1、抗腫瘤藥物臨床研究指導(dǎo)原則1總貝U1.1抗腫瘤藥物臨床研究的目的，是考察該藥物在人體所引起的生物學(xué)效應(yīng)，特別是對腫瘤的療效及對人體的毒副作用，從而評價該藥有無臨床使用價值。1.2本指導(dǎo)原則根據(jù)我國藥品臨床試驗管理規(guī)范及抗腫瘤藥物的特殊性，制定出臨床試驗及評價的實施細(xì)則。因大部份抗腫瘤藥物往往具有致畸，致癌和致突變作用，不宜在正常人體進(jìn)行試驗，因此，包括I期試驗在內(nèi)，受試者應(yīng)為癌癥病人。1.3負(fù)責(zé)抗腫瘤藥物臨床試驗與評價的醫(yī)院，應(yīng)具備以下條件：1.3.1設(shè)有專門從事腫瘤藥物治療及臨床研究的腫瘤內(nèi)科。抗腫瘤藥物臨床研究與評價，應(yīng)由腫瘤內(nèi)科承擔(dān)。1. 3.2腫瘤內(nèi)科有對癌癥藥物治療有經(jīng)驗并具有臨床科

2、研能力的副主任醫(yī)師以上人員，能負(fù)責(zé)臨床試驗方案的設(shè)計、督導(dǎo)及總結(jié)，并具有專科醫(yī)師、護(hù)士及技術(shù)人員，在負(fù)責(zé)人指導(dǎo)下從事具體工作。1.3 .3從事抗腫瘤藥物臨床試驗與評價的醫(yī)院，應(yīng)對參與本項工作的醫(yī)護(hù)人員分別進(jìn)行必要的培訓(xùn)以保證試驗的質(zhì)量，并建立能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測及藥代動力學(xué)研究等實驗室以提高臨床研究水平。1.4 .4具有觀察療效及毒副反應(yīng)的必要設(shè)備，包括影象學(xué)檢查設(shè)備（X線包括體層攝影、超聲掃描、核素掃描、CT掃描設(shè)備、最好具有MRI設(shè)備）、纖維內(nèi)鏡以及監(jiān)測血象及肝、腎、心、肺功能的條件。1.3.5具有必要時進(jìn)行搶救的設(shè)備和能力。1.3.6有足夠病例來源及充分的試驗病床。1.3.7上述負(fù)責(zé)抗腫瘤

3、藥物臨床試驗與評價醫(yī)院的條件與資格，由國家藥品監(jiān)督管理局組織審核認(rèn)定。1.4受試者1.4.1經(jīng)病理組織學(xué)證實（或肯定的細(xì)胞學(xué)診斷），或有可靠的腫瘤標(biāo)記，可肯定診斷的癌癥患者。其組織學(xué)及/或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本須保存?zhèn)洳椤?. 4.2受試者應(yīng)為缺乏常規(guī)有效治療方法者或經(jīng)常規(guī)療法失敗或復(fù)發(fā)患者。對已有明確有效的治療方案，應(yīng)用該方案有可能治愈或明顯延長生存期者，不允許為進(jìn)行新藥臨床試驗而延誤患者的有效治療。1 .4.3受試者的體力狀況（Performancestatus）在ZPS0至2級或KPS60分以上（附件一），預(yù)計生存期在2個月以上。1 .4.4II、III期試驗的受試者必須具有可測量的腫瘤病灶，或其它

4、可靠的客觀療效評定指標(biāo)。2 .4.5妊娠期及哺乳期的婦女不作為受試者。3 .4.6除特殊目的(例如兒童特殊腫瘤治療藥物)外，一般不選擇兒童作為受試者。4 .5臨床試驗開始前，應(yīng)由研究者或其指定的代表向受試者說明有關(guān)臨床試驗的詳細(xì)情況，包括試驗?zāi)康摹⑦^程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和可能發(fā)生的風(fēng)險與不便，并征求患者意見是否自愿參加該項臨床試驗。對無能力表達(dá)同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說明。獲得同意后，由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。5 .6在試驗及評價抗腫瘤新藥中，應(yīng)充分考慮到此類藥物的特殊性。現(xiàn)階段所使用的抗腫瘤藥物大多為細(xì)胞毒類藥物，在治療劑量下

5、毒副反應(yīng)在所難免，應(yīng)著重考察療效與毒副反應(yīng)之間的關(guān)系，亦即在可耐受劑量及產(chǎn)生可逆性毒性的劑量范圍內(nèi)，是否能取得療效，不應(yīng)因某些方面的毒副反應(yīng)而輕易否定其臨床使用價值。同時，也不應(yīng)因致畸、致癌或致突變作用而否定其對癌癥治療的價值，因惡性腫瘤的自發(fā)消退十分罕見，在考察藥物對惡性腫癌的客觀療效時，一般可不設(shè)對照組，但在考察新藥是否優(yōu)于已知抗腫瘤藥，以及是否適宜作為第一線治療藥物時，應(yīng)與已知抗腫瘤藥物對比。6 I期臨床試驗：人體初始研究。主要通過遞增劑量考察毒性。7 .1目的2.1.1考察人體對藥物的耐受性，判斷藥物的急性毒性特別是劑量限制性毒性(DLT)、毒性的可逆程度、毒性與劑量及與治療時間的關(guān)系

6、。2.1.2進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究。2.1.3從上述兩項觀察結(jié)果，推算合理的劑量及用藥方案。2.1.4本期研究雖并不期望對療效作出評價，但也容許對可能出現(xiàn)的療效作初步觀察。2.2進(jìn)彳TI期臨床試驗的條件2.2.1完成臨床前研究，并符合新藥審批辦法的規(guī)定。2.2.2已由申辦者向國家藥品監(jiān)督管理局申報進(jìn)行臨床試驗并獲得批準(zhǔn)。2.2.3已選定合格的負(fù)責(zé)臨床研究的醫(yī)院及研究人員。2.2.4已經(jīng)臨床單位的醫(yī)學(xué)倫理委員會審查同意。2.2.5研究人員在充分了解該新藥的臨床前藥理、毒理試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，已制定周密的I期臨床研究計劃。2.2.6已取得受試者的書面知情同意書。2.3受試者2.3.1應(yīng)選擇癌癥患者，

7、符合本指導(dǎo)原則第1.4項規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，但不一定要求有可測量的腫瘤病灶。2.3.2受試者應(yīng)無明顯的主要內(nèi)臟器官的功能障礙。2.3.3受試者如過去曾用過抗腫瘤治療，應(yīng)在以往治療的影響消除后才接受試驗，通常至少須間隔4周以上。2.3.4要求病例數(shù)20至30例。2.4給藥劑量2.4.1初試劑量確定初試劑量應(yīng)十分慎重，要在確保受試者安全的前提下，在較短的時間內(nèi)完成試驗，應(yīng)參照動物試驗劑量由有經(jīng)驗的臨床藥理研究人員與臨床醫(yī)師研究決定，一般來說，可以大動物的最低毒性劑量MTD（按體表面積計算）的1/51/3或按小鼠LD10的1/10（mg/m2）作為初試劑量，同時根據(jù)動物試驗資料擬定試用療程，每例同一劑量至少

8、要用一至二個療程。2.4.2劑量的遞增按初試劑量及療程給藥（每一劑量級3例），至少經(jīng)2至4周觀察，如無毒性反應(yīng)可在以后的試驗中遞增藥量或延長療程，但不得在同一受試者重復(fù)試驗，以免發(fā)生累積毒性。劑量遞增的幅度，可參照藥物活性和安全范圍的大小加以規(guī)定。劑量遞增的限度，應(yīng)到出現(xiàn)尚可耐受的限制性毒性為止。要特別注意有些藥物有可能出現(xiàn)遲發(fā)毒性。通常可采用改良Fibonacci法，即在初試劑后，依次按100%,67%,50%,33%,33%,33%遞增試驗劑量。每劑量級試用3例。如無DLT出現(xiàn)，升至次一劑量級。如該劑量級有1例出現(xiàn)DLT,同一劑量再作3例，如不出現(xiàn)DLT,可升至次一劑量級，反之，如仍出現(xiàn)D

9、LT,停止升量。如某一級出現(xiàn)2例DLT,停止升量。2.4.3人體最大耐受劑量（MTD）通常，在某一劑量級出現(xiàn)WHOII級毒性時，可在同一劑量組增加例數(shù)及遞增劑量，直至MTD。一般以50%以上病人出現(xiàn)WHOII級毒性，20%病人出現(xiàn)WHOIII度毒性的劑量，視為MTD2.5觀察項目2.5.1按本原則附件四的指標(biāo)和毒性分級標(biāo)準(zhǔn)全面觀察藥物對機(jī)體各系統(tǒng)的影響及可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，對動物試驗所提示的毒性，應(yīng)作仔細(xì)的專項觀察，但也要注意可能出現(xiàn)臨床前研究未能預(yù)計的毒性。2.5.2如受試病人具有可測量腫瘤病灶，可同時初步觀察療效。2.5.3藥代動力學(xué)研究研究藥物進(jìn)入人體后的吸收、分布、排泄等情況，著重研究

10、單劑給藥時的藥代動力學(xué)，盡可能采用靈敏的檢測技術(shù)，測定給藥后不同時間的血藥濃度，并得出有關(guān)參數(shù)和了解血藥濃度與療效，毒性的關(guān)系以及口服藥物的生物利用度。對半衰期長的藥物，應(yīng)注意觀察藥物的積累作用。詳見藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則。2.6I期臨床試驗報告，應(yīng)包括以下各項：2. 6.1臨床前研究綜述報告。3. 6.2受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)及其他一般資料。4. 6.3藥代動力學(xué)研究資料。5. .6.4臨床觀察資料，包括人體耐受性、最大耐受劑量（MTD）、對主要器官的作用、劑量限制性毒性（DLT）以及應(yīng)采取的預(yù)防措施。6. 6.5作出是否適宜進(jìn)行II期臨床試驗及應(yīng)注意事項的意見。推薦II期臨床試驗

11、適用劑量，通常為MTD減低一個劑量級。7. 6.6所有參與試驗的病例均須納入總結(jié)，中途退出或總結(jié)時剔除的病例須說明原因，如有試驗中死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)病例，應(yīng)作詳細(xì)個案報告。對死亡病例應(yīng)查明死因，著重考察與試驗藥物的關(guān)系。3II期臨床試驗3. l目的3.1.1 考察受試藥物對一系列目標(biāo)腫瘤是否具有客觀抗腫瘤活性，并淘汰無效品種。3.1.2考察受試藥物在特定病例群體中的有效率，并注意療效與劑量及給藥方案的關(guān)系。3.1.3進(jìn)一步考察藥物的不良反應(yīng)。3.2進(jìn)彳TII期臨床試驗的條件3.2.1已完成臨床前研究及I期臨床研究，對藥物的藥代動力學(xué)特征，人體耐受性、對主要器官的作用與毒性特別是劑量限制性毒

12、性已有初步了解。3.2.2己制定周密的II期臨床試驗計劃。3.2.3有受試者的書面知情同意書。3.3II期臨床試驗受試者的選擇：基本上同1.4項3.3.1選擇一系列目標(biāo)腫瘤，受試者白臨床情況（例如病期、PS）應(yīng)盡可能具有均一性。3.3.2II期試驗的例數(shù)取決于腫瘤種類的多少和藥物可能達(dá)到的療效水平。每一種病例數(shù)應(yīng)不少于14例。如14例均無客觀療效，即可中止該瘤種的臨床試驗。如出現(xiàn)有效病例，可增加至3050例，并測算有效率。如有效率20%,或出現(xiàn)CR病例，尚可進(jìn)一步擴(kuò)大試驗例數(shù)。3. 4研究設(shè)計與實施1.1.1 4.1用藥劑量及給藥方案應(yīng)根據(jù)I期臨床試驗所獲得的資料，由研究者在方案中事先擬定。并

13、說明出現(xiàn)毒性反應(yīng)時應(yīng)如何修飾劑量。1.1.2 事先確定病例選擇指標(biāo)、排除指標(biāo)、剔除指標(biāo)、劑量調(diào)整與停藥指標(biāo)。1.1.3 為考察新藥對目標(biāo)腫瘤的客觀療效，應(yīng)盡可能采用單藥治療觀察。標(biāo)明不可同時使用的藥物。1.1.4 如該腫瘤并無標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法及藥物，應(yīng)盡可能選用過去未經(jīng)化療的病例作為受試對象。但如已有有效治療方法或藥物，只能選用標(biāo)準(zhǔn)有效治療失敗的病例作為受試對象。1.1.5 療效判斷應(yīng)包括以下指標(biāo)：客觀療效、主觀癥狀變化、緩解持續(xù)時間、病變進(jìn)展時間（TTP）、總生存期、治療后無病生存期等。但著重觀察藥物的客觀療效和緩解時間，其他指標(biāo)不作為申報必備材料。療效判斷采用本原則附件二、三規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。在

14、所有的臨床試驗中，負(fù)責(zé)影像學(xué)診斷及報告的醫(yī)師不宜了解試驗的情況，以保證影象學(xué)診斷及測量的客觀性，負(fù)責(zé)臨床測量可見病灶的醫(yī)師也盡可能不了解試驗的設(shè)計。1.1.6 本階段臨床試驗可在一所或幾所醫(yī)院進(jìn)行，但應(yīng)有指定的負(fù)責(zé)單位及主要研究者。1.1.7 本階段試驗中所見的毒性作用，同樣必須按照本原則附件四的分級標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)真登記，并注意毒性反應(yīng)與劑量的關(guān)系及停藥后毒性的消除情況。應(yīng)注意考察在可耐受或可恢復(fù)毒性的劑量條件下取得療效的可能性。附件四中未包含毒副反應(yīng)，可參照附件五NCI的CommonToxicityCriteria評價及分度。3. 5II期臨床試驗的結(jié)束及總結(jié)8. 5.1試驗計劃完成后，本期臨床研究

15、即可結(jié)束。在下述情況下可以提前結(jié)束：出現(xiàn)I期試驗中未被發(fā)現(xiàn)的，與試驗藥物有關(guān)的不可接受的毒性反應(yīng)。出現(xiàn)累積毒性的證據(jù)，不適宜繼續(xù)用藥者。3.5.2II期臨床試驗的總結(jié)報告，應(yīng)包括全部受試病例的所有資料（包括性別、年齡、病期、腫瘤的組織學(xué)類型、腫瘤的部位及侵犯范圍、患者的活動狀態(tài)、初治或復(fù)治、以往的冶療方法和對治療的反應(yīng)等），對新藥對所試腫瘤的有效率，療效及毒副反應(yīng)與劑量的關(guān)系，該藥是否有可能成為有應(yīng)用價值的抗腫瘤藥作出初步評價，并對III期臨床試驗的對象及應(yīng)注意事項提出建議。3. 5.2在總結(jié)中應(yīng)作出明確結(jié)論：對目標(biāo)腫瘤明顯有效或無效。觀察到的急性及亞急性毒性，包括累積毒性。是否可以耐受。品種

16、是否應(yīng)淘汰，或可能繼續(xù)研究開發(fā)，進(jìn)行III期臨床試驗。提出III期臨床試驗最恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥、劑量及給藥方案。4III期臨床試驗一一療效證實研究本期臨床試驗，系通過對照研究，以及通過更大系列病例觀察，對II期臨床試驗中確定的有抗腫瘤活性的藥物，是否對癌癥患者具有確切療效。4. 1III期臨床試驗的評價指標(biāo)（StudyEndPoints）按重要性依序，包括：4.1. 1有效率（ResponseRate）4. 1.2緩解期（ResponsePeriod）4. 1.3進(jìn)展時間（TimetoProgression）4. 1.4有可能時應(yīng)進(jìn)一步提供下述指標(biāo)：無病生存時間（DiseaseFreeSurviva

17、l）總生存時間（OverallSurvival）5. 1.5（亦可包括）癥狀控制及生活質(zhì)量評價6. 2III期臨床試驗應(yīng)同時進(jìn)一步評價藥物的不良反應(yīng)，包括：4.2.1急性毒性，特別注意早期臨床研究不易發(fā)現(xiàn)的少見事件（如過敏反應(yīng)）4.2.2亞急性及慢性毒性，以及累積性毒性4.3III期臨床研究的類型：可包括單藥研究及聯(lián)合用藥研究4.3.1單藥III期臨床研究，可包括以下對照研究新藥治療與該腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方法（或藥物）的對比新藥治療與對癥支持治療（BestSupportiveCare）的對比，（如倫理學(xué)考慮適當(dāng)）。4.3.2聯(lián)合治療III期臨床研究，可包括：新藥X與已知有效藥物A聯(lián)合（即X+A）與單用A對比用新藥X取代某一有效聯(lián)合化療方案中某一已知藥物，與該聯(lián)合化療方案對比（即A+B+C與A+B+X對比）。4.4III期臨床試驗的