1、關于圍產期藥理學合理用藥學習第一張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月第二張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.152合理用藥學習班 隨社會進步，醫療衛生事業發展，優孕、優生、優育，提高人口質量已經成為整個世界，各國政府和醫學界迫切和廣泛關注的社會和醫學問題。 圍產期藥理學：研究圍產期藥物與機體間的相互作用，研究各種藥物對孕婦產婦、胎兒和新生兒的影響，選擇安全有效的藥物，適時適量在圍產期應用。包括：1.圍產期藥動學(藥物在胎兒和嬰兒體內)2.圍產期藥效學(藥物在胎兒和嬰兒體內) 重點為作用特點和不良反應。3.影響藥效、藥動學的各種因素4.指導圍產期婦女合理用藥圍產期藥理

2、學第三張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.153合理用藥學習班第一節 妊娠期藥物動力學變化一、妊娠期藥動學（一）胎盤的發育和結構 胎盤（placenta）是母體與胎兒間物質交換的場所又是母體血液和胎兒血液間的屏障 1.發育 受孕的12-13天，絨毛膜開始形成血管 血液形成于第14天，始于卵黃囊，持續到8-12孕周，后為胎兒肝臟脾臟造血，持續到胎兒期結束。20孕周骨髓開始造血，持續終生。第四張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.154合理用藥學習班第五張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.155合理用藥學習班4-5周，胎盤血循環開始建

3、立，6-7周開始形成胎盤屏障：胎盤絨毛合體滋養層，絨毛間質及間質內血管內皮層。是半透膜，對藥物跨膜轉運具有生物膜的共同特點。2.胎盤的主要功能 轉運物質、分泌激素、防御有害物質。對胎兒有營養、保護作用。（二）胎盤與藥物的轉運與轉化1. 胎盤的藥物轉運母體-胎盤-胎兒相互關聯形成一個生物體。胎盤屬半透膜。其藥物轉運的方式有被動轉運(單純擴散、易化轉運、膜孔擴散)主動擴散和胞飲過程,程度和速度取決于：第六張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.156合理用藥學習班（1）藥物及其代謝物的理化性質 脂溶性：解離度大的藥物，水溶性高，不易透過胎盤小，低， 易分子大小:胎盤膜孔10,分子

4、量小的藥物易通過分子量700-1000的藥物和蛋白通過慢分子量10000 難透過血漿蛋白結合高的藥物難透過 （2）藥物的濃度梯度第七張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.157合理用藥學習班（3）膜的表面積與膜的厚度胎盤形成初期，發育不完善，藥物易透過中期，發育完善， 不27周后，絨毛膜面積增大，藥物易通過隨血流增加，藥物透過增加 （4）血漿蛋白結合 母體結合率高，胎兒體內藥少，母體胎兒平衡慢低，多，快 血漿蛋白結合非特異性，胎兒體內存在廣泛競爭拮抗，因此磺胺類藥物可使游離膽紅素升高，引起新生兒高膽紅素血癥。胎兒期，膽紅素可擴散到母體血液。新生兒因排泄膽紅素慢而易發生黃疸和

5、核黃疸。第八張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.158合理用藥學習班 2.胎盤的藥物代謝胎盤中存在氧化、還原、水解和結合反應的酶系統。也存在單胺氧化酶、組胺酶、膽堿酯酶、肽酶，分別加速腎上腺素、5-羥色胺、組胺、乙酰膽堿、肽類、血管緊張素、催產素的代謝。（三）藥物在胎兒體內的經過1.藥物吸收 途徑：胎盤和羊膜 胎盤 有首過消除 羊膜 羊水（游離態藥）經皮膚吸收或經吞飲羊水進入胃腸，經尿再排入羊水，形成羊水-腸道循環第九張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.159合理用藥學習班 2.藥物分布 肝臟：胎兒血流經臍靜脈后,60-80%流入肝臟，有肝腸循環 大

6、腦：其余未經臍靜脈的血:直接注入體循環，進入心臟和中樞，血腦屏障不完善 血漿蛋白低，游離藥物多 妊娠32周內，脂肪含量少，親脂性藥Vd小 3.藥物代謝 主要分布在3個部位 (1)母體對藥物的代謝;藥物代謝后,水溶性增加，脂溶性降低，擴散度降低,抑制母體藥物代謝,使胎兒體內藥物增加.極性弱者,可通過胎盤,造成胎兒傷害. 第十張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1510合理用藥學習班 (2)胎盤藥物代謝；酶生物活性較低，降低原形藥物濃度和代謝產物容易蓄積在胎兒體內。 (3)胎兒體內藥物代謝；肝臟生物轉化能力小，分兩步；第一步氧化、還原和水解,第二步結合反應.酶系中氧化酶活性高

7、，12-16周后對氯丙嗪等可進行氧化代謝,但代謝能力不足。妊娠早期酶缺乏,代謝藥物能力差。 胎兒肝藥酶易受誘導劑影響，其功能；使該藥物的持續療效降低:使其他藥物的作用降低:使內源性活性物質代謝加快。如苯巴比妥，母體應用其可加快胎兒體內膽紅素的代謝,可預防高膽紅素血癥.此外可誘導黃體酮、睪丸素、雌二醇、考的松和皮質酮的代謝。 第十一張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1511合理用藥學習班 4.藥物排泄 代謝后藥物水溶性增加，脂溶性降低，不易通過胎盤返回母體，而在胎兒體內蓄積；如安定和反應停。腎排泄能力低，體內易蓄積造成傷害；如四環素和氯霉素。 二、哺乳期藥動學 （一）藥物

8、的乳腺轉運 多數藥物在乳腺的濃度很低，達不到有效量。但有一些乳汁排泄量大，如紅霉素、安定、酰胺米嗪、異煙肼、苯巴比妥、鏈霉素、氯霉素、阿托品、嗎啡 第十二張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1512合理用藥學習班 影響乳汁藥物排泄的因素； 1.母體血漿蛋白結合率高 易通過乳腺 2.理化性質 脂溶性高 3.血漿與乳汁的pH影響 （二）藥物在新生兒體內的轉運 1.藥物吸收 胃液pH高 氨芐青霉素吸收快 磺胺吸收慢 局部吸收快 如阿托品 口服吸收不規則，靜脈注射常用，皮下不用第十三張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1513合理用藥學習班 2.分布 1)細

9、胞外液含量高 2)血漿蛋白結合率低，游離藥物濃度高，細胞內濃度高，易中毒。 3)膜通透性高3.代謝 肝藥酶活性低 氯霉素易出現灰嬰綜合癥 藥酶誘導作用明顯，增加膽紅素的清除4.排泄 腎臟、膽道、腸道和肺臟，慢，t1/2長第十四張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1514合理用藥學習班第二節 圍產期藥效學一、妊娠期藥效學(一)胎兒對藥物反應的特點 一般說來，胎兒、新生兒、幼兒、學齡兒童和成人對藥物的反應并無本質差別，而只是量的差異，這些差別主要是藥代動力學和生理特征的差異造成的。胎兒對藥物的反應主要表現在出生以后。表現胎兒畸形和胎兒死亡；妊娠晚期用藥的主要危險是各器官和系統

10、的功能變化；哺乳期用藥也可通過乳汁進入新生兒體內。有些影響很久以后才能表現出來。藥物既可以危害胎兒和新生兒，也可用藥物來保護和治療宮內的胎兒。第十五張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1515合理用藥學習班(二)藥物對胚胎早期的不良反應 美國有報道,先天畸形發生率占出生率的7,其中2-3是由藥物或環境化學物質引起.藥物的致畸作用可以是出生時嬰兒已經具有的畸形,也可以是嬰兒出生后發育過程中產生的畸形。 從第4孕周起胚胎各器官開始發育,迅速發育到第3個月,此期是器官發育的最活躍時期,也是藥物最易干擾胚胎組織細胞正常分化的時期.藥物的致畸作用常是由于妊娠頭3個月孕婦服用具有致畸

11、作用的藥物所致,這一時期被認為是藥物致畸作用的敏感期。此后胎兒大多數器官業已形成，致畸藥物已不可能造成太大畸形,只會影響器官的發育和功能完善,此時,對分化完成較晚的器官如生殖系統器官,仍可造成一定影響。 第十六張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1516合理用藥學習班 神經系統的細胞分化和發育持續于整個妊娠期,甚至產后仍在繼續分化，因此藥物的影響可延續存在。50年代后期，反應停事件使人們了解到，妊娠早期用藥,即使對母體毒性很小, 也可能引起胎兒畸形。 藥物致畸三種途徑。直接作用胚胎形成過程。例如,氨甲喋呤的抗葉酸作用直接作用于胚胎，抑制葉酸代謝，產生胚胎結構異常和流產。間

12、接作用，有些物質本身不致畸，但在母體內為致畸作用創造條件。尼古丁本身不致畸，但抑制母體呼吸，產生低氧血癥而造成胎兒畸形。通過毒性反應或中間產物。有些藥物本身不致畸,如反應停，但其代謝產物可引起胎兒畸形。第十七張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1517合理用藥學習班 對各類藥物對胎兒的致畸作用的研究比較困難,常缺乏直接的研究資料，除了參考動物實驗的資料外，還需對畸形發生作大量流行病學研究，因為動物實驗不能完全代替臨床調查，如“反應停災難”發生前也曾作過大量動物實驗。下列藥物在妊娠頭3個月應用，有可能引起畸胎： 1甾體性激素：妊娠早期孕婦服用雄激素、孕激素、雌激素可使胎兒生

13、殖系統發育異常，甚至會使女胎男性化，輕者女胎陰蒂有所增大，重者發生假兩性畸形。 第十八張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1518合理用藥學習班2抗甲狀腺藥：孕婦用硫氧嘧啶類可增加先天性畸形，表現為頭發和頭皮缺損。用藥后母體發生甲狀腺功能不足，使胎兒垂體前葉反饋性抑制減弱而產生過多的促甲狀腺素，促進甲狀腺增生，嬰兒出生時表現為甲狀腺腫大，甚至壓迫氣管發生呼吸困難；胎兒甲狀腺功能的不足，也可使新生兒腦部發育受到影響。妊娠早期使用放射性碘可引起先天性畸形；妊娠晚期使用放射性碘可引起永久性甲狀腺功能不足，甚至引起胎兒甲狀腺腫瘤。因此孕期應禁用放射性碘。3. 糖皮質激素:妊娠早期

14、應用糖皮質激素的孕婦，娩出的新生兒腭裂發生率高達1.5，這種現象在動物實驗中也得到證實。第十九張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1519合理用藥學習班 4.抗癲癇藥：患癲癇的孕婦在妊娠早期服用抗癲癇藥，其子畸形發生率明顯增加。應用苯妥英鈉可使畸形發生率達6，主要表現在顏面部如兔唇和腭裂及先天性心臟病。三甲雙酮亦曾報道有致畸作用，主要表現在顏面部畸形如短鼻梁、低鼻梁等。苯巴比妥則較安全。 5.抗腫瘤藥：具有明顯的致畸作用和引起流產。抗代謝藥，特別是抗葉酸藥的致畸作用更為嚴重:如甲氨喋呤可致無腦兒、腭裂、顱骨發育不良、寬鼻梁或低位耳；氮芥和苯丁酸氮芥可引起腎和腎小管缺陷:巰

15、嘌呤可引起唇裂和腭裂:秋水仙堿、環磷酰胺和白消安也可引起胎兒肢體和外耳畸形。 第二十張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1520合理用藥學習班 6.抗生素：妊娠早期應用四環素可使子代產生四肢畸形和先天性白內障；注射鏈霉素可毒害胎兒第八對腦神經而出現先天性耳聾。 7.水楊酸鹽類：引起子代肢體和眼睛畸形。 8.其它：口服降糖藥甲苯磺丁脲可致顏面畸形，孕婦糖尿病本身也可使胎兒畸形，口服降糖藥是否致畸尚無定論。有實驗報道，丙咪嗪、安定、氯氮革、氯喹和乙胺嘧啶、氟哌啶醇、華法林等均可引起胎兒肢體和顏面畸形。 對藥物致畸作用的研究還不全面，尚不能完全否定某些藥物的致畸作用，在妊娠頭3

16、個月內，以不接觸藥物為宜。 第二十一張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1521合理用藥學習班藥物致畸表現酒精異常面容，肢體、心臟畸形反應停海豹肢甲氨蝶呤腦積水、無腦兒、腭裂肯定有致畸作用藥物第二十二張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1522合理用藥學習班藥物致畸表現維生素A泌尿道畸形、骨骼異常己烯雌酚性別異化，男睪丸發育不全，女青春期卵巢癌甲基睪丸素女胎男性化，半陰陽人抗甲狀腺藥甲狀腺功能低下苯妥英鈉唇裂和腭裂放射性碘先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功能低下可的松腭裂金剛烷胺單心室、肺不張、骨骼異常四環素早期：手指畸形、先天性白內障、骨發育不良后期：黃齒

17、、牙釉質形成不全卡那霉素聽力喪失氯霉素再生障礙性貧血，灰嬰綜合征第二十三張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1523合理用藥學習班藥物致畸表現氯丙嗪腦發育不全、視網膜病變鋰鹽中樞、心血管發育不全非那西丁腎、骨畸形乙酰水楊酸腎畸形、中樞損害丙戊酸鈉脊柱裂氟哌啶醇胎兒生長停滯，卷曲趾可待因唇裂、腭裂、骨化延緩苯環利定異常面孔、髖骨脫位、腦癱尼古丁胎兒生長停滯、腭裂、骨骼異常雙香豆素顱內出血、軟骨發育不良華法林小腦畸形、先天性失明鏈霉素、慶大霉素先天性耳聾、腎損害磺胺類、呋喃類G6PD缺乏者溶血性貧血、核黃疸碘苷眼球突出、棒節樣足可能有致畸作用藥物第二十四張，PPT共四十一頁，

18、創作于2022年6月2013.09.1524合理用藥學習班(三)妊娠中、晚期用藥對胎兒和新生兒的影響 此期從妊娠第14周到嬰兒出生后4周，此期內胎兒器官已經形成，并繼續迅速生長發育，胎兒出生后的生理功能尚需進行重大調整，約在1個月內逐漸趨于完善.妊娠后期孕婦用藥，可能通過胎盤進人胎兒體內,某些藥物可能影響胎兒組織器官的發育和功能,對胎兒和新生兒產生不良作用。1.四環素：易通過胎盤進入胎兒體內，使胎兒牙齒黃染,妊娠早期應用四環素可使子代產生畸形,因此妊娠期內禁止使用四環素。第二十五張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1525合理用藥學習班 2.氨基甙類抗生素：鏈霉素對胎兒第

19、八對腦神經的損害非常嚴重,有報道17名兒童在胎兒期間其母親接受過鏈霉素治療,其中8名兒童發生先天性聽力障礙。氨基甙類抗生素對兒童聽力的影響已經造成了嚴重后果和社會問題,應引起廣泛注意。 3.氯霉素:劑量過大時,甚至發生“灰嬰綜合癥”,其癥狀為：首先出現嘔吐、拒食、呼吸抑制，24h內加重，隨后出現肌肉松馳、體溫下降、紫紺、最后引起循環衰竭而死亡.孕婦均應禁用氯霉素。 4.磺胺類和甲氧芐氨嘧啶：能和膽紅素競爭與血漿蛋白結合,使游離膽紅素增加,從而可增大引起膽紅素腦病核黃疸的危險。 第二十六張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1526合理用藥學習班 5.呋喃類和抗瘧藥：呋喃妥因

20、、呋喃唑酮和伯氨喹可引起新生兒溶血性黃疽。 6.鎮靜催眠藥、鎮痛藥和全麻藥:孕婦分娩前給予巴比妥類，安定、成癮性鎮痛藥和吸人性麻醉藥，均可引起新生兒呼吸抑制，甚至呼吸麻痹。胎兒對嗎啡，哌替啶和美沙酮也能成癮，出生幾天后出現高聲哭鬧，煩燥不安和抽搐。 7.抗癲癇藥：所有抗癲癇藥易通過胎盤，在胎兒體內排泄很慢，易蓄積中毒，對胎兒生長發育, CNS的功能，血凝機制等方面均造成不良影響.安定、苯妥英鈉和苯巴比妥在分娩前應用均可引起呼吸抑制,嬰兒表現為呼吸表淺或無自主呼吸，肌肉松馳，體溫降低和吸奶困難。 第二十七張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1527合理用藥學習班 8.解熱鎮

21、痛藥：易通過胎盤，使胎兒產生較輕度出血傾向，如紫癜、血腫等。也可能出現動脈導管收縮使出生后動脈導管立即閉鎖,出現肺動脈高壓,增加分娩胎兒的死亡率。 9.抗甲狀腺藥：妊娠4個月后胎兒甲狀腺開始有機能活動,此時孕婦用硫氧嘧啶類使胎兒發生甲狀腺功能不足,促進甲狀腺增生,嬰兒出生時表現為甲狀腺腫大,甚至壓迫氣管發生呼吸困難.第二十八張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1528合理用藥學習班 10.抗高血壓藥：孕婦于產前服用利血平，約10的胎兒出生后出現持續一周左右的心動過緩、嗜睡、厭食和鼻塞，甚至呼吸困難，因為新生兒不會用嘴呼吸。利血平還減少子宮胎盤的血流量，使胎兒供血減少，嚴重

22、時可使胎兒死亡。胍乙啶對新生兒也有類似作用，可能更加嚴重。硫酸鎂常作為妊娠中毒癥的常規藥物，但用藥后必須詳細觀察新生兒的昏睡、肌無力和反復出現的呼吸暫停現象；甲基多巴可使胎兒生長緩慢，使娩出嬰兒體重過輕。 (四)分娩期用藥對新生兒的影響 分娩期用藥對即將出生的胎兒和新生兒產生明顯影響,表現新生兒立即發生的“抑郁癥”或產后短期內的反常行為.分娩期對常用藥物的選擇和應用時間應慎重考慮. 第二十九張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1529合理用藥學習班1吸人麻醉藥：產程晚期應用吸入麻醉藥(笑氣和環丙烷)以產生止痛作用，并常與其它止痛、鎮靜和催眠藥合用，此時娩出的胎兒可表現出嚴

23、重的新生兒“抑郁癥”達數分鐘之久。 2局部麻醉藥：在進行脊椎麻醉時，會使血壓降低，使胎盤血流量減少，對胎兒產生不利影響。利多卡因等胺類藥物，穿透能力較強，可進入胎兒體內引起新生兒的深度抑制，甚至引起新生兒的死亡。第三十張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1530合理用藥學習班 3安定藥：氯丙嗪用于加強鎮痛藥的作用和預防臨產時的惡心、嘔吐。用藥后可出現母體血壓急劇下降和新生兒呼吸抑制，因此，臨產前不再主張應用此藥。異丙嗪用量宜少，并盡量于臨產早期使用。臨產前應用安定，可使藥物集中于新生兒腦組織內，使之產生肌肉無力，體溫失調和呼吸性酸中毒。 4縮宮藥：催產素(oxytocin

24、)常用于引產、加強宮縮和預防治療產后出血，催產素可使臍帶血管收縮，胎盤的血流量減少。催產素還可減少心臟冠脈血流量，減弱心肌收縮和氧化過程，使心電圖發生變化。還未發現治療量的催產素對胎兒和新生兒的嚴重不良影響。第三十一張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1531合理用藥學習班 5.受體阻斷藥:臨床研究和病例報道,靜脈注射普萘洛爾后,可引起新生兒嚴重后果,在5例分娩中有4例出現新生兒嚴重窒息,分娩中應禁用此藥.(五)妊娠期用藥的選擇 妊娠期間合理用藥應做到:使用藥效學和藥動學明確的藥物;最好在妊娠足4個月以后開始用藥;用藥指征明確,慎重權衡利弊,可參考美國藥物和食品管理局(F

25、DA)頒布的“藥物可能對胎兒危險性分類”標準,權衡利弊去選擇用藥.分類標準是： A類:已證實此類藥物對胎兒無不良反應,是最安全的一類。 B類:動物實驗證明對胎仔無危害,尚無對胎兒是否有害的研究報道.多數臨床藥物屬此類。第三十二張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1532合理用藥學習班 C類:對動物的胎仔有影響,但無對胎兒影響的報道,此類藥物應權衡利弊后再用。 D類:對胎兒有危害性,但對治療孕婦疾病又勢在必須,用藥利大于弊,如抗驚厥藥苯妥英鈉屬此類 X類:證實對胎兒有危害性,孕婦禁用。 (六)胎兒的藥物治療 不是所有的藥物都對胎兒有害，不少藥物對胎兒是有益的,如葉酸、維生素

26、C、葡萄糖等。對妊娠婦女所必需的藥物,不必過分擔憂.只要對藥物的作用和孕婦及胎兒的生理狀態有比較全面的了解,做到合理用藥，就可避免藥物對胎兒的有害作用.第三十三張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1533合理用藥學習班 隨著產前診斷方法的發展，胚胎疾病的診斷有利于藥物治療。對胎兒疾病的藥物治療可通過母體給藥；分娩前用皮質類固醇可防止呼吸窘迫綜合癥。24小時內分兩次給予12mg的倍他米松。經母體應用抗生素治療宮內感染。例如，青霉素G治療先天性梅毒。每812小時50000U/Kg,靜脈注射，療程為1014天。經母體應用抗心律失常藥治療胎兒心律失常。現已用地高辛，普奈洛爾和普魯

27、卡因酰胺成功地治療胎兒室上性心動過速。結合直接胎兒用藥可較快地取得療效。 當藥物不易通過胎盤,不能經母體給藥,還可直接由胎兒給藥。方法包括：羊膜穿刺,把藥物直接注入羊水;胎兒腹膜內給藥;胎兒肌內注射和直接胎兒血管內注射.羊膜內滴注甲狀腺素可使胎兒血清甲狀腺素升高。第三十四張，PPT共四十一頁，創作于2022年6月2013.09.1534合理用藥學習班羊膜內滴注藥物通過胎兒的吞咽和消化道進入胎兒體內。維生素K可以通過直接宮內胎兒肌內注射給藥。胎兒腹膜內滴注紅細胞可用于治療溶血性疾病。直接血管內給藥可通過臍穿刺或注入臍靜脈的肝內部分。 二 哺乳期藥效學 哺乳期，藥物可通過乳汁進入新生兒體內，其藥量取決于藥物的理化性質和用藥劑量。分子量小于200的藥物容易進入乳