1、第六章 藥物相互作用藥物之間相互作用是艾滋病治療過程中需要特別關注的問題，正確了解和掌握艾滋病抗病毒藥物以及艾滋病患者常用藥物之間的相互作用則對提高治療質量十分重要。一抗病毒藥物與其他藥物之間的相互作用（一 ） 齊多夫定（Zidovudine,AZT,ZDV ）1 . 由于利巴韋林可拮抗AZT 的抗病毒活性（抑制AZT 磷酸化） ，應避免同時應用。2 .體外實驗顯示與ddI,ddC,ABC, 干擾素和膦甲酸鈉有協同作用；與更昔洛韋、d4T 有拮抗作用。3 .美沙酮可以增加AZT 的血藥濃度30% 40% ， AZT 對美沙酮的血藥濃度沒有影響。4 . 與某些藥物如更昔洛韋、復方新諾明、氨苯砜、

2、乙胺嘧啶、氟胞嘧啶、干擾素、多柔比星、長春花堿、磺胺嘧啶、長春新堿、兩性霉素B 合用時應該注意可能加重骨髓抑制。5 .丙磺舒可以增加AZT 的濃度。合用丙磺舒可出現感冒樣癥狀包括肌肉痛、不適、發熱或皮疹。（二 ） 去羥肌苷（Didanosine,ddI ）1 . 替諾福韋（TDF ） 不論是同時給藥還是分開給藥，也不論是空腹還是和食物一起服用，也不論 ddI 的劑型如何，TDF 和 ddI 聯合使用可導致DDI AUC 增加 48%-60% ，從而增加ddI 相關的副作用如乳酸酸中毒和胰腺炎的危險。除此之外兩者的聯合應用有比較高的治療失敗率，尤其是治療方案里含有NNRTIs 時 Maitlan

3、d ，因此 TDF 與 DDI 不宜聯用。2 .含有緩沖堿的劑型需要胃酸才能吸收的藥物如IDV、 ATV、酮康唑、四環素、喹諾酮類抗生素等，在與含有緩沖堿的ddI 劑型聯合應用時，應該在服用ddI 前或后 1 2 小時應用，如果使用ddI 腸溶（EC）制劑，將不需要這些限制。ddI 與 EFV、 NVP 這些藥物合用時沒有上述限制。3 .乙醇 （酒精）由于同時飲用乙醇（酒精）可以增加胰腺炎和肝損傷的危險，因此服用ddI時應該避免飲酒。4 . 引起周圍神經炎的藥物當與可能會引起周圍神經炎的藥物聯合使用時應該小心或者盡量避免。這些藥物包括乙胺丁醇、異煙肼、長春新堿、雙硫侖、順鉑。與d4T 和羥基脲

4、聯合使用也可以增加胰腺炎和末梢神經炎的危險。ddI 和 ddC 禁止聯合使用。5 .含有緩沖堿的ddI 制劑可以減少ATV 的 AUC 87%, 因此不能合用，即使使用腸溶（EC） ddI 制劑，兩者也應該分開服用。ATV應在服用ddI 之前2小時或之后1小時 ,與食物一起服用.6 . 美沙酮ddI 對美沙酮濃度沒有影響。美沙酮對ddI 的 EC 制劑也沒有影響。7 .別嘌醇 增加 ddI 的濃度，避免同時使用。8 .口服的更昔洛韋服用 ddI 后 2 小時或者同時服用更昔洛韋，ddI AUC 都增加 100% ，所以應該注意監測ddI 的毒性或者減少ddI 的劑量。9 .利巴韋林可以增加細胞

5、內ddI 的水平和嚴重的毒性，避免聯合使用。（三 ） 司他夫定（Stavudine ， d4T）1 . 齊多夫定能競爭性抑制細胞內司他夫定磷酸化。因此，司他夫定不能與齊多夫定合用。2 .引起末梢神經炎的藥物應該小心或者避免使用,這些藥物包括：ddC 、乙胺丁醇、苯妥英、長春新堿、格魯米特、乙硫異煙胺、肼苯噠嗪和沙利度胺以及甲硝唑長期使用時。3 .美沙酮可以降低d4T AUC 24% ，但是不需要調整劑量，d4T 對美沙酮濃度沒有影響。4 . 利巴韋林與之合用可增加D4T 毒性，需密切監測。(四 ) 拉米夫定(Lamivudine,3TC )拉米夫定與具有相同排泄機制的藥物（如甲氧芐啶、磺胺甲噁

6、唑）同時使用時，拉米夫定血濃度可增加40% ，無臨床意義。（五 ） 替諾福韋（Tenofovir disoproxil fumarate,TDF ）1 .TDF 與 ATV 合用時后者AUC 下降 25% ， 而 TDF AUC 增加 24 37%; 當兩者聯合使用時，推薦使用標準劑量TDF+ATV/r（300/100mg） ，每日 1 次。避免使用無RTV 激動的 ATV。密切監測TDF 的毒副反應。2 .TDF 與 ddI 合用可以使腸溶 ddI 的 AUC 增加 48% 60% ， 因而增加末梢神經炎和胰腺炎的發生率。不宜合用。3 .更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋與TDF 合用時可以競爭

7、性活化腎小管的分泌，因此應該監測腎毒性。4 .LPV 增加 TDF32%, 但是相關臨床試驗表明藥物毒性沒有增加也不需要調整劑量。（六 ） 阿巴卡韋（Abacavir ， ABC）1. 乙醇（酒精）可以增加ABC 的濃度 41% ，但是 ABC 對乙醇（酒精）的濃度無影響。2. 當 ABC 與 TPV/r 聯合應用時ABC 的 AUC 下降 40% ，但是臨床意義不清楚。（七 ） 依非韋侖（Efavirenz ， EFV）施多寧既是CYP3A4 的誘導劑，也是它的抑制劑。1. 禁止聯合使用的藥物有阿司咪唑、特非那定、咪達唑侖、三唑侖、西沙必利、伏立康唑、麥角堿衍生物和金絲桃草。2. EFV 可

8、以減少卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥血藥濃度，應該監測抗驚厥藥物的濃度。3. EFV 與利福平合用時，利福平可以降低26%EFV 的血藥濃度，而利福平血藥濃度沒有變化。推薦使用標準劑量的利福平和EFV 600mg ，每日 1 次。4. 利福布丁對EFV 沒有影響；但是EFV 可以減少利福布丁38% ，當同時使用時，利福布丁的劑量為450mg qd ；或者 600mg ， 1 周 2 3 次。5. 和乙炔雌二醇同時使用，可以增加避孕藥物的水平，所以建議使用其他形式避孕。6. 美沙酮與EFV 合用時，美沙酮的濃度可以減少52% ，為了避免戒斷癥狀，應該逐漸增加美沙酮的劑量。7. 丁丙諾啡EFV 可以

9、減少丁丙諾啡的濃度，但是沒有戒斷癥狀被發現。8. 他汀類藥物EFV 降低辛伐他汀AUC68%, 降低阿托伐他汀AUC32% 43%, 所以他汀類藥物的劑量應該增加，但是不能超過最大劑量。阿托伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或者氟伐他汀可能比較好。9. 華法林 與 EFV合用時應密切監測。10. 克拉霉素與 EFV 聯合應用時皮疹的發生率達到46% ，而且克拉霉素的濃度被降低39% ，所以建議換用阿奇霉素。11. EFV與蛋白酶抑制劑相互作用（表6-1 ）表 6-1 EFV 與蛋白酶抑制劑的相互作用PIPI AUCEFV AUC推薦劑量RTV提高18%提高21%（ RTV 推薦作為激動劑使用）SQV

10、降低62%降低12%沒有合適劑量推薦SQV/r沒有變化沒有變化標準的劑量，但是不推薦1 日 1 次給藥LPV/r降低40%沒有變化片劑推薦劑量：初治患者LPV/r 400/100mg bid+ EFV 600mg qd ； 經治患者LPV/r 600/150mgbid + EFV 600mg qdLPV/r533mg/133mg（4粒膠囊）bid+EFV600mg qdATV降低74%沒有變化ATV400mg qd+RTV100mg qd+EFV600mgqd（八 ） 奈韋拉平（Nevirapine ， NVP ）與利福平一樣，NVP 是 CYP3A4 的誘導劑。最大的誘導作用發生在治療后2

11、4 周。1. 禁止合用或者不推薦合用的藥物利福平、利福噴丁、酮康唑、金絲桃草。2. 口服避孕藥物NVP 降低乙炔雌二醇AUC20% ，建議使用其他避孕措施 Mildvan 。3. 克拉霉素NVP 降低克拉霉素AUC31% ，使用標準的劑量或者換用阿奇霉素。4. 酮康唑 酮康唑濃度降低63% ，而 NVP 濃度增加28% ，不推薦同時使用。5. 與伏立康唑合用目前還沒有資料。但是具有潛在的顯著的伏立康唑濃度降低和（或）增加 NVP 的濃度。7. 抗驚厥藥物與苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平合用沒有相關的資料。8. 美沙酮 NVP 降低美沙酮AUV41% ， 為了避免戒斷癥狀，應該逐漸增加美沙酮的劑量。

12、9. 他汀類藥物NVP 降低辛伐他汀、洛伐他汀藥物水平,降低阿托伐他汀AUC32% 43%,所以他汀類藥物的劑量應該增加，但是不能超過最大劑量。普伐他汀、羅蘇伐他汀或者氟伐他汀可能比較好。10. NVP 與蛋白酶抑制劑的相互作用見表6-2 。表 6-2 NVP 與蛋白酶抑制劑的相互作用PIPI 水平NVP 水平方案RTV降低11%沒有變化標準劑量SQV降低24%沒有變化SQV/RTV1 000mg/100mg bidLPV/rLPV 降 低55%沒有變化片劑推薦劑量：初治患者LPV/r 400/100mg bid+ EFV 600mg qd ； 經 治 患 者 LPV/r600/150mg b

13、id + EFV 600mg qdLPV/r 533mg/133mg bid+NVP標準劑量ATV理論上降低沒有資料ATV/RTV300mg/100mg qd+NVP標準劑量（九 ） 洛匹那韋 /利托那韋（克力芝，Kaletra ）本品經細胞色素P450 代謝，可抑制CYP3A4 的活性，在較低程度上抑制CYP2D6 的活性。本品可增加或延長經這些途徑代謝的許多藥物的療效和不良反應。1. 禁止與下列藥物合用氟卡尼、普羅帕酮、阿司咪唑、特非那定、麥角生物堿（去羥麥角胺、麥角新堿、麥角胺、甲麥角新堿或二血卟啉醚）、西沙必利、匹莫齊特、咪達唑侖、三唑侖、洛伐他汀和辛伐他汀、利福平、利福噴丁、金絲桃草

14、。2. 與該藥聯合使用需要劑量調整的藥物1 ）利福布丁：劑量減少到150mg ，隔日一次或1 周 3 次， LPV 標準劑量；也有一些專家建議利福布丁劑量：150mg qd 或 300mg 1 周 3 次， 治療同時密切監測療效和毒性。有必要時進行藥物濃度監測。2 ）克拉霉素的濃度增加，密切監測克拉霉素毒副作用；當血清肌酐清除率為 30 60ml/min 時 ，將克拉霉素常用劑量減少50% ；血清肌酐清除率< 30ml/min 時，將克拉霉素常用劑量減少75% 。3）美沙酮AUC 降低 26% 53%，應該密切監測戒斷癥狀，當出現戒斷指征時逐漸增加美沙酮的劑量；4）阿托伐他汀AUC 增加

15、 488% ，因此應該使用最低劑量阿托伐他汀（ 10mg/d ）或者換用其他他汀類藥物；普伐他汀水平增加33% ，劑量不調整；5 ）與酮康唑合用時，酮康唑AUC增加204% ，LPV 的谷濃度減少 25% ，因此酮康唑每日劑量需低于200mg；6 ）使口服避孕藥乙炔雌二醇AUC降低42% ，避免聯用；7 ） 增加性功能的藥物鹽酸西地那非劑量不超過25mg/48h, 伐地那非不超過 2.5mg/72h ，合并用藥時應密切監測西地那非及伐地那非不良事件8 ）抗驚厥藥物，LPV/r 和苯妥英分別被減少33% 和 31% ；卡馬西平和苯巴比妥可以降低LPV/r 的濃度，建議使用其他抗驚厥藥物品。9）

16、與 TDF 合用 ,TDF 水平增加34%， 對于健康受試者LPV/r 藥物水平增加32% ，對于多次換藥的患者LPV/r 藥物水平卻下降，應密切監測LPV/r 的藥物濃度。3. 與其他抗病毒藥物合用時劑量的變化（表6-3 ）表 6-3 克力芝與其他抗病毒藥物之間的相互作用藥物對合并用藥的影響對 LPV 的影響劑量推薦EFV沒有變化Cmin 下降39%LPV/r500mg/125mgbid+EFV600mg qdNVP沒有變化Cmin 降低55%NVP 標準劑量+LPV/r500mg/125mg， bidATV 增加ATV300mgqd+LPV/r400mg/100mg bid（十 ） 阿扎那

17、韋（ATV）1. 避免同時使用的藥物：阿司咪唑 （息斯敏）、 芐普地爾、西沙必利、酒石酸麥角胺堿、IDV 、利福平、伊立替康、洛伐他汀、咪達唑侖、匹莫齊特、質子泵抑制劑、伏立康唑、辛伐他汀、三唑侖、金絲桃草和特非那定。2. 利福布丁劑量減少到150mg ，隔日一次或1 周 3 次， ATV 標準劑量；也有一些專家建議利福布丁劑量：150mg qd 或 300mg 1 周 3 次 ，治療同時密切監測療效和毒性DHHS 2011有必要時進行藥物濃度監測。3. 口服避孕藥雌二醇 AUC 增加 48% ，炔諾酮AUC 增加 110% 。所以使用劑量不能超過30 微克或者采取其他避孕措施。4. 克拉霉素

18、AUC 上升 94% ，所以減量到一半，或換用其它藥物。5. 他汀類藥物普伐他汀最好。如果使用阿托伐他汀，建議使用最低劑量。6. 抗驚厥藥物卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥可以降低ATV 的濃度，建議盡量避免使用或者密切監測。7. 鹽酸西地那非：最大使用量25mg ，每 48 小時 1 次，建議密切監測。8. 伐地那非沒有資料。建議24 小時不超過2.5mg ，如果和ATV/r 合用 72 小時不超過2.5mg 。9. 地爾硫卓AUC 增加 125% ，建議使用半劑量并且監測EKG。10. 鈣離子通道阻滯劑建議密切監測EKG。11. H2受體阻滯劑在服用 H 2受體阻滯劑后10 小時服用ATV 或

19、者在服用H2受體阻滯劑前2 小時服用ATV。12. 抗酸和含有緩沖堿的藥物使用 EC-ddI 代替含有緩沖堿的ddI; 在服用 ATV 前 2 小時給予這類藥物或者服用完這類藥物后1 小時再服用ATV。13. 質子泵抑制劑奧美拉唑應該避免使用。可以考慮抑酸藥物或RTV/r ，或其它PI 藥物作為替代。14. 與美沙酮合用ATV 與美沙酮相互之間不影響，不需要調整劑量。15. 與 TDF 合用 ATV 的 AUC 降低 25% ， TDF 的 AUC 增加 37% ，使用劑量為 TDF300mg+ATV/r300mg/100mg 每日 1 次。16. 與其他 PIs 的關系避免與 IDV 合用1

20、7.NNRTIs EFV600mg+ATV/r400mg/100mg1次ETR）依曲韋林潛在的藥物相互作用較多。依曲韋林是肝藥酶CYP3A4 、 CYP2C9 和 CYP2C19的底物，因此， 上述 3 種肝藥酶的誘導劑或抑制劑與依曲韋林合用時可能會影響本藥的療效或毒副反應發生；與此同時，依曲韋林又是肝藥酶CYP3A4 的誘導劑，以及CYP2C9 和CYP2C19 的抑制劑，因此，本藥與上述3 種肝藥酶的底物合用時也可能會影響后者的療效或毒副反應發生。依曲韋林不可與下述藥物合用，否則可能引起嚴重不良相互作用，包括某些抗癲癇藥（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英等），其他NNRTI 藥物（如依非韋侖、奈

21、韋拉平等），某些蛋白酶抑制劑（如阿扎那韋、福沙那韋、替拉那韋/ 利托那韋）、利福平、利福噴丁、圣約翰草制劑等。（十三）達蘆那韋（DRV）為 CYP3A 的底物和抑制劑。與DRV/r 不能同時應用的藥物包括：抗組胺藥、麥角衍生物、胃腸動力藥、鎮靜劑（咪達唑侖、三唑侖）。因容易導致肌病，在使用HMG 輔酶 A 還原酶抑制劑洛伐他汀和辛伐他汀的情況下，不應與DRV/r 共同使用；某些抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英）、利福平、圣約翰草不應與DRV/r 同時使用，因為這樣可能會導致達蘆那韋血藥濃度顯著減少并影響療效。（十四）馬拉韋羅（MVC ）馬拉韋羅主要由CYP3A4 代謝。具有CYP3A4

22、誘導作用的藥物可引起馬拉韋羅的血漿濃度降低；具有CYP3A4 抑制作用的藥物可引起馬拉韋羅的血漿濃度增加。當與 PIs（替拉那韋利托那韋除外）、地拉韋定、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素泰利霉素等酶抑制劑合用時，馬拉韋羅劑量宜調整為150mg bid ；當與依非韋倫、利福平、 苯巴比妥、苯妥英等酶誘導劑合用時，劑量應增至600mg bid 。利福噴丁亦為CYP3A4 誘導劑， 但誘導作用較利福平弱。當馬拉韋羅同時聯合利福布丁和具有 CYP3A4 強效抑制作用的蛋白酶抑制劑時，馬拉韋羅的代謝最終會受到抑制，劑量應減至150mg bid 。（十五）拉替拉韋（RAL ）尚無可知的明顯藥物相互作用二、 美沙

23、酮與抗病毒藥物以及其他常用藥物之間的相互作用美沙酮與抗病毒藥物以及其他常用藥物之間的相互作用資料摘要見表6-4 和表 6-5 。ARV對美沙酮的作用表 6-4 美沙酮與抗病毒藥物之間的相互作用。對 ARV作用推薦NRTIs齊多夫定AUC 增加無需調整劑量.AZT29%-43%觀察AZT毒性司他夫定無d4TAUC降低 23%無需調整劑量.觀察病毒學失敗使用 ddI 的腸溶制劑無需調整劑量去羥肌苷無ddI拉米夫定無3TC含有緩沖堿的DDIAUC* 降低 57 % 63%; 對 ddI 腸衣片(EC)無影響無 (和 AZT聯合時進行的研究)密切觀察替諾福韋未見資料TDF阿巴卡韋增加美沙酮的清無無需調

24、整劑量，密切觀察ABC除率NNRTIs奈韋拉平AUC 降低 41%NVP無可能需要增加美沙酮劑量依非韋侖AUC降低52%EFV無資料可能需要增加美沙酮劑量無明顯影響建議無需調整劑量依曲韋林無明顯影響ETRPIs無明顯改變建議無需調整劑量茚地那韋無或輕度降低IDV洛匹那韋+ 利AUC降低托那韋26% 53%LPV/r（克力芝）拉替拉韋無無監測，需要時增加美沙酮劑量 （ 出現撤退癥狀時，5 10mg/ 天的增量）。觀察藥癮的復發無RAL*曲線下面積（AUC）是檢測藥物使用一段時間后的血藥濃度藥時曲線下面積。表 6-5 美沙酮與其他艾滋病患者常用藥物之間的相互作用治療藥物對美沙酮的影響對治療藥物的影

25、響推薦磺胺甲AUC增加 22%無如觀察到嗜睡增加，可能需噁唑氟康唑AUC增加 35%無要降低美沙酮的量劑量無需調整酮康唑代謝降低69%無如觀察到嗜睡增加，可能需利福布AUC無增加或輕無要降低美沙酮的量劑量無需調整丁利福平度增加AUC降低無可能需要增加美沙酮劑量(如有撤退阿米替濃度可能增加濃度可能癥狀按5 10mg/ 天增量)可能需要降低兩種藥物的劑量林苯妥英AUC降低 >50%增加無可能需要增加美沙酮劑量(如有撤退西米替濃度可能增加無癥狀5 10mg/ 天增量)如觀察到嗜睡增加，可能需丁地西泮濃度可能增加濃度可能要降低美沙酮的劑量如觀察到嗜睡增加，可能需增加要降低兩種藥物的劑量在抗病毒藥

26、物與中草藥都比較容易獲得的今天，應注意中草藥與抗病毒藥物之間的相互作用。 艾滋病病毒感染者以及艾滋病病人可能會因各種原因去尋求中草藥治療，例如為了增強免疫系統的功能；緩解臨床癥狀或治療某些相關機會性感染；減輕抗病毒藥物的某些毒副作用等。 替代療法和中草藥在世界各地的艾滋病病毒感染者和艾滋病病人中應用較廣，因此，應該對中草藥和抗病毒藥物之間相互作用的機理和療效進行深入探討，使其更好地運用于臨床，提高療效。國外有文獻報道，某些中草藥與抗病毒藥物之間存在相互作用，如長期應用大蒜類藥物可以減低SQV的血藥濃度，圣約翰草（貫葉金絲桃）可以減低IDV的藥效中藥1-10 。國內也有文獻報道，某些中藥制劑有延

27、長IDV 藥物代謝的作用中藥 11；但也有文獻報道，某些中藥可以改善艾滋病病毒感染者和艾滋病病人的臨床癥狀（如乏力、低熱、納呆、腹瀉、皮疹等） 、 穩定或提高免疫功能、改善生存質量中藥12-21 ； 某些中藥可以減輕抗病毒藥物的某些毒副作用中藥22-24 。但是，這些作用還有待于進行長時間、大樣本、多中心的臨床對照試驗進一步證實。傾聽，歲月吹奏長笛，叮咚流韻，悠悠靡音。午夜乘鸞云游，虔念飄洋過海，癡纏駐守天籟，心靈驛站舒馨。靜看月色，錦瑟未央，嬌羞情竇初開，醉飲一闕詩經蒹葭。蝶舞翩翩，漫渡凌云，不勝凌波。踏波無浪，攜手聚集靈氣，惠風庭前守望。月光盈照，心池微醉，詩意芳華，纏繞穹空，悠然蝸居棲息

28、。一彎柔情似水，秋水無痕。素風掠過心苑，猶如怡景，纖塵不染竹籬。心事平靜安享，唏噓紅塵踏歌，恬淡悠遠，聽一天馬行空。信鴿滑翔，風翅逍遙，音律穿越，坐擁不老青春。芳菲西樓浣韻，絲織金色笑語，笛簫琴瑟，植于心谷漾溢，盎然靈仙之氣。風舞天涯極光，月下裊娜，醉醒守望蔓坨。心路溪谷，一簇芬芳妖嬈，跫音，捕捉千里之外。杳杳訊息，鋪展羈旅，心境駕舟，紅塵泅渡，渡口歌者，匆匆駛過天籟。盈盈月盤，金枝玉葉為媒，凌波旅途迢迢，輕搖淺階相遇。杯盞，斟下一彎月鐮，拂去憂愁煩惱，與云霧朦朧醉臥，與影對飲，翠幽。獨坐春夜，靜觀夏夜，旖旎秋夜，繾綣冬夜，夜夜，坐擁與你，衣袂飄飄。醉花蔭處，一箋風語癡迷，沉香，沁脾。那一彎春溪泉涌，吟唱過往清風，心情澄澈釋放，思緒執手填詞。聆 聽青春嫣然。夢中一道霓虹，化為亙古琴音。相約午夜，繾綣風景，旖旎浪漫。扯下一苑芳草，萋萋蔓綠，感懷飄然輪回。登程人生，若即若離，云水禪心，未央別具一格。歲月如斯，了然于胸，與你秉