1、重新定義16q22.1連鎖的常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調的致病基因座位Redefining the disease locus of 16q22.1-linked autosomal dominant cerebellar ataxia 周琦o2019年我們經過對52個臨床上表現為純小腦性病癥的16q連鎖的常染色體顯性遺傳共濟失調的家系進展微衛星多態位點單倍體分析16q上還連鎖有SCA4(16q22.1-ADCA)的致病基因，但臨床表現除了純小腦性的病癥外還有覺得神經病變和椎體束征發現一切家系患者共有16q22.1基因組400kb基因組區域，即微衛星多態位點GATA01和171msm之間，在

2、這個區域中的puratrophin-1基因上存在與一切家系患者共分別的-16CT雜合突變，這闡明這個突變與疾病強連鎖。研討背景o最近研討發現一家系中除了一個患者的puratrophin-1基因上沒有攜帶-16CT突變，家系其他患者都攜帶有該突變。經過微衛星多態位點單倍體分析發現該患者共享puratrophin-1基因-16CT突變位點著絲粒側的單體型致病闡明真正的致病基因有能夠不是puratrophin-1基因。立題根據o單倍體分析確定16q22.1連鎖的常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調的致病基因座位的著絲粒端o單倍體分析確定16q22.1連鎖的常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調的致病基因位點端粒端

3、研討內容o本研討經過對根據臨床病癥和攜帶-16CT突變位點診斷的16q-ADCA的64個家系一切患者的單體型分析，以發現一切家系患者共有的單倍體。查找并構建GGAA05,D16S397 GGAA10和GATA01四個多態標志位點附近致病染色體特異的SNPS，經過對存在反復數變異微衛星多態位點附近的SNPs的單體型分析以發現重組事件，從而確定致病基因座位的著絲粒端。o經過對臨床表現為純小腦共濟失調癥并排除攜帶SCA1,2,3,6,7,8,12,14,17，和DRPLA突變基因且未攜帶-16CT突變位點22個家系23名患者的單體型分析，以發現能否存在患者共享-16CT突變位點著絲粒側共有的致病單倍

4、體，從而確定能否存在患者患有16-ADCA(根據純小腦共濟失調癥已排除SCA4)研討方法實 驗 結 果一o研討結果發現64個家系一切患者共有微衛星多態位點GGAA05和171msm之間400kb基因組區域，并發現18個家系的患者GGAA05,D16S397，GGAA10和GATA01四個微衛星多態標志位點存在反復數變異，尤其是GGAA05位點存在明顯的反復數變異(差別至少為2實 驗 結 果二o在GGAA05,D16S397，GGAA10和GATA01四個微衛星多態位點存在反復數變異的14個家系(另4個家系未分析的患者的SNPs上述微衛星位點附近)單體型分析發現家系T46未攜帶SNP01,02,

5、03,04,而其他患者攜帶一切一樣的SNPs.實 驗 結 果三o研討結果還顯示U09家系的一例患者共享多態位點D13S3043至GATA01之間的致病單倍體，而此單倍體未包括puratrophin-1基因的-16CT突變位點。討論o實 驗 結 果一發現的 14個家系的患者存在的GGAA05,D16S397，GGAA10和GATA01四個微衛星多態標志位點反復數變異提示能夠存在重組事件，但這14個家系被檢患者后3個反復單位變異數為1的微衛星多態標志位點附近的SNP都一致，從而排除了后3微衛星多態標志位點附近SNP的重組事件，進而提示后3個反復單位變異數為1的微衛星多態標志位點緣于微衛星的Slip

6、page mutation.o同時從實 驗 結 果一可發現4個家系P4，T3，T25，T46)微衛星位點單倍體分析發如今多態位點GGAA05存在明顯的反復數變異，并且從實 驗 結 果二可發現T46家系的患者未攜帶GGAA05 附近的SNP01,02,03,04多態位點，兩個實驗結果都劇烈提示重組事件發生在SNP04和SNP05之間。o從實驗三)的結果并思索到GGAA05多態位點等位基因的稀有性和特異且頻率低的SNPS,結合U09家系的患者的臨床病癥與16q22.1-ADCA一致，劇烈提示U09家系的患者共享puratrophin-1基因-16CT突變位點著絲粒側的單體型，進一步提示致病基因的端粒側邊境是-16CT突變位點未包括-16CT突變位點o經過對一些16q-ADCA家系進展微衛星多態位點和SNPs單倍體分析， 16q-ADCA基因座位可以重新定位在SNP04和puratrophin-1基因-16CT突變位點之間900kb基因組區域，這個基因座位與先前Ohata等定位的區域重疊但不一致。總結o雖然我們在U09家系發現有一個不攜帶puratrophi