處于十二指腸黏膜下，同于散發(fā)性者，常為惡性，但其侵 犯性不如散發(fā)性者嚴(yán)重。診斷依據(jù)為同時(shí)存在高胃泌素血癥及高胃酸分泌，據(jù)此可與常見(jiàn) 的胃酸缺乏癥伴高胃泌素血癥相鑒別。必 要時(shí)可作胰泌素（secretin）興奮試驗(yàn)，胃 泌素瘤患者血漿胃泌素升高。由于men中胃泌素瘤體積小，其定位診斷較困難，CT及MRI可檢出肝轉(zhuǎn)移性病灶，但對(duì)胃泌素瘤往往難以確診，進(jìn)一步定位方法包括內(nèi)鏡超聲、選擇性動(dòng)脈注射胰泌素后肝靜脈 采血測(cè)胃泌素以及放射性核素標(biāo)記奧曲肽掃描。MEN1中胰島素瘤發(fā)生率約占起源于胰島 腫瘤的20%，其余的為胰升糖素瘤、舒血管腸肽

4、瘤及無(wú)功能瘤。MEN中胰島素瘤亦常為 多中心性，定位亦較困難，內(nèi)鏡超聲檢查、選擇性滴注鈣劑后肝靜脈采血測(cè)胰島素等有助 于定位。【垂體瘤】發(fā)生率約為25%，大多為催乳素瘤，可伴或不伴生長(zhǎng)激素分泌增多，其次為生長(zhǎng)激 素瘤、無(wú)功能瘤及ACTHW伴Cushing綜合征。MEN 1中垂體瘤甚少為惡性，其診斷、治 療同于散發(fā)性病例。【腎上腺腺瘤及其他病變】包括分泌皮質(zhì)醇的腺瘤可見(jiàn)于MEN 1。MEN 1中出現(xiàn)的Cushing綜合征有3種可 能性：腎上腺腺瘤；垂體.ACTHW :類癌伴異位.ACTH綜合征。以垂體瘤較多見(jiàn)。在MEN1中甲狀腺腺瘤及其他甲狀腺疾病亦較為多見(jiàn)。在MEN1的家族成員中，出現(xiàn)皮下 脂

5、肪瘤、皮膚膠原瘤及多發(fā)性面部血管纖維瘤者約占30% 90%,此類表現(xiàn)有助于對(duì)這些個(gè) 體進(jìn)行篩查，以明確攜帶MEN 1缺陷基因者。【MEN 1發(fā)病機(jī)制】men 1基因位于第11號(hào)染色體，11q13帶，編碼一含610個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，稱為“多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤蛋白”（menin）。根據(jù)MEN仲menin基因缺陷的狀況可推測(cè)其為一抑瘤基因。menin基因缺陷的性質(zhì)多樣化，并覆蓋整個(gè)基因，常產(chǎn)生 一截短并失去功能的menin。除此通過(guò)遺傳見(jiàn)于全身細(xì)胞的基因缺陷外，在MEN 1腫瘤 組織中發(fā)現(xiàn)menin另一等位基因也發(fā)生缺失，從而在腫瘤組織中menin兩個(gè)等位基因都 發(fā)生突變,一個(gè)是遺傳的，全身細(xì)胞都存在，

6、另一個(gè)是在一些出現(xiàn)腫瘤的特定組織中發(fā)生的 獲得性突變，于是在這些組織中，menin兩個(gè)等位基因功能皆喪失，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，發(fā)生腫瘤，這一現(xiàn)象符合兩次打擊致腫瘤抑制基因功能喪失致瘤的模型。約20%散發(fā)性 甲狀旁腺腺瘤及一部分散發(fā)性胰腺內(nèi)分泌癌、肺類癌亦可出現(xiàn)menin基因突變，但此種 突變只發(fā)生于腫瘤組織而不見(jiàn)于患者的正常細(xì)胞，故不形成疾病家族性集聚現(xiàn)象。【MEN 1的治療】MEN1中甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療為切除3個(gè)甲狀旁腺，另一個(gè)切除一半，留下 半個(gè)甲狀旁腺，也有主張作4個(gè)甲狀旁腺全切除，將外表上最接近正常的一個(gè)腺體的一 半移植于一側(cè)習(xí)慣上非主要使用的前臂肌肉中。手術(shù)治療后甲旁亢持續(xù)存在或復(fù)發(fā)

7、的頻率 皆明顯高于散發(fā)性甲旁亢患者。術(shù)后甲旁亢持續(xù)存在，即血鈣與血甲狀旁腺激素皆未恢復(fù) 正常者占36%；復(fù)發(fā)者，指血鈣恢復(fù)正常3個(gè)月以上甲旁亢又復(fù)發(fā)占16%；而散發(fā)性 病例術(shù)后疾病持續(xù)存在及復(fù)發(fā)者分別占4%及16%。： MEN 1中手術(shù)后甲旁亢持續(xù)存在 發(fā)生率高的一個(gè)原因是由于甲狀旁腺不止4個(gè)，或有異位的甲狀旁腺組織；復(fù)發(fā)率高是 由于剩余的甲狀旁腺組織繼續(xù)受到促進(jìn)生長(zhǎng)的刺激。【MEN l的篩查】對(duì)患MEN 1者的家族成員應(yīng)作全面的病史采集及體檢。重要的實(shí)驗(yàn)室檢查為血離子 鈣濃度測(cè)定，或作血總鈣測(cè)定加血漿蛋白測(cè)定作校正，從15歲起開(kāi)始定期檢查。此外催 乳素、胃泌素及空腹血糖測(cè)定也有助于診斷。me

8、nin基因突變檢測(cè)由于過(guò)于復(fù)雜、昂 貴，只有具備條件的研究室方可施行。第二節(jié)多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型MEN2為一常染色體顯性遺傳疾病。其患病率約占普通人群的1 10/10萬(wàn)，攜帶有 MEN 2缺陷基因者，其疾病外顯率高于80%。MEN 2可分為兩種獨(dú)立的綜合征：MEN2A 又稱Sipple綜合征，以及MEN 2B MEN 2A勺臨床表現(xiàn)包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤 及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；MEN2B則包括甲狀腺髓樣癌、嗜銘細(xì)胞瘤及一些身體異常表 現(xiàn)，但甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥少見(jiàn)。【甲狀腺髓樣癌（MCT）】為MEN 2中最常見(jiàn)并最早出現(xiàn)的病變，而且是決定病程進(jìn)展的最重要因素。MCT的病理演變開(kāi)始時(shí)為產(chǎn)生

9、降鈣素的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞增生，以后發(fā)展為癌，常為多中 心性，并集中于甲狀腺的上1/3處，此與正常甲狀腺內(nèi)濾泡旁細(xì)胞的分布狀況相符。 全部甲狀腺髓樣癌中約1/4為遺傳性的，后者的分布約45%為MEN 2A 50%為單一性家族性MCT 5%為MEN2B, MEN 2BH勺McT為家族性病例中病情最 重、發(fā)生最早（常在5歲前即出現(xiàn)）、進(jìn)展最快者。MC 口的擴(kuò)散最初在甲狀腺內(nèi)，繼而累 及區(qū)域性淋巴結(jié)，至后期可轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨骼。MEN 2中MCT勺生化診斷依據(jù)為五肽 胃泌素或靜脈滴注鈣促使血漿降鈣素明顯升高。病理診斷于分化不良的甲狀腺腫瘤可用免疫組化染色顯示降鈣素陽(yáng)性結(jié)果。細(xì)胞外淀粉樣沉積 物可與抗降

10、鈣素的抗血清起反應(yīng)也有助于診斷。【嗜鉻細(xì)胞瘤】約見(jiàn)于攜帶MEN 2基因個(gè)體的50%，多位于腎上腺，常為雙側(cè)性，惡性者少見(jiàn)。病 理變化亦經(jīng)過(guò)腎上腺髓質(zhì)增生階段，以后發(fā)展為腫瘤。診斷方法同一般嗜鉻細(xì)胞瘤病例。【甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥】MEN 2中的甲旁亢與MEN 1者一樣系由甲狀旁腺增生所致，約見(jiàn)于25%的 MENZA患者，而于MEN2B中較少見(jiàn)。MEN?中的甲旁亢對(duì)外科手術(shù)的療效較好，不似MEN 1中者難治。MENEB患者呈現(xiàn)一些不見(jiàn)于MENEA的臨床表現(xiàn)，包括一些部位黏膜神經(jīng)瘤：舌、 唇、眼瞼及胃腸道，類Marfan綜合征體態(tài)（胸廓凹陷、肢體細(xì)長(zhǎng)等）。【MEN 2的發(fā)病機(jī)制】men 2的發(fā)病機(jī)制系

11、ret原癌基因（RET）發(fā)生突變所致。RET為一單鏈穿膜含酪氨酸 激酶的蛋白，在許多起源于神經(jīng)嵴的細(xì)胞（如甲狀腺、腎上腺、腸內(nèi)部神經(jīng)系等）中表 達(dá)，在機(jī)體的發(fā)育上起重要作用。RET結(jié)構(gòu)上的特征是在其細(xì)胞外部分近細(xì)胞膜處聚集 有多個(gè)半胱氨酸，在細(xì)胞內(nèi)部分則含有一酪氨酸激酶區(qū)段。MEN 2A患者RET基因有突變 存在，主要位于細(xì)胞外近膜處半胱氨酸，可為錯(cuò)義性突變，或小的DNA片段的缺失或插 入，皆累及前述的半胱氨酸。家族性甲狀腺髓樣癌者往往可檢出MEN 2A中半胱氨酸突 變，此外還有其他一些氨基酸突變。MEN2B患者的RET基因突變不涉及MEN2A中的半胱 氨酸及家族性甲狀腺髓樣癌中的氨基酸，其突變的95%以上為甲硫氨酸Met 918變?yōu)樘K 氨酸(Thr 918)。【MEN 2的治療】MEN2中的甲狀腺髓樣癌，由于其病變?yōu)槎嘀行男裕瑧?yīng)作全部甲狀腺切除術(shù)及中心性 淋巴結(jié)切除，部分甲狀腺切除術(shù)將出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。手術(shù)前應(yīng)作有關(guān)檢查以了解是否有嗜鉻 細(xì)胞瘤，同時(shí)有嗜銘細(xì)胞瘤者應(yīng)作相應(yīng)治療及術(shù)前準(zhǔn)備。MRI以及選擇性靜脈采血測(cè)降鈣素有助于發(fā)現(xiàn)癌腫轉(zhuǎn)移灶。已有轉(zhuǎn)移者手術(shù)治療