1、Nivolumab對比多西他賽治療晚期非鱗非小細胞肺癌的隨機III期臨床研究：CheckMate 057試驗結果Phase III, Randomized Trial (CheckMate 057) of Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Non-squamous (non-SQ) Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)背景晚期非鱗NSCLC患者含鉑雙藥化療進展后治療選擇有限。多西他賽二線治療非鱗NSCLC歷史數據為:中位OS 810.4月; ORR: 8.914.5%Nivolumab, 是一種完全人源化的I

2、gG4 PD-1抗體, 對于NSCLC不同組織學類型具有持久的抗腫瘤活性及可控的安全性在III期研究CheckMate 017中Nivolumab顯示對于晚期肺鱗癌患者具有OS獲益該項全球隨機III期研究旨在評估Nivolumab對比多西他賽用于含鉑雙藥化療失敗后的晚期非鱗NSCLC患者的療效及安全性Nivolumab作用機制腫瘤浸潤淋巴細胞表面PD-1的表達與其細胞因子生成減少以及效應功能降低有關Nivolumab與T細胞表面的PD-1結合，從而阻斷PD-L1/PD-L2觸發的免疫抑制信號通路，恢復T細胞的抗腫瘤功能。CheckMate 057（NCT01673867）試驗設計主要研究終點：

3、OS次要研究終點：ORRbPFSb安全性根據腫瘤PD-L1表達量進行療效評估生活質量 (LCSS)IIIB/IV期非鱗NSCLC可獲取腫瘤標本用于PD-L1檢測ECOG PS 0-1既往1次含鉑雙藥治療失敗允許既往接受維持治療a允許ALK易位或EGFR突變已知的患者 既往接受TKI治療N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他賽75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病進展或不可耐受的毒性反應分層因素：既往是否接受維持治療接受全身治療的次數 (二線 vs 三線)通過Dako/BMS自動化IHC分析儀進行PD-L1表達量檢測經過充分驗證其分析性能（敏感性、特

4、異性、精密度、和穩健性）完全符合預定的驗收標準a維持治療包括培美曲塞、貝伐珠單抗、或厄洛替尼b研究者根據RECIST 1.1進行評估隨機1:1統計學考量最終分析所需事件數, n中期分析計劃事件數, n (%)數據鎖庫時事件數, n (%)中期分析證實優效性的臨界值442380 (86%)413 (93%)P0.0408分段混合分布模型被用來解釋mOS 9.8個月對比8個月的非等比例的風險比需要442例死亡事件來確保90%的效力和5%的I類錯誤發生率；在發生380例死亡事件（占總死亡事件86%）后進行一次中期分析由獨立數據監督委員會監督安全性及療效確保OS分析結果符合預先設定的統計顯著性邊界,

5、且一致認為nivolumab組OS優于多西他塞組基線特征Nivolumabn=292多西他賽n=290中位年齡，歲(范圍)75歲, %61 (37, 84)764 (21, 85)8男性, %5258吸煙狀態, % 正/曾吸煙 不吸煙79207821ECOG PS, a% 0 129713367既往接受維持治療, %4238既往全身治療次數, b ,c % 1 288128911EGFR突變型, %1513ALK陽性, %43基線PD-L1表達 可量化(% 評估患者) 1% 5% 10% 不可量化(% 隨機患者)534137215538352378% (455/582)隨機患者的腫瘤標本PD-

6、L1表達可量化 基線PD-L1表達量在兩組之間均衡a多西他塞組有1例患者ECOG PS=3, b疾病晚期/轉移/復發后接受治療的次數, c1例患者既往接受過1次新輔助治療主要研究終點: OS 圖：LAB 109-1預設亞組OS分析圖：LAB 109-2所有隨機化患者：Nivolumab n=292; 多西他塞 n=290ORR Nivolumab (n=292)多西他賽 (n=290)ORR(95% CI)19%(15.24)12%(9.17)比值比 (95% CI) P值a1.72 (1.1, 2.6)0.0246最佳緩解, % CR PR SD PD 無法確定118254411112422

7、916中位至緩解時間,b 月(范圍)2.1 (1.2, 8.6)2.6 (1.4, 6.3)中位緩解持續時間,b 月(范圍)17.2(1.8, 22.6+)5.6(1.2+, 15.2+)持續緩解,c %5214根據RECIST 1.1, Nivolumab組有71例患者(24%) PD后繼續治療16例患者觀察到非常規的獲益 (未記錄在最佳緩解中)+代表刪失值a根據雙側分層Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗b所有緩解患者結果 (nivolumab: n=56; 多西他塞: n=36)c 最后一次腫瘤評估時仍持續緩解PFS圖：LAB 109-3OS: 根據PD-L1表達圖：LA

8、B 109-4OS和PFS風險比: 根據PD-L1表達圖：LAB 109-5ORR: 根據PD-L1表達 ORR, a%中位緩解持續時間, 月(95% CI)PD-L1表達量Nivolumab多西他賽比值比(95% CI)交互檢驗P值Nivolumab多西他賽1%1%31123.2(1.6, 6.7)0.001916.0(8.4, NE)5.6(3.0, 5.7)9150.6(1.6, 6.7)18.3(4.2, NE)5.6(4.2, 9.9) 5%5%36133.8(1.7, 9.0)0.002016.0(8.4, NE)5.6(3.0, 7.0)10140.7(0.3, 1.6)18.3

9、(5.5, NE)5.6(4.2, 7.1) 10%10%37134.1(1.8, 10)0.002116.0(6.9, NE)5.6(1.6, 6.2)11140.8(0.4, 1.7)18.3(7.5, NE)5.6(4.2, 7.1)無法量化1397.3(2.2, NE)6.6(2.8, 14.2)無論PD-L1是否表達以及表達量的高低，nivolumab組中位緩解持續時間較多西他塞組更長aCR+PR評估采用RECIST1.1標準。疾病緩解要求被確認(研究者評估)NE=未評估治療及安全性匯總Nivoloumab (n=287)多西他賽 (n=268)中位治療周期 (范圍)6 (1, 52

10、)4 (1, 23)相對劑量強度,90%8366繼續接受治療患者, %150后續接受全身治療患者,%4250任何級別3-4級任何級別3-4級治療相關AE, %69108854治療相關SAE, %752018治療相關AE導致治療中止, %54157治療相關死亡, %0b1ca數據鎖庫時無5級不良事件報告; 數據鎖庫后nivolumab組有1例5級不良事件;b1例死亡事件歸因于nivolumab (腦炎) , 與數據鎖庫后nivolumab使用改變有關 c多西他賽組1例患者因為藥物毒性死亡(4級發熱性中性粒細胞減少)治療相關AE (發生率10% ) Nivolumab (n=287)多西他賽 (n

11、=268)任何級別, %3-4級, a%任何級別, %3-4級, a%總體69108854乏力161295惡心121261食欲下降110161無力101182腹瀉81231外周水腫30101肌肉疼痛21110貧血21203脫發10250中性粒細胞減少103127發熱性中性粒細胞減少001010白細胞減少00108a數據鎖庫時無5級不良事件報告; 數據鎖庫后nivolumab組有1例5級不良事件;治療相關AE (特別關注)Nivolumab (n=287)多西他賽 (n=268)任何級別, %3-4級, a%任何級別, %3-4級, a%內分泌, % 甲狀腺功能低下7000胃腸, % 腹瀉812

12、31肝臟功能, % ALT升高 AST升高33011110呼吸, % 肺炎3111皮膚, % 皮疹 瘙癢 紅斑981100314000超敏反應/輸注反應, % 輸注相關反應3031特別關注AE：與免疫反應潛在相關的不良事件，需要密切關注或干預包括發生率2.5%不良事件a數據鎖庫時無5級不良事件報告; 數據鎖庫后nivolumab組有1例5級不良事件;總結Nivolumab是第一個顯示與多西他賽相比對于既往接受治療的晚期非鱗NSCLC患者能顯著提高OS的PD-1抑制劑 死亡風險下降27% (HR=0.73; P=0.0015)與多西他賽相比，Nivolumab顯著提高ORR (P=0.0246)PD-L1從最低的表達水平(1%)開始即對niv