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文檔簡介
1、化療相關性肝損傷診治化療相關性肝損傷診治 內容提要藥物性肝損傷概況和診斷藥物性肝損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整1 13 3 藥物性肝損傷藥物性肝損傷的的高危高危因素因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4v drug-induced liver injury,DILIdrug-induced liver injury,DILI,是指人體暴露于常規劑是指人體暴露于常規劑量或高劑量藥物后,因藥物本身或其代謝產物對肝臟的量或高劑量藥物后,因藥物本身或其代謝產物對肝臟的直接直接毒性毒性,或人體對藥物或其代謝產物產生過敏或代謝,或人體對藥物
2、或其代謝產物產生過敏或代謝特異質反特異質反應應,而導致的肝臟損傷,而導致的肝臟損傷v 臨床表現可以從無任何癥狀,發展到急性肝衰竭(臨床表現可以從無任何癥狀,發展到急性肝衰竭(acute acute liver failure, ALFliver failure, ALF)甚至)甚至死亡死亡藥物性肝損傷藥物性肝損傷1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.2 Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.
3、4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.藥物性肝損傷的流行病學美國在新英格蘭雜志報道:美國在新英格蘭雜志報道:占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴發性肝衰竭的占暴發性肝衰竭的25%-50%25%-50%我國我國 :占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10% 占暴發性肝炎患者的占暴發性肝炎患者的12.2% 中國中國DILIDILI數據數據- -抗腫瘤藥物高居第抗腫瘤藥物高居第5 5位位匯總1994-2011年公開發表的279項中國DIL
4、I研究論文共納入24112例患者,系統分析了中國DILI的藥物構成狀況5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.最常見的五類藥物依次為 1. 抗結核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 5. 抗腫瘤藥抗腫瘤藥-4.7%-4.7%抗腫瘤藥物與急性肝衰竭抗腫瘤藥物與急性肝衰竭2013年回顧分析38個國家,63706370例肝衰竭患者結果顯示:DILI引起的ALF的藥物中,抗腫瘤藥物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起21 Ann Intern Med.
5、 2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.20022002年,美國一項調查研究表明,年,美國一項調查研究表明,DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成為感染成為引起引起ALFALF的第一病因的第一病因11vStep1.Step1.最初的細胞損傷:直接細最初的細胞損傷:直接細胞應激、線粒體抑制或代謝異常、胞應激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反應特異免疫反應 導致炎癥細胞因子的釋放vStep2.Step2.線粒體功能損傷線粒體功能損傷vStep3.Step3.細胞凋亡及細胞壞死細胞凋亡及細胞壞死1 Russmann
6、S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.DILIDILI機制機制-3-3步模型步模型炎癥的循環級聯放大反應v DILIDILI激活的免疫細胞激活的免疫細胞/ /反應產生反應產生炎癥介質導致肝細胞死亡導致肝細胞死亡v 壞死的肝細胞釋放壞死的肝細胞釋放炎癥因子,發生,發生炎癥反應,循環作用刺激,循環作用刺激DILI DILI Step13Step13,對肝細胞死亡通路進一步發揮促進、調節作用,對肝細胞死亡通路進一步發揮促進、調節作用1
7、Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.哪個因素在藥肝發生中哪個因素在藥肝發生中發揮始動作用?發揮始動作用?1 1)氧化應激及免疫)氧化應激及免疫2 2)炎癥)炎癥哪個因素直接導致哪個因素直接導致DILIDILI?炎癥為主炎癥為主哪個因素貫穿哪個因素貫穿DILIDILI發生發生全過程全過程? ?1 1)氧化應激)氧化應激2 2)炎癥)炎癥3 3)關鍵環節:炎癥級聯放大,壞關鍵環節:炎癥級聯放大,壞死死炎
8、癥炎癥凋亡凋亡/ /壞死壞死藥物性肝損傷-排他性診斷v急性急性 90%90%以上,以上,3 3個月為界。慢性不足個月為界。慢性不足10%10%,少數膽,少數膽汁淤積型延遲(汁淤積型延遲(11年)。年)。v多發生于給藥后多發生于給藥后5-905-90天。天。v診斷依據:基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。診斷依據:基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。DILIDILI的的臨床表現臨床表現:絕大多數輕癥患者沒有相應的臨床癥狀,絕大多數輕癥患者沒有相應的臨床癥狀,少數有非特異性少數有非特異性癥狀,癥狀明顯者多為重癥癥狀,癥狀明顯者多為重癥DILIDILI的的生化指標生化指標:谷丙轉氨酶(谷丙轉氨酶(ALT
9、ALT):主要指標,用于:主要指標,用于監測和調整藥物用量監測和調整藥物用量谷草轉氨酶(谷草轉氨酶(ASTAST):):ALT ALT 的補充檢查指標,不能單獨使用的補充檢查指標,不能單獨使用堿性磷酸酶(堿性磷酸酶(APLAPL):膽汁型和重型):膽汁型和重型DILIDILI的特異性參考指標的特異性參考指標總膽紅素(總膽紅素(TBTB):反應肝細胞損傷、預后和分型的重要指標):反應肝細胞損傷、預后和分型的重要指標有與DILI發病規律相一致的時序關系:初次用藥后出現肝損傷的潛伏期一般在59O d內。停藥后出現肝細胞型損傷的潛伏期 15 d,出現膽汁淤積型和混合型肝損傷的潛伏期 30 d (除慢代
10、謝藥物外) 。有停藥后,肝細胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內下降 5O(高度提示),或30 d內下降 5O% (提示);膽汁淤積型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內下降 5O%(提示) 既往是否有該藥導致肝損傷的相關報道。必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。再次用藥反應陽性:有再次用藥后肝損傷復發史,肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標準的 + ,或前3項中有2項符,加上第項,可基本診斷為藥物性肝損傷DILI臨床診斷標準不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現肝損傷,或停藥后發生肝細胞型損傷的間期 15 d,發生膽汁淤積型或混合型肝損傷 3O d(
11、除慢代謝藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標不能迅速恢復。在肝細胞損傷型中,血清ALT峰值水平在30 d內下降 5O% ;在膽汁淤積型或混合型中,血清ALP或TB峰值水平在180 d內下降 5O 。有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。如果具備第 項,且具備第 、 項中的任何1項,則認為藥物與肝損傷無相關性,可基本排除藥物性肝損傷。DILI排除診斷標準DILIDILI的診斷流程的診斷流程使用有明確導致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標異常90天臨床隨訪,尋找其他肝損傷的原因590天疑似DILI排除其他肝損相關檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標,陽性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及
12、膽道系統排除肝臟基礎疾病查看既往有無類似用藥史再次應用相同的藥物有肝功能指標異常史停藥觀察肝功能指標8天內肝功能指標下降50%高度疑似DILI30天內肝功能指標下降50%淤膽型肝功能指標180內天下降50%疑似DILI診斷DILIDILIDILI的分型和分級的分型和分級確診或高度提示DILI1、肝細胞型:ALT2ULN、且ALT/ALP52、膽汁淤積型:ALP2ULN、ALT/ALP2ULN,且ALT/ALP:2-5嚴重指數分級1、輕度:ALT或ALP血清水平升高,但TBiL2.5mg/dl,INR1.52、中度:ALT或ALP升高,或TBiL2.5mg/dl,INR 1.53、重度: ALT
13、或ALP升高,TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時間表4、急性肝功能衰竭: ALT或ALP升高,TBiL2.5mg/dl并出現以下情況之一:肝功能失代償:INR 1.5,腹水或肝性腦病與DILI相關的其他器官功能衰竭5、嚴重致死:因DILI死亡或需要肝移植有癥狀(S)無癥狀(N)內容提要藥物性肝損傷概況和診斷藥物性肝損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整1 13 3 藥物性肝損傷藥物性肝損傷的的高危高危因素因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4藥物性肝損傷的常見高危因素藥物性肝損傷的常見高危因素v 飲酒者飲酒者v 老年
14、、老年、懷孕、兒童等懷孕、兒童等v 基礎疾病基礎疾病( (糖尿病等糖尿病等) )v 病毒性肝炎等慢性肝臟疾病病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1 1v 肝臟移植患者:既往原發性硬化性膽管炎史肝臟移植患者:既往原發性硬化性膽管炎史v 肥胖,尤其是中心性肥胖肥胖,尤其是中心性肥胖2 2v 伴用其他藥物伴用其他藥物v 先前有特定藥物發生不良反應病史先前有特定藥物發生不良反應病史v 遺傳因素遺傳因素1.沈志祥. 中華血液學雜志. 2012; 33(3): 252-256.2 Giordano CM, et al. Clin Liver Dis. 2013; 17(4):565573.飲酒者、飲酒者、懷孕懷孕飲酒
15、者:飲酒者:v 酒精酒精可以誘導細胞色素可以誘導細胞色素P2E1P2E1產生大量代謝產物和減少產生大量代謝產物和減少谷胱谷胱甘肽的甘肽的含量,進而含量,進而增加藥物毒性增加藥物毒性懷孕:懷孕:v 妊娠可加重肝臟負擔,在妊娠期使用某些藥物可誘發妊娠可加重肝臟負擔,在妊娠期使用某些藥物可誘發肝臟肝臟脂肪變性脂肪變性1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58.2.厲有名. 中華肝臟病雜志. 2004; 7(12):445-446. 年齡、性別年齡、性別年齡年齡:v 年齡年齡大于大于4040歲的歲的DILIDILI患者更易
16、發生患者更易發生急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭,其死其死亡及暴發風險更亡及暴發風險更高高v 急性急性小兒白血病肝損害發生率達到小兒白血病肝損害發生率達到45%45%女性:女性:v 女性女性患者發生患者發生急性肝衰竭急性肝衰竭的的危險高于危險高于男性男性患者患者 5-Fu5-Fu女性女性用藥毒性用藥毒性增加增加 蒽環類藥物蒽環類藥物女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降對阿霉素和表阿霉素的清除率對阿霉素和表阿霉素的清除率 女性女性 8AST8ULNULN;(2)ALT(2)ALT或或AST5AST5ULNULN,持續,持續2 2周以上;周以上;(3)ALT(3
17、)ALT或或AST3AST3ULNULN,并且,并且TBTB或或INRINR升高至升高至1 15-25-2ULNULN;(4)ALT(4)ALT或或AST3AST3ULNULN,并有進行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右,并有進行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象,或發熱、皮疹、嗜酸細胞增多。上腹痛征象,或發熱、皮疹、嗜酸細胞增多。v Hyman ZimmermanHyman Zimmerman提出的提出的HyHyS S定律:定律: ALT3 ALT3ULNULN,血清,血清TB 2TB 2ULNULN, 由于此類由于此類DILIDILI患者發生的肝細胞性黃疸,預后差,容易發展為患者發生的肝細胞
18、性黃疸,預后差,容易發展為急性肝衰竭,已經作為發生急性肝衰竭,已經作為發生DILIDILI后立即停藥的指征,也被美國后立即停藥的指征,也被美國FDAFDA作為作為DILIDILI的非正式評價標準。的非正式評價標準。再用藥指征再用藥指征( (無明顯的肝臟基礎疾病無明顯的肝臟基礎疾病) )v 脈沖式給藥脈沖式給藥v 1.1.前次治療出現前次治療出現ALT/ASTALT/AST、ALPALP3 3級、級、TBTB1 1毒性者,在下一毒性者,在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后個給藥日之前或在下一個給藥日之后3 3周內酶降至周內酶降至1 1級、級、TBTB恢恢復正常后可以降低劑量再次重復使用該方案;
19、復正常后可以降低劑量再次重復使用該方案; v 2.2.如再次推遲如再次推遲3 3周,肝生化指標仍未恢復至上述水平則需要周,肝生化指標仍未恢復至上述水平則需要停用該方案;停用該方案;v 3.3.如果再次用藥后出現如果再次用藥后出現ALTALT或或AST3AST3ULNULN或或如果符合如果符合HysHys定定律者,均需永久停藥。律者,均需永久停藥。再用藥指征再用藥指征( (無明顯的肝臟基礎疾病無明顯的肝臟基礎疾病) )口服或持續給藥口服或持續給藥1.1.出現出現1-21-2級轉氨酶升高(級轉氨酶升高( 5 5 5ULNULN),),無論無論TBTB水平正常與水平正常與否,否,即應停藥并保肝治療。
20、當轉氨酶降至即應停藥并保肝治療。當轉氨酶降至1 1級,級,TBTB水平正水平正常,可減量后重新給藥;常,可減量后重新給藥;3.3.若調整劑量后反復出現若調整劑量后反復出現3-43-4級轉氨酶升高級轉氨酶升高, ,應停用該藥,調應停用該藥,調整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。部分化療藥物部分化療藥物肝損傷后劑量調整肝損傷后劑量調整藥物藥物肝臟損傷肝臟損傷劑量調整劑量調整多西他賽多西他賽增加膽紅素和轉氨酶,降增加膽紅素和轉氨酶,降低藥物清除率低藥物清除率膽紅素大于正常值或者膽紅素大于正常值或者ALTALT、ASTAST大于大于1-51-5倍倍以及以及A
21、LPALP大于大于2-52-5倍,倍,停藥停藥厄洛替尼厄洛替尼升高轉氨酶或者膽紅素升高轉氨酶或者膽紅素轉氨酶大于轉氨酶大于3 3倍或者膽紅素倍或者膽紅素17-120umol/L17-120umol/L減量減量50%50%吉西他濱吉西他濱升高轉氨酶和膽紅素升高轉氨酶和膽紅素膽紅素升高,膽紅素升高,減量減量20%20%伊馬替尼伊馬替尼無藥代學改變無藥代學改變如果肝臟毒性進展,如果肝臟毒性進展,停止治療停止治療伊立替康伊立替康升高轉氨酶,升高膽紅素升高轉氨酶,升高膽紅素膽紅素膽紅素1.5-31.5-3倍,減量倍,減量40%40%,大于大于3 3倍,倍,停藥停藥索拉菲尼索拉菲尼不影響藥物消除不影響藥物
22、消除膽紅素膽紅素1.5-31.5-3倍,減量倍,減量50%50%,3-103-10倍,倍,停止停止用藥用藥長春瑞濱長春瑞濱升高膽紅素,降低藥物消升高膽紅素,降低藥物消除除膽紅素膽紅素2-32-3倍,倍,減量減量50%50%,大于,大于3 3倍減量倍減量75%75%,彌漫肝轉移,彌漫肝轉移,減量減量50%50%Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90. 內容提要藥物性肝藥物性肝損傷概況和診斷損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整1 13 3 藥物性肝損傷的相關因素藥物性肝損傷的相關因素藥
23、物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4 1.1.仔細詢問基礎肝病和藥物過敏史;仔細詢問基礎肝病和藥物過敏史; 2.2.選擇性避免肝毒性化療藥物;選擇性避免肝毒性化療藥物; 3.3.盡量避免合并使用其他盡量避免合并使用其他CYP450抑制劑抑制劑; 4.4.減少同時使用的藥物的種類;減少同時使用的藥物的種類; 能夠預防嗎?如何預防?能夠預防嗎?如何預防?抗腫瘤治療期間抗腫瘤治療期間v 化療期間化療期間 密切監測肝功能變化密切監測肝功能變化 不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物,特別注意中藥不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物,特別注意中藥和中成藥和中成藥 合并肝炎者,監測病毒載量,必要時抗病毒治療合并
24、肝炎者,監測病毒載量,必要時抗病毒治療 有肝臟基礎病變的患者可以考慮預防性保肝藥物?有肝臟基礎病變的患者可以考慮預防性保肝藥物?v 有肝臟基礎疾病患者,化療后隨訪監測有肝臟基礎疾病患者,化療后隨訪監測HBVHBV陽性患者的陽性患者的化療化療擬行化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應用化療同時監測HBV任一項陽性每月定量檢測乙肝病毒載量HBV DNA拷貝水平升高咨詢肝病醫生,抗病毒治療或同時抗腫瘤化療HBV DNA測不出抗腫瘤治療結束后抗腫瘤治療同時,每月檢測HBV DNA1.基線HBV DNA104/ml拷貝者,與肝病醫師制定抗病毒藥物使用終止時間預防性使用保肝藥物?q 合并基礎肝病、老年、
25、酗酒、營養不良等高危人群合并基礎肝病、老年、酗酒、營養不良等高危人群q 初治時有肝損傷者或初治時有肝損傷者或/ /和和HBVHBV陽性者陽性者q 必須聯合使用多種藥物者必須聯合使用多種藥物者q 聯用其他慢性病藥物治療中聯用其他慢性病藥物治療中q 藥物過敏或藥物過敏或DILIDILI史者,預防性保肝?史者,預防性保肝?有以下情況需要密切注意肝功能,必要時預防性使用保肝藥文獻復習:是否可以在抗腫瘤治療前或同時對于有肝臟基礎疾病患者或既往治療后出現肝損傷的患者使用保肝的藥物,目前僅有國內小樣本、非隨機的初步報告予以肯定。病情進展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥物或達到停藥標準(見停藥指征)常規劑量、肝毒性小藥物或未達到停藥標準1.停用可疑的抗腫瘤藥物2.使用抗炎、保肝、解毒藥物3.積極治療肝臟基礎疾病1.減量使用可疑藥物2.同時使用抗炎、保肝、解毒藥物*1.適當使用糖皮質激素2.請肝病科醫師會診
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