1、抗注射液）說明書，讓您了解修美樂（阿達木單抗注射液）副作用、阿達木單抗注射液（修美樂） 效果、不良反應等信息。百濟新特藥房一全國連鎖專科藥房，醫保定點藥房，消費者信得過商店,專家指導用藥，阿達木單抗注射液（修美樂）說明書如下：警告：嚴重感染風險。在接受修美樂治療的患者中，出現了結核（通常在臨床上為播散型或 肺外型）侵襲性真菌感染以及其它機會性感染，有些感染是致命的。對準備接受修美樂治療的患者的潛伏性結核進行抗結核治療。能降低患者結核激活的風險。但是，那些接受修美樂治療的潛伏性結核感染篩查為陰性的患者，也可能進展為活動性結核。在開始使用修美樂進行治療前以及治療過程中，需要對患者進行結核風險因素評

2、估。并進行潛伏性結核感染檢測。在開始進行修美樂治療前，需要對潛伏性結核感染進行治療。臨床醫師需要對接受修美樂治療的患者進程活動性結合體征和癥狀監測（包括最初的潛伏性結核檢查結果為陰性的患者）。【修美樂藥品名稱】通用名稱：阿達木單抗注射液商品名稱：修美樂英文名稱： Adakimumab Solution for injection【修美樂成份】活性成分：阿達木單抗。在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組全人源化腫瘤壞死因子“單克隆抗體。輔料：甘露醇、檸檬酸-水合物、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、氯化鈉、聚三梨醇 80、氫氧化鈉、注射用水。【修美樂性狀】修美樂為預填充于注射器中的澄明液

3、體。【修美樂適應癥】類風濕關節炎修美樂與甲氨蝶吟合用，用于治療：對改變病情抗風濕藥（DMARDs ）包括甲氨蝶吟療效不佳的成年中重度活動性類風濕關節炎患者。修美樂與甲氨蝶吟聯合用藥，可以減緩患者關節損傷的進展（X線顯示），并且可以改善身體機能。【修美樂規格】40mg/0.8ml【修美樂用法用量】修美樂的治療應在具有類風濕關節炎診斷和治療經驗的專科醫生的指導監控下進行。對于那些治療醫師以為適當，并能在必要時進行醫療隨訪的患者，在接受了正確注射技術培訓后可以自行注射給藥。給藥中斷已有數據表明間隔 70天或更長時間后再次使用修美樂，都會達到與中斷給藥之前相同程度 的臨床應答與安全性。成人對于患有類風

4、濕關節炎的人患者，建議用量為40mg阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。修美樂治療過程中，應繼續使用甲氨蝶吟。在修美樂的療程中，可以繼續使用糖皮質激素、 水楊酸類藥物、非管體類抗炎藥或者鎮痛藥。 有關與甲氨蝶吟以外的其他緩解病情的抗風濕藥(DMARDs )聯合使用的情況。請參見(注意事項)和【修美樂藥理毒理】部分。在單一藥物治療時，如某些患者出現治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射40mg阿達木單抗以改善療效。 老年患者 無需進行劑量調整。 肝和/或腎功能不良患者 未在此類患者人群中進行修美樂研究，尚無劑量建議。【修美樂不良反應】1、臨床研究對6593名患者進行了長達 60個月的對照開

5、放研究。這些患者包括：短期和長期患有類風濕 關節炎的患者，幼年待發性關節炎， 銀屑病關節炎、強制性脊柱炎、克羅恩病和銀屑病的患 者。表1中的數據來自于重要的對照研究，其中包括了接受修美樂治療的4355名患者，以及在對照階段接受安慰劑或活性對照藥物治療的2487名患者。在重要研究的雙盲對照階段， 修美樂治療組和對照組中由于不良事件而中斷治療患者的比例都是4.5%。在表1中，按照人體器官分類和發生率：非常常見=1/10,常見=1/100至=1/10;少見=1/1000至=1/100,罕見=1/10000至=1/1000,極罕見=1/10000列出了在臨床和實 驗室檢查方面，至少與阿達木單抗可能有關

6、的不良反應。在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應根據嚴重度呈降序排列。本表中已包括在各個適應癥中觀察到的最高頻率的不良反應。基于對照性臨床研究中出現的與修美樂相關的最常見的不良事件，預計約有 15%的患者會出現注射部位反應。(1)感染非常常見：呼吸道感染(包括上下呼吸道感染、肺炎、鼻竇炎、咽炎、鼻咽炎和皰疹病毒肺 炎)常見：全身性感染，包括膿毒癥，念珠菌病和流感，腸道感染包括病毒性胃腸炎、皮膚和軟組織感染，包括甲溝炎，蜂窩組織炎，膿皰瘡。壞死性筋膜炎和帶狀皰疹、耳部感染、口腔感染，包括單純性皰疹、口腔皰疹和牙齒感染、生殖道感染，包括外陰道真菌感染、泌尿 道感染，包括腎盂腎炎，真菌感染。少見：機

7、會感染和結核，包括球抱子菌病、組織胞漿菌病和鳥復合分支桿菌、神經系統感染，包括病毒性腦膜炎、眼部感染、細菌感染、關節感染。(2)良性、惡性和不明類型的新生物包括囊腫和息肉常見：良性腫瘤、除黑色素以外的皮膚癌，包括基底細胞癌和鱗狀細胞癌。少見：淋巴瘤、實體器官腫瘤，包括乳腺癌、肺腫瘤和甲狀腺瘤、黑色素瘤(3)血液和淋巴系統紊亂非常常見：白細胞減少，包括中性粒細胞減少和粒細胞缺乏癥、貧血 常見：血小板減少，白細胞增多 少見：先天性血小板減少性紫 罕見：全血細胞減少(4)免疫系統紊亂常見：超敏反應、過敏包括季節性過敏(5)代謝和營養紊亂非常常見：血脂升高常見：低鉀血癥、尿酸水平升高、血鈉異常、低鈣血

8、癥、高血糖癥、低磷血癥、血鉀升高少見：脫水(6)精神紊亂常見：情緒變化包括抑郁癥、焦慮、失眠(7)神經系統紊亂非常常見：頭痛常見：感覺異常包括感覺遲鈍、偏頭痛、坐骨神經痛少見：震顫罕見：多發性硬化(8)眼睛功能異常：常見：視覺受損、結膜炎少見：眼瞼炎、眼腫、復視(9)耳部和迷路功能紊亂常見：眩暈少見：耳聾、耳鳴(10)心功能紊亂常見：心動過速少見：心率不齊，充血性心律失常罕見：心跳驟停(11)血管異常常見：高血壓、面部潮紅、血腫少見：動脈血管阻塞、血栓性靜脈炎、主動脈瘤(12)呼吸系統、胸腔和縱隔異常常見：咳嗽、哮喘、呼吸困難少見：慢性阻塞性肺病、間質性肺病、肺炎(13)胃腸道異常非常常見：腹

9、痛，惡心和嘔吐常見：胃腸道出血，消化不良、胃食管反流病、干燥綜合癥少見：胰腺炎、吞咽困難、臉水腫(14)肝膽異常非常常見：肝酶升高少見：膽囊炎和膽結石、血膽紅素升高、肝臟脂肪變性(15)皮膚和皮下組織異常非常常見：皮疹包括脫落性皮疹常見：瘙癢、尊麻疹、瘀傷包括紫皮炎包括濕疹、甲折斷、多汗癥少見：夜汗、疤痕(16)骨骼肌、結締組織和骨骼異常非常常見：骨骼肌疼痛常見：肌痙攣包括血肌酸磷酸激酶水平升高少見：橫紋肌溶解癥罕見：系統性紅斑狼瘡(17)腎臟和泌尿功能異常 常見：血尿、腎功能損傷 少見：夜尿癥(18)生殖系統和乳腺異常 少見：勃起功能障礙(19) 一般功能異常和給藥部位的狀態非常常見：注射部

10、位反應包括注射部位紅斑 常見：胸痛、水腫少見：發炎(20)實驗室檢查常見：凝血和出血疾病包括活化部分凝血活酶時間延長、自身抗體檢查陽性包括雙鏈DNA抗體、血乳酸脫氫酶上升(21)損傷和中毒 常見：愈合障礙2、注射部位反應在重要對照研究中，接受修美樂治療的患者中有15%出現了注射部位反應：紅腫和或瘙癢、出血、疼痛或腫脹，而接受安慰劑或活性對照藥物的患者，上述反應占 9%。一般而言，無 需因為注射部位反應終止用藥。3、感染在重要對照研究中，接受修美樂治療的患者感染率為1.58/患者-年，而接受安慰劑和活性對照藥物治療的患者為 1.42/患者-年。感染主要是鼻咽部炎癥、上呼吸道感染、以及鼻竇炎。 絕

11、大多數患者在痊愈后繼續修美樂治療。在接受修美樂治療的患者中，嚴重感染的發生率為0.04/患者-年，在使用安慰劑和活性對照藥物的患者中，改比率為0.03/患者-年。在對照和開放的研究中，報告了嚴重感染的病例，包括致命性感染，但極少發生，這些報告包括結核包括栗粒狀和肺外結核以及侵襲性機會感染例如播散性或肺外組織胞漿菌病，芽生菌病、球胞子菌病、肺抱子蟲病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病。絕大多數的結核發生在 治療的前八個月中，可以反映出潛伏疾病的復發特征。4、惡性疾病和異常淋巴細胞增生在修美樂研究的對照階段，對患有中重度活動期類風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病和銀屑病的患者進行至少12

12、個月的研究。在接受修美樂治療的 3853名患者中，出現惡性病變(除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌的發病率為5.9/1000患者-年3.5.相比之下，2183名對照的發病率為 4.3/1000患者-年。在修美樂治療的患者中，非黑色素皮膚癌的發病率為 8.8/1000患者-年，對照患者為 2.6/1000患者-年，在上述皮膚癌中，修美樂治療患者鱗狀皮 膚癌的發病率為2.5/1000患者-年，而對照組的相應數據為0.9/1000患者-年。將研究的對照部分與正在進行的開放的擴展研究相結合，后者的平均觀察時間約為2.7年，包括了 4767名患者以及超過15332患者-年的治療，所觀察到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌

13、 以外的惡性病變發病率為8.3/1000患者-年，而所報告的非黑色素皮膚癌的發病率大約為9.3/1000患者-年，淋巴瘤大約為 1.2/1000患者-年。自2003年1月上市后的經驗表明主要為類風濕關節炎患者，出淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以 外的惡性疾病發病率為1.7/1000患者-年。而所報告的非黑色素皮膚癌和淋巴瘤的發病率大約分另1J為0.2和0.4/1000患者-年。上市后，有關肝脾 T細胞淋巴瘤的不良反應罕見。5、自身抗體在類風濕關節炎研究I-V中，對患者進行多個時間點的血清采樣，檢測自身抗體。在這些研究中，基線期抗結核體陰性的患者，在24周后表現為滴定陽性。在接受修美樂治療和接受安慰劑與

14、活性劑對照治療患者的比例分別為11.9%。在所有接受修美樂的治療的類風濕關節炎和銀屑病關節炎的 3441名患者中，有2名患者出現了支持狼瘡樣綜合癥診斷的臨床表現。 在停止治療后，患者癥狀得到改善。無患者發展發展為狼瘡性腎炎或出現中樞神經癥狀。【修美樂禁忌】對于修美樂或制劑中其它成份過敏者。活動性結核或者其它嚴重的感染疾患。諸如敗血癥和機會感染等。 中度到重度心衰患者.【修美樂注意事項】1、感染使用TNF拮抗劑的患者更易發生嚴重感染。在使用修美樂之前、 期間及使用后。必須嚴密監測患者是否出現感染。包括結核，由于阿達木單抗的清除需要 5個月，因此在這個階段中應持續進行檢測。無論是慢性活動性或局灶活

15、動性感染， 在感染未得到控制之前均不能開始修美樂治療。 在有 結核暴露史的患者和在結核或地方性真菌病如組織胞漿菌病，球抱子菌病或芽生菌病，高風險的地區旅行的患者中開始接受修美樂治療之前，應對治療的風險和效益進行評估。治療過程中出現感染的患者應予以嚴密監測并對其進行全面的診斷評估。當患者出現新的嚴重感染或膿毒癥時，應中斷修美樂治療， 采用適當的抗菌藥或抗真菌藥治療，直到感染得到控制。對具有感染復發病史、或者具有易于感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者。醫生在考慮對這些患者使用修美樂治療時應該慎重。2、嚴重感染臨床研究數據表明接受修美樂治療使患者增加了嚴重感染的風險，包括由細菌、分支桿菌， 慢侵襲

16、性真菌、寄生蟲和病毒引起的膿毒癥或其他機會性感染，如李斯特氏菌和肺泡子菌。在臨床試驗中發現了其他嚴重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、化膿性關節炎和敗血，也出現過由感染引發的住院或致死事件的報告。3、結核在接受修美樂治療的患者中出現了有關結核的報告，值得注意的是，在絕大多數報告中，所出現的結核均屬于肺外型，即播散性。在進行修美樂治療前，必須對所有患者進行活動性和非活動性（潛伏性）結核感染的評估。在該評估中，應該包括患者本人的詳細結核病史，以及以往與活動性結核患者的接觸史，和或當前所采用的免疫抑制劑治療。必須對所有患者進行適當的篩查檢驗，即結核菌素皮試以及X線胸片檢查，應該符合當地的防治指南。并且建議在

17、患者病史中記錄檢驗結果。處方 師生應該考慮到結核菌素皮試假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。如果確診患者具有活動性結核，禁止使用修美樂治療。如果懷疑為潛伏性結核感染，必須向具有結核治療經驗的醫師進行咨詢。在下述的條件下， 醫生必須仔細權衡治療所帶來的利益與存在的風險。如果確診為非活動性或潛伏性結核，在使用修美樂藥物進行治療前，必須根據當地治療措施對潛伏性結核進行適當的結核預防治療。對于那些具有數個或顯著結核風險因素，但潛伏性結核篩查為陰性患者，在進行修美樂藥物治療前，應該考慮給予抗結核治療。對于那些具有潛伏性和活動性結核感染病史， 卻又不能確定進行過足夠療程治療的

18、患者， 在 進行修美樂藥物治療前， 應該考慮給予適當的抗結核治療。 因為在進行修美樂治療期間， 某 些曾經接受過治療的潛伏性和活動性結核患者，重新轉為活動性結核。如果在修美樂治療過程中或治療后，患者出現了結核感染的體征/癥狀，例如持續性咳嗽、消耗性體質、體重減輕、低熱等應該建議患者立即就診。4、其它機會感染在接受修美樂治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內的機會感染。由于此類感染在以往使用TNF-拮抗劑的患者中未被認知而延誤了適當的治療，可能會導致致命的后果。 對于出現發燒、不適、體重下降、發汗、咳嗽、呼吸困難和/或肺浸潤或其他嚴重的全身性疾病，有或無伴隨休克，等征兆或癥狀的患者，應被疑擬為

19、侵染性真菌感染，并立即停止使 用修美樂。采取適當的抗真菌治療。5、乙型肝炎再激活在乙肝病毒的慢性攜帶者中，接受腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑包括修美樂治療可以出現乙型肝炎的再激活，甚至可以致命。一些病例已出現危及患者生命的結果，在接受修美樂治療之前，應該對乙型肝炎病毒感染的高危患者進行檢查，以獲知是否曾經有乙型肝炎病毒感染，對于那些需要進行修美樂治療的乙肝病的攜帶者，應該在整個治療過程以及治療后幾個月中嚴密監控乙肝病毒感染的體征和癥狀。 目前，尚無乙肝病毒攜帶者接受抗病毒和TNF拮抗劑聯合治療防止乙型肝炎再激活的資料，如果患者出現乙型肝炎再激活，應該停止修美樂的治療，并且在適當的支持治療下采取有

20、效 的抗病毒治療。6、神經系統從臨床癥狀和或放射學檢查結果而言，包括修美樂在內的TNF拮抗劑在極少病例造成脫髓鞘病變的發生和惡化。在對以往存在或近期患有中樞神經系統脫髓鞘疾患的患者，醫生在給予修美樂治療時應格外小心。7、過敏反應在臨床研究階段，沒有關于修美樂皮下注射造成患者過敏的嚴重不良事件的報告，因修美樂造成的非嚴重過敏反應也不常見。在上市銷售后，因使用修美樂造成的嚴重過敏反應，包括過敏罕有報道。如果患者出現了過敏反應和其它的嚴重致敏反應，應該立即停止修美樂用藥，并且采取適當的治療。在注射器的針頭表面覆蓋了天然橡膠或乳膠。乳膠過敏的患者使用修美樂可能會發生嚴重的過敏反應。8、免疫抑制在進行修

21、美樂研究的 64名類風濕關節炎患者中，沒有跡象表明修美樂對遲發型過敏反應，免疫球蛋白的水平產生抑制作用，也不會改變T細胞、B細胞、NK自然殺傷細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的數量。9、惡性疾病和異常淋巴細胞增生在TNF拮抗劑臨床研究的對照部分中，與對照組相比，接受 TNF拮抗劑治療的患者中出現 了惡性病變包括淋巴瘤，但是發生率很低。而且對于那些長期患病、高活動性和具有感染性疾患的類風濕拮抗劑患者罹患淋巴瘤或其它惡性病變的風險。上市后，有關于肝脾 T細胞淋巴瘤的不良反應很罕見。這種罕見型的T細胞淋巴瘤是一種進展很快的疾病，往往致命。修美樂合并硫陛喋吟、6-疏基喋吟治療克羅恩病時，在一些年輕

22、的成年患者出現一些肝脾 T細胞淋巴瘤。所以在使用修美樂治療的患者中發生肝脾Y細胞淋巴瘤的風險是不能被排除的。目前，還沒有對惡性病變患者采用修美樂治療，或對已經出現惡性疾病的患者繼續進行修美樂治療的研究。因此，對此類患者進行修美樂治療時應多加考慮。對于所有患者，特別是那些曾經接受過廣泛免疫抑制治療，或者銀屑病光化學治療的患者， 應該在進行修美樂治療前檢查皮膚是否出現非黑色素皮膚癌。在一項探索性臨床研究中，對另一種TNF拮抗劑-英夫利西單抗進行了評估，結果顯示使用英夫利西單抗的患者與對照組相比，患有嚴重慢性阻塞性肺疾病的患者更容易出現惡性病 變，而這些病變大多發生在肺部或頭頸部。而所有的患者均具有

23、重度吸煙史。因此，當對 COPD患者使用TNF拮抗劑時應該加以小心，并且大量吸煙可能會造成患者惡性病變紀律 增加。血液學反應在使用TNF拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內的全血細胞減少的報告。少數報告了使用修美樂時出現的血液系統的不良反應，其實博阿凱具有臨床意義的血細胞減少（例如血小板減少、 白細胞減少）。如果患者出現了惡液質的體征和癥狀（例如：持續發熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應該立即診治。對于那些已經確診血液系統異常的患者，應該立即 停止修美樂的使用。10、疫苗接種在接受阿達木單抗 和安慰劑治療的226名成年風濕關節炎受試者中，具有與比偶按照23價肺炎球菌多糖疫苗，以及3價流感病毒疫

24、苗相似的抗體反應。尚未在修美樂治療的患者中活疫苗造成繼發感染傳播的報告。除活疫苗以外，使用修美樂的患者可以同時接受疫苗接種。11、充血性心衰在另外一項TNF拮抗劑的臨床研究中，可以觀察到充血性心力衰竭的惡化，以及由于充血 性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受修美樂治療的患者中，也報告了充血性心衰惡化的病例。對于那些患者有輕度心衰（NYHA分類I /n）的患者，在使用修美樂時應當加以小心。中的心衰（參加【修美樂禁忌】部分）是修美樂的禁忌癥。如果患者出現充血性心衰的 癥狀，或者以往的癥狀出現惡化應該停止使用修美樂。12、自身免疫過程修美樂藥物治療會導致自身抗體的形成。長期使用修美樂進行治療對自身免

25、疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用修美樂治療后，患者出現狼瘡樣綜合征得癥狀，并且雙鏈DNA抗體陽性時，應該立即停止修美樂治療（參見不良反應部分）。13、同時使用TNF拮抗劑和阿那白滯素（anakinra）在同時使用阿那白滯素和其他 TNF拮抗劑-依那西普（etanercept）的臨床研究中，觀察到 嚴重的感染，并且與單獨使用依那西普比較， 不能提高臨床療效。根據依那西普與阿那白滯 素聯合使用中出現的不良反應特性，在阿那白滯素與其它TNF拮抗劑聯合使用時也可能產生相似毒性。因此，不推薦修美樂和阿那白滯素聯合使用。14、同時使用TNF拮抗劑和阿巴他塞（abatacept）與單獨使用TNF拮抗劑相比

26、，同時使用TNF拮抗劑和阿巴他塞增加感染包括嚴重感染的風 險，但并不能提高臨床療效。不推薦修美樂和阿巴他塞聯合使用（參加【 修美樂不良反應】 部分）。15、手術關于接受修美樂治療患者手術安全性的經驗很有限，在對患者計劃實行手術時，應考慮到阿達木單抗具有較長的半衰期。接受修美樂治療的患者需要手術時，應該密切關注患者的感染情況，并且采取適當措施。接受修美樂治療患者的關節成形術經驗也很有限。16、小腸梗阻對克羅恩病治療無效， 則表示腸腔內可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術治療。現在的數據表明修美樂不會造成腸腔狹窄或導致其加重。17、對駕駛和操作機器能力的影響修美樂對駕駛和操作機器有輕微的影響。接受修

27、美樂治療可能一起頭暈（包括眩暈、視覺障礙和疲勞）。【修美樂藥理毒理】TNF是一種在炎癥和免疫應答中自然出現的細胞因子。研究發現在RA患者的滑膜液中，TNF水平升孫麗霞高，并在病理性炎癥和關節破壞方面起重要作用。修美樂可特異性地與 TNF - 0（結合并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用。在體外有補體存在的 情況下，修美樂也可溶解表面TNF表達細胞。修美樂不與淋巴毒素 （TNF - 13）結合或使之失活。修美樂還對由 TNF誘導或調節的生物應答起到調控作用，使造成白細胞位移的粘連 分子的水平發生改變。【修美樂孕婦及哺乳期婦女用藥】目前沒有關于修美樂對妊娠和哺乳產生影響的臨床數據。在猴類中進行的一項毒理學研究表明，修美樂不具有母體毒性、胚胎毒性和致畸性，尚無阿達木單抗對幼崽產生出生后毒性已經對聲音星期的臨床前數據（參見【修美樂 藥理毒理】部分） 因為修美樂是TNF a抑制劑，因此在妊娠過程中使用會對新生兒的正常免疫反應產生影響