1、 抗高血壓藥物的使用及研究進展 高血壓（hypertensive）是一種以動脈血壓持續升高為主要表現的慢性疾病，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現相應的后果。按照世界衛生組織(Who)建議使用的血壓標準是：凡正常成人收縮壓應小于或等于140 mmHg(18.6 kPa)，舒張壓小于或等于90 mmHg(12 kPa)。如果成人收縮壓大于或等于160 mmHg(21.3 kPa)，舒張壓大于或等于95 mmHg(12.6 kPa)為高血壓；血壓值在上述兩者之間亦即收縮壓在141-159 mmHg(18.9-21.2kPa)之間，舒張壓在91-94 mmHg(12.1-12.5 kPa)之間，

2、為臨界高血壓。診斷高血壓時，必須多次測量血壓，至少有連續兩次舒張期血壓的平均值在90 mmHg(12.0 kPa)或以上才能確診為高血壓。僅一次血壓升高者尚不能確診，但需隨訪觀察1。 高血壓是最常見的心血管疾病，嚴重影響人的生活質量，因此降低高血壓，控制并發癥的發生率，提高生命質量，有很重要的臨床意義2。目前來說，用于降壓的藥物主要有以下五類，即利尿劑、受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等。這五類藥物在降壓效果上沒有本質差別，但每類藥物在作用 機制、副作用、適用范圍以及對心腦血管病的發病率等影響方面則有明顯的區別。利用優勢互補

3、原則，臨床上經常使用聯合用藥來治療高血壓3。 隨著對高血壓發病機制研究的不斷深入，在高血壓病因學、病理生理學和治療學等方面都取得了令人矚目的成就。在合理使用傳統的幾大類抗高血壓藥物的基礎上，研究人員針對各個血壓調節系統或環節開發的更為理想的抗高血壓藥，試用于臨床或處在積極的臨床前研究，取得了一定成效4。理想的抗高血壓藥應具有以下特點：能有效降壓而不產生耐受；不良反應少；不增加( 甚至能改善) 心血管病的危險因素； 能逆轉靶器官的損害； 可改善患者的生活質量；服用方便；價格便宜。隨著對高血壓發病機制研究的不斷深入，基因技術的不斷發展，將會有更多更好的新型抗高血壓藥物問世。目前正在研究和處于開發之

4、中的新一代藥物有：腎素抑制劑，T型鈣通道阻滯劑，內皮素受體拮抗藥，咪唑啉受體激動藥，基因治療等。1 常用抗高血壓藥物使用及存在的副作用1.1 利尿劑（Diuretics） 噻嗪類利尿劑被世界衛生組織列為一線降壓藥。由于其價格低廉、降壓效果肯定，常單獨應用于治療輕、中度高血壓，或與其他藥物合用于中、重度高血壓。使用小劑量的噻嗪類利尿劑，不僅降壓效果明顯，還可以預防冠心病、心肌梗死， 減少原發性心跳停搏的危險，降低心血管疾病的發病率和死亡率。另外小劑量利尿劑對血糖影響小，不良反應少，適合老年高血壓患者。但長期使用大劑量利尿劑則會導致一些不良反應，如電解質紊亂、血脂改變、糖耐量降低等，影響了患者的生

5、活質量，因此小劑量利尿劑更適合治療輕 、中度高血壓 。其不僅有較好的降壓療效，還可以減少高血壓患者的并發癥。從藥物經濟學成本-效益角度分析，利尿劑也比其他藥物價格低廉，但痛風患者禁用, 糖尿病和高脂血癥患者慎用，因大量使用此類藥物可發生低血鉀、糖耐量降低和心律失常等不良反應。非噻嗪類利尿藥，如吲達帕胺和托拉塞米除有與氫氯噻嗪相似的降壓作用外，尚有一定的抗鈣作用，是一種新型強長效降壓藥。尤其適用于高血壓伴血糖、血脂代謝異常及左心室肥厚的輕中度高血壓患者，而且對血糖、血脂、血鉀和尿酸的影響很小，是氫氯噻嗪較好的替代藥。 1.2 -受體阻滯劑 ( -Receptor Blockers) 該類藥物的發

6、現和臨床應用，是20世紀藥理學和藥物治療學上重大進展的里程碑之一。其降壓機制是抑制交感神經，降低心肌收縮力，減少心輸出量，增加左室射血分數，改善心率變異性，增加心力衰竭患者的運動耐量。該類藥物可分為三代，第一代受體選擇性差，以普萘洛爾為代表。普萘洛爾是第一個用于臨床的受體阻滯劑。第二代具選擇性1 受體阻滯作用，以氨酰心安，美多心安為代表。第三代兼有1 受體阻滯、2 受體興奮和鈣拮抗作用，如拉貝洛爾，地來洛爾，塞利洛爾，卡維地爾。臨床治療高血壓通常使用1 受體阻滯劑阿替洛爾。2 受體阻滯劑會增加胰島素抵抗，掩蓋低血糖，并易引起心動過緩，對生活質量有一些影響，臨床使用時應加以注意。1.3 鈣通道阻

7、斷劑 ( Ca2+ Channel Blockers , CCB) CCB主要通過擴張小動脈 , 降低外周血管阻力來達到降壓目的。在降壓同時 , 并不影響其他重要器官如心 、 腦 、 腎的血流量 , 尼莫地平尚能選擇性擴張腦動脈及冠狀動脈 , 增加腦部及冠狀動脈的血流量 。對脂質 、 糖代謝無影響 , 適用于合并高脂血癥和糖尿病的患者 。因其在肝臟代謝 , 故腎功能不全者可使用 。1.4 血管緊張素轉換酶抑制劑 ( Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors , ACEI) ACEI 已應用于臨床 20 余年，多個大規模臨床試驗證實能有效的降低血壓 ，聯合

8、利尿劑效果更佳。治療心力衰竭已成為首選。對急性心肌梗死，能降低病死率和防治心室重構、心室擴大，已成為冠心病二級預防的重要治療方案之一 。其能降低腎小球內壓對腎臟有保護作用，尤其對糖尿病腎病已證明其能降低蛋白尿和延緩腎功能衰退的發生和發展，適用于老年高血壓患者和糖尿病患者。常用藥物有卡托普利( Captopril)、依那普利( Enalapril)及西拉普利 ( Cilazapril)。特別值得一提的是，該類藥物不影響生活質量 (日常工作、消化、睡眠、性功能等)， 一般每天1片即可維持良好的降壓作用。-受體阻滯劑會 增 加胰島素抵抗，掩蓋低血糖，并易引起心動過緩，對生活質量有一些影響。常見 副作

9、用有疲勞、肢體冰涼以及誘發支氣管哮喘。1.5 血管緊張素受體阻滯劑 ( Angiotensin Receptor Blockers，ARB) 經美國 FDA 批準用來治療高血壓的 ARB 有氯沙坦 ( losartan)、 依普羅沙坦 ( eprosartan)、坎地沙坦 ( candesartan)等。研究顯示，血管緊張素受體拮抗劑具有肯定的抗高血壓作用,對降低舒張壓和收縮壓均有良好的效果。阻斷Ang對心肌細胞的增殖作用，有效預防和逆轉高血壓所致的左心室肥厚。降低左心室的充盈壓和后負荷，同ACEI一樣可以改善充血性心力衰竭。對腎臟無副作用，有效腎血流量、腎血管阻力等均無明顯改變。長期應用耐受

10、性好，副作用有偏頭痛、頭暈、乏力等，但無持續性干咳和體位性低血壓等不良反應。2 聯合用藥 高血壓發病機制較復雜，單用一種藥物治療的有效率相對較低，雖然加大劑量可提高療效，同時增加不良反應的發生率。一種更合理的治療是在一類藥物的基礎上加用另一類藥物進行聯合用藥，通過不同的互補作用降低血壓5。同時聯合用藥必須掌握原則，合理用藥。對采用低劑量單藥治療效果不滿意的患者，可采用2種或多種作用機制不同的抗高血壓藥聯合治療。事實上，2級以上高血壓為達到目標血壓常需聯合治療。主要緣于：（1）一種抗高血壓藥往往只針對一種發病機制進行調整，單藥治療有效率僅為 4060；（2）聯合治療可使作用協同和互補，增強降壓效

11、果；（3）抵消彼此的不良反應；（4）利于重要器官的保護；（5）降低各藥劑量；（6）方便服用，提高用藥依從性。3 抗高血壓新藥研究進展3.1 腎素抑制藥 腎素是一種蛋白水解酶，血管緊張肽原是它的唯一底物。因此，抑制腎素的活性可使 RAAS 的限速過程受阻，導致體內 Ang、Ang及醛甾酮含量下降，進而引起血管舒張，水鈉排出量增加，血壓下降。腎素抑制藥作為降血壓藥效應類似于或優于ACEI 和AT1 受體阻滯藥，因為它阻斷的是 RAAS 的起始環節。肽類腎素拮抗劑如雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）屬第一代腎素抑制劑，具有生物利用度低，口服有首過效應，易為蛋白酶水解等缺點

12、，臨床應用價值低。近來開發的選擇性高、口服有效的非肽類腎素抑制藥，如阿利克林（aliskiren）等，在動物實驗中對腎素的抑制相平行，且克服了肽類腎素抑制藥口服無效或生物利用度低、消除快的缺點。這一類腎素抑制劑有可能成為治療高血壓的理想藥物6。3.2 T-型鈣通道阻滯劑 平滑肌細胞膜上的鈣通道存在L -型與T-型兩種亞型。過去臨床使用的鈣拮抗劑均是阻滯L -型通道。由于以前缺乏特異性的 T- 型鈣通道阻滯劑作為研究工具，目前對 T-型鈣通道的生理功能尚不完全明了。T-型鈣通道存在于心臟起搏細胞，與心臟及血管的生長與重塑密切相關。擴張冠脈而緩解心絞痛，無負性肌力作用，無反射性心動過速，并能減慢心

13、率，副作用小。尤其適用于高血壓合并冠心病和心衰患者。選擇性 T-通道阻滯劑米貝地爾 ( mibefradil) ,對T-通道的作用是對L-通道作用的30 100倍，由于米貝地爾能抑制蛋白激酶 C( PKC) ,阻斷了細胞的增殖信號，因而能強烈抑制血管重塑及平滑肌細胞增殖，同時，它能阻斷去甲腎上腺素及內皮素對血管的收縮作用，一項米貝地爾與 ACEI的對照研究表明，米貝地爾在逆轉左心室肥厚的保護腎功能方面略遜于依那普利7。米貝地爾的出現 ,不僅為高血壓的治療提供了一種新的武器 ,而且必將對 T-型鈣通道的生理功能的研究起著重大的推動作用。3.3咪唑啉受體激動藥 近年來研究發現，腦內有能特異性識別咪

14、唑啉類化合物的部位，即咪唑啉受體（IR），其大體分為 I1 和 I2 兩種亞型。咪唑啉I1 結合點為對可樂定特別敏感部位，I1 受體位于神經質膜，并與血壓的中樞調節有關，I2 結合點位于線粒體外膜，對于單胺氧化酶起調節作用。咪唑啉受體發現，為中樞抗高血壓藥物開創了廣闊研發前景。利美尼定和莫索尼定是此類藥物中主要藥物，具有明顯中樞調控血壓作用，常見不良反應較少，并且它們對咪唑啉受體的選擇性高于2 腎上腺素受體，與2 腎上腺素受體之間的殘余親和力較低，國外已開始使用莫索尼定( moxonidine)和利美尼定 ( rilmenidine) ,降壓效果與可樂定相似，但副作用明顯減輕。研究表明該類藥物

15、能有效抑制左心室肥厚，逆轉血管重塑，抗心率失常，防止腎硬化，對血脂無不良影響，停藥后無反跳現象8。這對藥物中樞調控血壓起到協同作用，同時又可避免中樞降壓藥的某些副作用的發生。3.4內皮素受體拮抗劑 內皮素是體內一類作用非常強大的內源性血管收縮因子和壓力肽，能強烈縮血管，使血壓升高。因此，內皮素受體拮抗藥（ETRA）作為血管舒張藥能降低高血壓患者的血壓，在臨床上將有廣泛的應用前景。波生坦（bosentan） 是首個可口服的非肽類、非選擇性 ETA/ETB 受體阻滯藥。臨床研究顯示，波生坦能降低高血壓患者的血壓，同時不引起反射性心動過速或影響神經內分泌系統的活性；波生坦也可提高肺動脈高壓患者的運動

16、耐力，改善其血流動力學異常，明顯降低肺血管阻力。目前已有多種 ET-1 受體阻滯藥問世，有些具有受體亞型選擇性，如 ETA 受體選擇性阻斷藥塞塔生坦（sitaxsentan）、BQ-123、ETB受體阻滯藥 BQ-788；作用于 ETA 與 ETB 受體的阻滯藥恩拉生坦（nrasentan）等。其中有些有望成為高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物。由于內皮素的強烈血管作用效應，能收縮血管，升高血壓，此外可加強中樞及外周交感神經活性，也可刺激腎素、醛固酮等的分泌，因此內皮素受體拮抗劑在臨床上將有廣泛的作用，現在已有各種 ET 受體拮抗劑出現9。總之，內皮素受體拮抗劑在心血管領域尤其是高血壓的治療中顯

17、示良好前景。3.5 基因治療 人類基因組計劃的完成和后基因組計劃的實施為高血壓的治療提供了新思路，高血壓是一種多基因遺傳性疾病，具有家族聚集傾向,是一些基因結構及表達異常的結果，因此高血壓基因治療的研究是目前高血壓治療研究的熱點 。高血壓基因治療包括正義( 基因轉移) 和反義( 基因抑制) 兩種方式。正義和反義基因治療高血壓所積累的大量實驗資料充分說明基因治療不但可以持續穩定降低血壓，而且還可能從根本上控制高血壓發生和控制高血壓的家族遺傳傾向，這是目前所有高血壓治療藥物力所難及的10。動物實驗所取得的理想效果暗示著高血壓基因治療的臨床研究已為時不遠。但高血壓基因治療也面臨著一些亟待解決的問題，

18、( 1) 理想靶基因的選擇性( 2) 基因轉運系統需進一步明確 。在解決這些問題后，相信高血壓的基因治療會有光明的前景。4 小結與討論高血壓嚴重危害人們的身體健康，隨著高血壓發病率的逐年上升，關于高血壓治療藥物與治療方法的研究也越來越多，在高血壓病的治療中，應堅持“個體化”的用藥原則。原發性高血壓因復雜，每個人對藥物的反應性、適應性和耐受能力也各不相同，再加上臨床上常用的各種降壓藥的藥理各有特點，因此，對于每個患者的治療要區別對待，即用藥的“個體化”。選用抗高血壓藥時應根據患者年齡，高血壓程度分級和危險度分層及用藥后的反應等全面權衡選擇藥物或進行聯合用藥。除了常用的藥物外，目前正研發出新一代降

19、壓藥物如腎素抑制劑: 如雷米克林；T -型鈣通道阻滯劑；如米貝地爾，其與CCB 有相似的降壓作用、但其優點是毒副作用小，無心率快和心肌收縮力減弱的作用。此外，中樞抗高血壓藥物如咪唑啉受體激動藥，內皮素受體拮抗藥、等藥物亦正處在研發之中。相信伴隨高血壓降壓藥物不斷涌現以及基因治療的發展，高血壓一定會得到良好的控制，也使高血壓或高血壓合并靶器官受損的患者一定會得到更大的受益，在原有抗高血壓藥的基礎上，近年來又出現幾大類作用于新靶點的藥物，這些藥物的發現使抗高血壓藥物逐漸由單純降低血壓向防治高血壓并發癥轉變，為逆轉患者的器官損傷、改善患者的生活質量和減輕患者及社會的負擔提供了可能。參考文獻：1 中國高血壓防治指南S.衛生部,2009.2 王連玲,張艷玲.抗高血壓藥合理使用原則J,現代中西醫結合雜志,2010，19( 8) : 10351037.3 張愛珺. 抗高血壓藥物的分類, 不良反應及合理使用J. 北方藥學, 2011, 8(8): 27-28.4 郭勝才, 馮友根. 抗高血壓藥物研究新進展J. 中國藥學雜志, 2001, 3