1、再生障礙性貧血再生障礙性貧血病例病例 男性，男性，35歲。患者歲。患者10年前無明顯誘因反復年前無明顯誘因反復牙齦牙齦出血，未重視，出血，未重視，2003年年6月月出出現皮膚瘀斑，現皮膚瘀斑，于當地醫院就診，血常規示于當地醫院就診，血常規示“WBC 3.5109/L, RBC 2.91012/L，Hb 112g/L，PLT 18109/L”，行骨穿行骨穿(報告未見報告未見)，診斷為，診斷為“特特發性血小板減少性紫癱發性血小板減少性紫癱”，予撥尼松每次，予撥尼松每次60mg，每日，每日I次，口服，共服藥次，口服，共服藥1個個月余，自行停藥。復查血常規月余，自行停藥。復查血常規:WBC 4.310

2、9/L, RBC1.181012/L，Hb 112g/L，PLT 18109/L。患者無明顯不適，每年查血常規均提示血小板減少患者無明顯不適，每年查血常規均提示血小板減少(報告未見報告未見)，未作任何治療。，未作任何治療。2009年年1月患者出現輕度體力活動后心悸，月患者出現輕度體力活動后心悸，2月月查血查血常規：常規：WBC 1.7109/L, N 44.9%,L47.0%，RBC,1.181012/L，Hb 45g/L，PLT 10109/L，MCV24fl，MCHC308g/L”，遂就診于某三級醫院，行遂就診于某三級醫院，行骨穿示骨穿示:粒紅比例倒置，粒系增生尚活躍，紅系增生明顯活躍，巨

3、核系全片未粒紅比例倒置，粒系增生尚活躍，紅系增生明顯活躍，巨核系全片未見。骨髓活檢見。骨髓活檢:髓腔內僅見脂肪細胞和個別造血細胞，骨髓培養生長不良。予髓腔內僅見脂肪細胞和個別造血細胞，骨髓培養生長不良。予潑尼松潑尼松35mg，每日，每日2次，口服，共次，口服，共2周，停藥周，停藥2周后再服潑尼松周后再服潑尼松30mg，每日，每日2次，并予安雄次，并予安雄4omg，每日，每日3次，口服。次，口服。3月月16日復查血常規日復查血常規:WBC3.8x 109/L，N 52.5%，L47.0%，Hb 63 gIL, PLT10109/L。患者有多年電離輻射接觸史，患者有多年電離輻射接觸史，染發史染發史

4、10年。年。病例病例 體格檢查體格檢查:T37.2。P 90次次/分，分，R20次次/分，分，BP120/80/mmHg，貧血貌，貧血貌，抬入抬入急診室。全身皮膚及瞼急診室。全身皮膚及瞼結膜蒼白，皮膚、鞏膜無黃染，左側下腹部可見多處色素結膜蒼白，皮膚、鞏膜無黃染，左側下腹部可見多處色素沉著，雙側足底部有出血點，口腔可見陳舊性血沉著，雙側足底部有出血點，口腔可見陳舊性血泡泡，淺表，淺表淋巴結未觸及腫大。兩肺呼吸音清，未聞及干濕性淋巴結未觸及腫大。兩肺呼吸音清，未聞及干濕性羅羅音。音。心尖區可聞及心尖區可聞及3/6級柔和收縮期雜音，叩診心界向左擴大。級柔和收縮期雜音，叩診心界向左擴大。腹軟，無壓痛

5、及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。提問：提問：1.該患者的主訴是？該患者的主訴是？ 反復牙齦出血反復牙齦出血10年，發現全血細胞減少年，發現全血細胞減少6年，活動后氣急年，活動后氣急2個月個月問診思路問診思路本病例的臨床特點：本病例的臨床特點：1.患者男性，患者男性，35歲，工人。歲，工人。2.反復牙齦出血反復牙齦出血10年，發現全年，發現全血細胞減少血細胞減少6年，活動后氣急年，活動后氣急2個月。患者個月。患者有多年電離有多年電離輻射輻射扮接觸史，染發史扮接觸史，染發史10年。年。3.全身皮膚及瞼結膜蒼白，雙側足底部有出血點，口腔可見

6、全身皮膚及瞼結膜蒼白，雙側足底部有出血點，口腔可見陳舊性血泡陳舊性血泡。淺表殊巴結無腫大，肋下肝脾未觸及淺表殊巴結無腫大，肋下肝脾未觸及4.全血細胞減少。全血細胞減少。2009年年2月月血常規：血常規：WBC 1.7109/L, N 44.9%,L47.0%，RBC,1.181012/L，Hb 45g/L，PLT 10109/L5.外院骨穿示外院骨穿示:粒紅比例倒置，粒系增生尚活躍，紅系增生明顯活躍，巨核系全粒紅比例倒置，粒系增生尚活躍，紅系增生明顯活躍，巨核系全片未見。骨髓活檢片未見。骨髓活檢:髓腔內僅見脂肪細胞和個別造血細胞，骨髓培養生長不良髓腔內僅見脂肪細胞和個別造血細胞，骨髓培養生長不

7、良思路思路患者病史及血象提示患者全血細胞減少，骨髓增生低下，考患者病史及血象提示患者全血細胞減少，骨髓增生低下，考慮？慮？ 再生障礙性貧血再生障礙性貧血概概 念念再障（再障（AAAA）是由于多種原因引起骨髓造血功能衰竭，）是由于多種原因引起骨髓造血功能衰竭，以骨髓造血組織被脂肪組織替換，外周血全血細胞以骨髓造血組織被脂肪組織替換，外周血全血細胞減少為特征的疾病。臨床特點為進行性貧血、出血減少為特征的疾病。臨床特點為進行性貧血、出血和繼發感染。和繼發感染。在歐美發病率為在歐美發病率為0.0.47471 1. .37/1037/10萬萬日本日本1 1. .47472 2. .4/104/10萬萬我

8、國為我國為0.0.74/1074/10萬萬可發生于各年齡組，青壯年居多可發生于各年齡組，青壯年居多男性多于女性男性多于女性流行病學流行病學從病因上從病因上AAAA可分為先天性和獲得性可分為先天性和獲得性先天性：先天性：（1 1）FanconiFanconi貧血貧血（2 2）家族性增生低下性貧血）家族性增生低下性貧血（3 3）胰腺功能不全性再障）胰腺功能不全性再障獲得性：獲得性：（1 1）原發性：不明原因）原發性：不明原因（2 2）繼發性）繼發性 分分 類類約約50%50%75%75%病例病因不明為特發性病例病因不明為特發性而繼發性主要與下列有關：而繼發性主要與下列有關：1.1.化學因素化學因素

9、 化學毒物：苯及衍生物對化學毒物：苯及衍生物對BMBM具有毒性作用。可抑制細胞具有毒性作用。可抑制細胞RNARNA及及DNADNA的合成，導致染色體異常。的合成，導致染色體異常。 藥物：主要有氯霉素、烷化劑及抗腫瘤抗代謝、解熱鎮藥物：主要有氯霉素、烷化劑及抗腫瘤抗代謝、解熱鎮痛藥等。可引起可逆性痛藥等。可引起可逆性BMBM抑制及不可逆性抑制及不可逆性BMBM抑制破壞。抑制破壞。可與劑量有關，也可與劑量無關（個體敏感性）。可與劑量有關，也可與劑量無關（個體敏感性）。病病 因因2.生物因素主要為病毒感染。肝炎病毒及微小病毒B19等肝炎病毒相關性再障（HAAA）在再障病例中可達20%，主要為丙肝，少

10、數為乙肝。機制：對造血干細胞的直接抑制作用、病毒介的自身免疫異常或產生抗干細胞抗體、病毒損傷BM微環境及肝臟解毒功能減退等病病 因因3.3.物理因素物理因素具有劑量依賴性并與組織特異的敏感性有關具有劑量依賴性并與組織特異的敏感性有關可影響可影響DNADNA的合成、抑制或延緩細胞增殖、損傷造血微環境的合成、抑制或延緩細胞增殖、損傷造血微環境及造血干細胞，從而導致造血衰竭及造血干細胞，從而導致造血衰竭核泄漏時核泄漏時AAAA發病率明顯增高發病率明顯增高4.4.其他因素其他因素自身免疫病與再障自身免疫病與再障妊娠與再障妊娠與再障病病 因因根據發病機制分類：根據發病機制分類： （1 1）造血干（祖）細

11、胞缺陷）造血干（祖）細胞缺陷 （2 2）造血微環境異常）造血微環境異常 （3 3）免疫機制異常）免疫機制異常 近來有學者認為：近來有學者認為：T T細胞功能異常亢進通過細胞毒性細胞功能異常亢進通過細胞毒性T T細胞細胞直接殺傷或直接殺傷或/ /和淋巴因子介導的造血干細胞過度凋亡引和淋巴因子介導的造血干細胞過度凋亡引起的骨髓衰竭是起的骨髓衰竭是AAAA的主要發病機制。的主要發病機制。再生障礙性貧血發病機理假說，有人將多能干細胞，再生障礙性貧血發病機理假說，有人將多能干細胞，造血微環境和免疫反應之間的關系，比喻為造血微環境和免疫反應之間的關系，比喻為“種子種子”（seedseed）、）、“土壤土壤

12、”（soilsoil）和）和“蟲子蟲子”（wormworm）之）之間的關系，可能還要加間的關系，可能還要加“肥料肥料”（FertilizerFertilizer），這），這幾種成份中，可能任一成分缺陷都會導致再障的發生。幾種成份中，可能任一成分缺陷都會導致再障的發生。 分分 類類1 1造血干細胞缺陷（種子學說）造血干細胞缺陷（種子學說） 包括量與質的異常。包括量與質的異常。BMBM中中CD34+CD34+細胞數量下降，減少程度與細胞數量下降，減少程度與病情的嚴重程度呈正相關。病情的嚴重程度呈正相關。2 2造血微環境異常（土壤學說）造血微環境異常（土壤學說） 造血微環境包括基質細胞及其分泌的細胞

13、因子。起支持造造血微環境包括基質細胞及其分泌的細胞因子。起支持造血細胞增殖及促進各種造血細胞生長發育的作用血細胞增殖及促進各種造血細胞生長發育的作用 目前發現目前發現AAAA的的BMBM中基質細胞體外培養生長情況差，基質細中基質細胞體外培養生長情況差，基質細胞產生的集落剌激因子活性減低；基質細胞萎縮、骨髓脂胞產生的集落剌激因子活性減低；基質細胞萎縮、骨髓脂肪化改變，靜脈竇壁瓣水腫、出血、壞死。該類肪化改變，靜脈竇壁瓣水腫、出血、壞死。該類AAAA其其BMTBMT不不易成功易成功 發病機制發病機制3免疫功能異常（病蟲害） AA與T淋巴細胞有密切相關。TC被激活可抑制自身及異體祖細胞集落形成 淋巴

14、細胞比例增加， TC亞群失衡：Th1型、 CD8+T抑制細胞、CD25+T細胞和TCR+T細胞比例增高 T細胞能分泌的造血負調控因子（IL-2、-IFN、TNF）明顯增高。髓系細胞凋亡亢進。該類患者免疫治療有效 但免疫治療不能完全治療全部病例，說明再障并非經典的自身免疫性疾病，異常免疫只是病因主要因素之一發病機制4 4遺傳傾向遺傳傾向 AA AA常有常有HLA-DR2HLA-DR2抗原連鎖傾向，兒童再障抗原連鎖傾向，兒童再障HLA-DRW3HLA-DRW3抗原顯抗原顯著增高，可見于家族性再障，對其它化學物質及感染的著增高，可見于家族性再障，對其它化學物質及感染的易感性可能亦與遺傳有關易感性可能

15、亦與遺傳有關發病機制發病機制 重型再障 非重型再障 急、快、重 緩、慢、輕1.貧血 多進行性加重；癥狀明顯 呈慢性過程，可短時改善2.感染 多有急性發熱，呈高熱， 高熱少見，常為上感， 迅速形成敗血癥， 重癥及敗血癥少見 呼吸、消化、皮膚感染 3.出血 重，早期，皮膚黏膜， 皮膚黏膜為主， 可見內臟出血， 內臟出血少見， 嚴重時顱內出血 極個別亦可顱內出血臨床表現PurpuraFace PallorPetechia EcchymosisHematoma常見就診原因常見就診原因 貧血和出血是最常見的就診原因，如面色蒼白，乏力，心貧血和出血是最常見的就診原因，如面色蒼白，乏力，心悸，皮膚瘀點、瘀斑

16、，鼻出血，牙齦出血，血尿和月經過悸，皮膚瘀點、瘀斑，鼻出血，牙齦出血，血尿和月經過多等，嚴重者可發生顱內出血，部分患者因發熱就診多等，嚴重者可發生顱內出血，部分患者因發熱就診問診要點問診要點1.起病急緩和時間，病毒感染史等；面色蒼白、疲乏、頭暈、起病急緩和時間，病毒感染史等；面色蒼白、疲乏、頭暈、心悸、氣促等貧血相關癥狀；皮膚紫癜、瘀點、瘀斑及口心悸、氣促等貧血相關癥狀；皮膚紫癜、瘀點、瘀斑及口腔、鼻黏膜等出血情況，女性月經過多表現，胃腸道急顱腔、鼻黏膜等出血情況，女性月經過多表現，胃腸道急顱內等重要臟器出血表現；發熱、咳嗽等感染表現；病情演內等重要臟器出血表現；發熱、咳嗽等感染表現；病情演變

17、及診治經過、一般情況變及診治經過、一般情況2.病毒感染、肝炎、結核、結締組織病、自身免疫性疾病等病毒感染、肝炎、結核、結締組織病、自身免疫性疾病等病史；職業，藥物（氯霉素、磺胺類等），毒物（苯、二病史；職業，藥物（氯霉素、磺胺類等），毒物（苯、二甲苯、殺蟲劑等）及放射線接觸史；妊娠生育史；家族史甲苯、殺蟲劑等）及放射線接觸史；妊娠生育史；家族史本例問診要點本例問診要點 1.有無藥物，毒物或放射線接觸史有無藥物，毒物或放射線接觸史？ 患者的工作為檢測鑄件的質量，工作中多年接觸患者的工作為檢測鑄件的質量，工作中多年接觸X線電離輻射，線電離輻射，接觸的劑量不明。近接觸的劑量不明。近10年經常將白發染

18、黑，染發劑的成分不明。年經常將白發染黑，染發劑的成分不明。 2.有無視物模糊有無視物模糊? 無。無。 3.有無體重下降有無體重下降? 無。無。 4.有無肝炎有無肝炎? 無。無。 5.是否經常使用抗生素是否經常使用抗生素? 否。否。本例問診要點本例問診要點 6.是否有皮膚、鞏膜黃染是否有皮膚、鞏膜黃染? 無。無。 7.是否有尿色加深、甚至呈醬油色是否有尿色加深、甚至呈醬油色? 無。無。 8.是否有氣急、胸悶等現象是否有氣急、胸悶等現象?活動后是否加重活動后是否加重? 患者患者6年來偶有胸悶不適。體力活動不受限。但近半年來年來偶有胸悶不適。體力活動不受限。但近半年來體力活動后心悸加重，常感胸悶、氣

19、急。體力活動后心悸加重，常感胸悶、氣急。本例病史特點本例病史特點病史資料的提示病史資料的提示:患者反復患者反復牙齦牙齦出血出血l0年，發現全血細胞減少年，發現全血細胞減少6年，加重年，加重2個月。有多年個月。有多年x線接觸史，經常使用染發劑。線接觸史，經常使用染發劑。血常規示外周全血減少。血常規示外周全血減少。2009年年2月外院骨穿示月外院骨穿示:粒粒紅比例紅比例倒置倒置，粒系增生尚活躍，紅系增生明顯活躍，巨核系全片，粒系增生尚活躍，紅系增生明顯活躍，巨核系全片未見。骨健活檢未見。骨健活檢:髓腔內僅見脂肪細胞。個別造血細胞，髓腔內僅見脂肪細胞。個別造血細胞，骨髓培養生長不良。應考慮再生障礙性

20、貧血引起的全血細骨髓培養生長不良。應考慮再生障礙性貧血引起的全血細胞減少。患者無肝炎和使用抗生素類藥物史胞減少。患者無肝炎和使用抗生素類藥物史。病情從血小病情從血小板減少向全血細胞減少發展，電離輻射和染發板減少向全血細胞減少發展，電離輻射和染發是是可疑的誘可疑的誘因。因。查體要點查體要點1.貧血特征，皮膚出血點、紫癜、瘀斑，鼻、牙齦、口腔黏貧血特征，皮膚出血點、紫癜、瘀斑，鼻、牙齦、口腔黏膜出血灶，嚴重者可有臟器出血的體征膜出血灶，嚴重者可有臟器出血的體征2.一般無肝、脾、淋巴結腫大一般無肝、脾、淋巴結腫大3.感染部位的相應體征感染部位的相應體征4.病毒性肝炎、自身免疫性疾病等原發病的體征病毒

21、性肝炎、自身免疫性疾病等原發病的體征本例體格檢查要點本例體格檢查要點 1.貧血、出血、感染是骨髓增生低下的特征性表現，需注貧血、出血、感染是骨髓增生低下的特征性表現，需注意皮膚、意皮膚、黏膜黏膜顏色，顏色，瘀點、瘀斑瘀點、瘀斑，體溫等體征。如心界擴，體溫等體征。如心界擴大、貧血程度較重而心率不快提示患者的貧血時間較長。大、貧血程度較重而心率不快提示患者的貧血時間較長。身體已有一定的適應。身體已有一定的適應。 2.注意患者有無重要臟器出血的體征，如視物模糊和病理注意患者有無重要臟器出血的體征，如視物模糊和病理征等。征等。 3.注意患者有無鞏膜皮膚黃染、肝脾和淋巴結腫大，胸骨注意患者有無鞏膜皮膚黃

22、染、肝脾和淋巴結腫大，胸骨壓痛等，以了解有無外周破壞或白血病浸潤的臨床提示。壓痛等，以了解有無外周破壞或白血病浸潤的臨床提示。體檢結果體檢結果 T 37.2，P 90次次/分，分，R20次次/分，分，BP 120/80mmHg ,神神志清，精神可，貧血貌志清，精神可，貧血貌，發育正常發育正常，自主體位，抬入病房，自主體位，抬入病房，查體合作，對答切題。全身皮膚及瞼結膜蒼白，皮膚查體合作，對答切題。全身皮膚及瞼結膜蒼白，皮膚、鞏鞏膜無黃染膜無黃染，口腔可見陳舊性血泡。頸軟，淺表淋巴結未觸，口腔可見陳舊性血泡。頸軟，淺表淋巴結未觸及腫大。心濁音界略向左擴大，兩肺呼吸音清，及腫大。心濁音界略向左擴大

23、，兩肺呼吸音清，未聞及干未聞及干濕性濕性羅羅音，心率音，心率90次次/分，律齊，心尖區可聞及分，律齊，心尖區可聞及3/6級柔和級柔和收縮期雜音。左側下腹部可見多處色素沉著，腹軟，無壓收縮期雜音。左側下腹部可見多處色素沉著，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。克氏征和痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。克氏征和布氏征陰性，生理反射存在，病理反射布氏征陰性，生理反射存在，病理反射未引出未引出。體檢結果提示體檢結果提示1.患者有貧血、出血，無感染癥狀患者有貧血、出血，無感染癥狀2.未引出神經系統體征未引出神經系統體征3.患者無胸骨壓痛和肝脾淋巴結腫大等提示白血病細胞浸潤患者無胸

24、骨壓痛和肝脾淋巴結腫大等提示白血病細胞浸潤的體征。的體征。實驗室檢查實驗室檢查1.血血、尿、便常規，網織紅細胞、尿、便常規，網織紅細胞2.骨髓骨髓細胞形態學檢查、骨髓活檢。細胞形態學檢查、骨髓活檢。3.肝腎功能、血電解質檢查。肝腎功能、血電解質檢查。4.肝炎兩對半。肝炎兩對半。5.凝血功能檢查。凝血功能檢查。6.染色體檢查。染色體檢查。1血象SAA呈重度全血減少，為正細胞正色素性貧血網織紅常在0.5%以下，且絕對值15109/L。白細胞計數常2109/L，N0.5109/L，L明顯增高。血小板20109/LNSAA減少程度弱于SAA2BMSAA多部位穿刺增生重度低下，粒、紅系及巨核細胞明顯減少

25、，且形態大致正常，淋巴細胞及非造血細胞明顯增高，骨髓小粒缺如NSAA多部位骨穿增生減低，可見較多脂肪滴，粒紅及巨核細胞減少，淋巴、網狀及漿細胞比例增高，骨髓小粒極少，骨髓活檢呈造血細胞均勻減少再障骨髓涂片再障骨髓涂片再障骨髓涂片再障骨髓涂片再生障礙性貧血檢查結果檢查結果1.血常規血常規：WBC 1.47109/L,WBC 1.47109/L, Hb 50g/L，RBC 1.491012/L，血細胞比容血細胞比容 15.2%，MCH33.8pg，MCV102.7fl，MCHC329g/L，PLT 7109/L，淋巴細胞淋巴細胞,55%，單核細胞，單核細胞5%，中性，中性粒細胞粒細胞40%，網織網

26、織紅細胞紅細胞1.6% 2.尿常規尿常規：尿隱血尿隱血（微量微量），尿糖，尿糖(+)，余正常。，余正常。 3.糞常規正常。糞常規正常。 4.肝炎兩對肝炎兩對半：半：Anti-HBS(+)，Anti-HBc(+)，其余均，其余均(-)。 5.肝腎功能、血電解質無明顯異常。肝腎功能、血電解質無明顯異常。 6.凝血功能凝血功能PT10.3秒，秒，APTT 16.8秒，秒，FIB 4.392g/L，INR 0.892 7.骨髓象骨髓象:有核細胞增生低下，粒紅二系比例仍減少，片上淋巴細胞仍相有核細胞增生低下，粒紅二系比例仍減少，片上淋巴細胞仍相對增高，均為成熟型，并可見少量異形淋巴細胞、網狀巨噬細胞，造

27、對增高，均為成熟型，并可見少量異形淋巴細胞、網狀巨噬細胞，造骨細胞易見，全片未見巨核細胞，骨髓小粒都是淋巴細胞、漿細胞等骨細胞易見，全片未見巨核細胞，骨髓小粒都是淋巴細胞、漿細胞等非造血細胞，符合再生障礙性貧血。非造血細胞，符合再生障礙性貧血。 8.骨髓染色體檢查正常。骨髓染色體檢查正常。實驗室檢查結果意義實驗室檢查結果意義1.患者全血減少，有重度貧血。中性粒細胞為患者全血減少，有重度貧血。中性粒細胞為WBC 1.47109/Lx40%=0.588 x109/L，網織紅細胞為，網織紅細胞為RBC 1.491012/Lx1.6%=23.8 x109/L。三項指標中僅血小板三項指標中僅血小板值值2

28、0 x109/L，達到重型再障的標準，中性粒細胞和網織達到重型再障的標準，中性粒細胞和網織紅細胞均高于重型再障分型標準，外周血象提示為非重型紅細胞均高于重型再障分型標準，外周血象提示為非重型再障。再障。2.骨髓檢查有核細胞增生減低，骨髓檢查有核細胞增生減低，淋巴淋巴細胞比例增高，造血細細胞比例增高，造血細胞減少、胞減少、非非造血細胞比例增高，造血細胞比例增高，骨髓小粒骨髓小粒空虛，提示再障。空虛，提示再障。骨髓有核細胞增生低下，且無病態造血現象骨髓有核細胞增生低下，且無病態造血現象，染色伙檢查染色伙檢查正常正常，可排除骨髓增生異常綜合征。可排除骨髓增生異常綜合征。1AA的診斷標準（1）全血細胞減少，網織紅1%，L比例增高（2）一般無肝脾腫大（3）BM中至少1個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細胞明顯減少及淋巴細胞相對增多），骨髓小粒非造血細胞增多（有條件者做骨髓活檢，顯示造血組織減少，脂肪組織增加）（4）除外引起全血減少的其他疾病，如PNH、急性造血功能停滯，MDS、AL等（5）一般抗貧血治療無效2AA分型診斷標準.SAA-型：又稱AAA，發病急，貧血進行性加重，常伴嚴重感染和出血，血象符合下述中兩項： 網織紅1%，絕對值15109/L N0.5109/L Pt20109/LBM多部位（包括胸骨）增生減低，三系造血細胞明顯減少,非造血細胞相對增多；骨髓小粒非