1、磺胺類藥物的研究開展一、磺胺類藥物的開展簡史于1932年，偶氮染料百浪多息(Prontosil )被合成后,Domagk就發現百浪多息對感染鏈球菌的小白鼠有很強的保護作用，5廟床上用于治療感染性疾病也得到滿意的療效。1935年Domagk發表了他的試驗結果后, 相繼發現百浪多息中的有效基團是對氨苯磺胺，從此又合成一系列的磺胺類藥物 其中有數種供用于臨床,這樣,在感染性疾病的化學治療上開拓了一個新領域o一些過去被認為是可怕的感染性疾病？如肺炎和敗血癥/的感染率和死亡率都顯著降低。第二次世界大戰時，磺胺類用于戰傷救治方面也有相當的效果。然而,自青霉素、鏈霉素等抗菌素相繼問世后，磺胺類的地位逐漸被抗

2、菌素所取代，應用 范圍縮小了。最近一些年來，抗菌素的開展很快。但抗菌素的應用中仍有些問題 未能徹底解決，如抗藥性及不利反響等。由于抗藥性的開展，抗菌素的用量雖然愈 來愈大,而治療效率卻有逐漸降低的趨勢，而且幾乎所有抗菌素都各有其一定的 不利反響,有的甚至是很嚴重的。所以不斷尋找新的有效的抗菌藥物，仍是很迫切 的需要。在此期間，磺胺類也有了很大的新開展，如某些乙酞化率低、腎合并癥少 的磺胺,某些長效磺胺以及增效劑的發現，克服了過去一些磺胺制劑的缺點，并增 強了抗菌作用，擴大了應用的范圍。于是磺胺類又重新被重視起來。二、磺胺類的化學結構及主要藥物磺胺類藥物的根本化學結構是對氨基苯磺酞胺常用各種磺胺

3、藥物的名稱及化學結構如表 1 o這些化學結構中有以下幾個特點：1. 根本結構中的氨基帀刃必須在磺酸胺：:的對位才有抗菌作用。2. 一般常用磺胺都是以各種化學基團取代磺酞胺基中一個氫原子的 衍生物。表1磺胺藥物的化學結構及主要藥物満儲藥!御禰ft洋繪構R%swHIIatw idu m )>S11確胺囁腔m治支JSTH(Sii I ralhtazoliini)、pj-1SDH_zNXSu 1 f diazinu m )、國'at臟甲皐喑花H異<CH>芷一磺藏一 < 甲堪<4宛X、苗=/tSa Jf&iner硝肢二甲塾嗎菇謁一確肢一仁£二甲甚哦

4、癥SMjHYleCSuH aditnidinum)NXH,計皺H廠嗥S12Uz°x(Su If isojcfizoluni Ptr isiciHacJ礦戰甲墓界愚瞬SMZH/入一匚日(Sulf amcthosfzidniin)Lf磺胺甲盤詠(也效確裁)(Sa JfaucLtioxyiJYridaziiluiii4一磺按一5&二甲氣喀贓 倜St蹴默)(Sulf £HD«f box inum JCM乙龜)(SulfacoUtuiduji)4孵一百甲幫吧嚨(SuHamonoinctt>oiitcuni)(刪ai止痢片)(Sulf attiKnidiuiti

5、n(Svccirylsu If athiajQkm psuUBSUKidam)(謖苯甲慌確朝吟理) fPlitliulv Iski If cithiazalSulf athAlidixiun)ciiSA 寧)(OxyquinnltTijni Fhythaly-VsiilfathiazqltiiD)SMPSDMSMM(DS36)SGSST(Sx)P4T(ST.)COOHCOOHOQPSTN"；OOHzOCHtY二知XOCH, EHe OCH, _/NNCOCHSoch4-c<NH1、MH三假設在對氨基中的一個氫原子被取代,那么抗菌作用減弱，且難自腸內吸收，而必須在腸內再離解出原來

6、的氨基才發揮其藥理作用。如酞磺胺唾哇PST及唬拍酞磺胺唾哇SST等，皆屬此類。臨床上僅利用其在腸道內發揮作用。又 如磺胺乙酞磺胺醋，SA也是在磺酞胺處取代一個 I基團。磺胺類藥物在機體內被乙酞化為無效的乙酞磺胺時，那么是在對氨基，|處取代一個-一:.；'上：:.基團。四磺胺米隆甲磺滅膿的化學結構與以上各種磺胺稍有不同：S5_U禍;三、磺胺類的藥理與應用一抗菌作用磺胺類的抗菌范圍廣,包括固紫Gr-am陽性球菌如溶血性鏈球菌、葡萄 球菌、肺炎雙球菌，固紫陰性球菌如腦膜炎雙球菌及某些固紫陰性桿菌如 痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌及鼠疫桿菌等，對砂眼病毒等大型病毒亦有抑制作用。近年來的一些新制劑

7、的抗菌范圍又有所擴大，如對綠膿桿菌、傷寒桿菌、 結核桿菌及麻瘋桿菌等也有作用。磺胺類主要是抑菌作用，其抑菌強度并不一致。一般認為幾種常用磺胺的抑 菌強度的順序是：SMh及SMZ最強,SIZ次之,SD、SM及SMRW弱，SDM及SM更 弱,SA那么最弱。抗菌原理：對磺胺類敏感的細菌需要對氨苯甲酸 PABA作為原料以合成二 氫葉酸。二氫葉酸再復原為四氫葉酸。后者是核糖核酸合成過程中很重要的輔酶 對氨苯甲酸合成二氫葉酸的過程中，需要二氫葉酸合成酶。磺胺類藥物的化學結 構和對氨苯甲酸相似，因而能與對氨苯甲酸爭奪此酶系統，阻礙了二氫葉酸的合 成，進而使核糖核酸的合成發生障礙，使細菌的生長繁殖受到抑制見圖

8、一。圖一、磺胺類與TMP對細菌體代謝的影響TMP二氮葉酸復原酶磺胺類1|作用;二氮葉議FABA i 4二氫噪<-礦化合物等前住對氨苯甲酸可以對抗磺胺類的抗菌作用，而且對酶的親和力較磺胺強，故為 達抑菌作用,磺胺的量與療程必須足夠,應大大超過組織中PABA勺量。在膿汁及 組織分解產物較多的病灶中，對氨苯 甲酸的含量很大，因而在此種病灶中應用磺 胺,就減弱或完全失去其作用。上面的學說是現在一般都公認為較合理的，但也不能解釋所有磺胺的作用。如磺胺米隆不受膿汁影響，因而可用于局部病灶，如灼傷或術后感染等等。這說明磺胺類還可能通過抑制另外的酶系統或其他途徑干撓細菌體的代謝。近年來有人提出：磺胺類可

9、能是影響了酶合成過程的反響作用。在合成核糖核酸的過程中，需要有不同的酶作用于不同的階段，其最后形成的產物對于各該酶有反響性控制 作用，磺胺類即影響此種反響作用見圖二。圖二細菌體蛋白合成過程的產物與作用酶之間的反談作用示憊丄-磅咸雋的過桿.Asftt b 聞 unaa T> b -> c > :嚴物 _iT反七變作用!硒肢寶IIII二抗藥性在試管中，許多細菌都能緩慢地產生抗藥性，有些細菌在體內也或快或慢地 產生抗藥性。如腦膜炎雙球菌、化膿性鏈球菌及肺炎雙球菌等都能產生抗藥性，腸道內細菌的抗藥性也很普遍。各種磺胺類藥物之間 ，也有交叉抗藥性。自從抗 菌素廣泛應用后，許多細菌對抗菌

10、素的抗藥性很嚴重；但對磺胺，由于不常應用, 卻仍然比擬敏感。不過，今后在應用磺胺時仍須注意這方面的問題。產生抗藥性 的原因，可能是由于原來敏感的細菌改變了它原來的代謝途徑。如有的細菌可能 合成一種對磺胺藥物親和力低且影響葉酸代謝的酶，也有的細菌可能改變了原來 的反響作用。三體內過程,對各種磺胺的作用與應用都 ,因而它們的作用與應用也各磺胺在機體內的吸收、分布代謝及排泄等過程 有很大的影響。各種磺胺藥物在體內的過程不一致有其特點見表2。表2、常用成胺藥物的體內過程比擬表-jffic一T_40-30« 13070305305028*30州鮒、5048905099101512-1505-6

11、015704011W *3*1364fl137ll禎胺巾基城狂隕腫一早萃時屹磺啓甲滋井惡唯磺膠甲軻嗓爸效礁按4 戰瞳一2.甘一甲71隧軽4 一確臉一札召二甲壯睫4一橫胺一G甲里巒呀-?>»+瘩解度癰時丁 4 爭K爲小I 2 - fx1. 吸收：常用的磺胺，按其在腸內吸收的難易分為兩類。此外,還有一類局部 應用的。腸道內易吸收的：SD SM、SMI、SIZ、SMZ及 SMP等。它們于口服后，小部 分在胃吸收，大局部在小腸吸收。吸收良好，迅速。一般一次口服2克后，2 4 時即可達血中最高濃度100微克/毫升。可用于治療全身性感染等。皮下注射鈉溶液，也可迅速在血中達有效濃度。腸道內難

12、吸收的：如SG SST及 PST等等,吸收較少或幾乎全不吸收,因此在 腸內可保持相當高的濃度。主要用于抑制腸道內的細菌治療痢疾或腸道消毒 等。局部應用的：磺胺米隆甲磺滅膿及磺胺喀嚏銀鹽 SD Ag屬于此類。2. 分布：吸收后，磺胺類藥物較均勻地分布于全身各組織及體液。胸膜腔、腹膜腔、滑液腔及眼球中，甚或在其他體液中均可有藥物滲人，但一般組織液中的 濃度要比血中濃度低,約為血中濃度的50%80%此種分布上的差異和磺胺藥物 與血漿蛋白的結合有關。磺胺藥物在血漿中一局部游離存在 ，還有一局部那么可以 與血漿白蛋白結合。各種磺胺藥物與蛋白結合程度不一致 ，有多有少見表2。 結合的磺胺不易從腎小球濾過，

13、因而延緩排泄并延長藥效。結合磺胺的量也影響 藥物滲入組織間,如SD與 SMP與白 蛋白結合較多,進人腦脊液,那么較少；而SD結合較少,進入腦脊液那么較多，因進入腦脊液的磺胺僅限于未經結合的。在炎癥時, 毛細血管通透性增加，蛋白透入腦脊液的量增多，結合磺胺也可進人，遂使腦脊液 中藥物濃度上升。結合的磺胺不參與抗菌作用。平時由于進人腦脊液的磺胺皆為 游離型的,所以當其濃度為5毫克寸，其抑菌作用就相當于血中濃度10毫克者。 結合的磺胺雖不參與抗菌作用，但這種結合是疏松的，當血漿中非結合的即游離 的磺胺濃度降低時，可以從結合磺胺中再釋放出游離磺胺。結合磺胺與游離磺胺 形成一個動態平衡，磺胺與蛋白的結合

14、率還受以下兩種因素影響：1低蛋白血癥時,結合率也顯然降低；2血液PH增加時,結合率也升高。磺胺藥物還可迅 速通過胎盤進人胎兒循環,如SD進人胎兒血液的量約為母血的50 90%3代謝：磺胺類藥物在組織中進行相當程度的代謝變化，其中有被乙酞化的， 也有被氧化的。有人認為氧化后的磺胺與其某些毒副作用有關 ，特別是皮疹和過 敏現象。幾乎所有磺胺藥物都可有局部在肝內被乙酞化為乙酸磺胺 ，但乙酞化程 度不同見表2。如SD及其甲基衍生物,有10 40激乙酞化。乙酞磺胺沒有抗 菌作用，但保存其原形的毒副作用。此外，乙酞磺胺的溶解度一般較其原形者低， 可以在尿中析出結晶而致腎合并癥。各種磺胺藥物的乙酞化程度不一

15、 ，其乙酞化 物的溶解度也上下不一，所以其發生腎合并癥的時機也不一致見表 3。因乙酞磺胺和其原形在鹼性環境中的溶解度較高，故為防止其發生尿結晶，常于服用磺胺藥物時伍用等量碳酸氫鈉，并多飲水。體內乙酞化程度又與磺胺藥物在體內停留時間長短有關。腎功能不好，藥物停留時間延長那么乙酞化率亦上升。藥物水(pH5.5>pH1H306,57,07.5205.51蹲2507.0500瑚JK甲32355.5躬罠5657.0表3成膠類藥物的溶解度藥物；木1§<乙醴化越喘緲里老琉351 33s* S456,51| 13S7.0J2757,515Q5.5I 2004,70014現7,5己駐ft&

16、quot;枝并超螳35S4506,51 t7.5毫克/100毫升37C4. 排泄：磺胺類藥物的原形或其代謝產物都主要從腎排泄 ，僅一小局部從膽 汁、大便、乳汁或其他分泌腺包括汗、淚、唾液排出。在膽汁中的濃度可與 血中相仿,其他方面的濃度那么低得多。從腎排泄時，大局部從腎小球濾過，而在腎 小管再吸收的量那么不一致，也有一局部從腎小管分泌。各種磺胺,乃至游離磺胺和 結合磺胺之間，其濾過、再吸收或分泌的量都不一樣。而這幾方面的綜合結果，可使各種磺胺從體內排除的速度快慢不一。 排除快的，尿中濃度較高；排除慢的, 那么血中濃度維持較久。 血中濃度維持久暫常以“半衰期表示半衰期就是指 血中濃度從最高水平減

17、低至一半時所需的時間。半衰期愈長說明藥物的血中有 效濃度維持時間愈長。例如SIZ半衰期為？小時,故要維持有效的血中濃度必須 一日給四次藥 見表2。SMP半衰期為37小時,那么24小時給一次藥就可維持 有效的血中濃度。 ''半衰期達150小時,故每3日至一周給藥一次即可維持有效的血中濃度。由于一次給藥能一長時間地維持有效血中濃度，故SMPW，都又稱為長效磺胺；相對的，半衰期較短的又可稱為短效或中效磺胺。腎功能損害時，排泄遲延,血中藥物濃度維持時間必延長，故必須注意調整重 復給藥時間的間隔，以免積蓄中毒。四不利反響磺胺類皆有一些不利反響，偶而甚至是很嚴重的。如嚴重的過敏性皮疹，給患

18、 者帶來很大苦痛甚或生命危險。因此臨床上有人對磺胺的應用有一定顧慮。實際上,適當地選擇用藥并合理劑量，不利反響并不常見。尤其是一些新的制劑，不利 反響更少。如在新的制劑中，發給現象幾乎不見；頭暈頭痛等神經反響也少見； 惡心嘔吐或腹泄等胃腸反響也并不嚴重。現僅就幾個較特殊的不利反響簡要討論 如下：1. 腎合并癥：由于乙酞化磺胺的溶解度較低，易從尿中析出結晶，尤其是酸性 尿中更易析出見表3。析出的結晶可引起血尿、腰痛，甚至無尿等等。稱腎合 并癥。各種磺胺藥物引起腎合并癥的發生率不一。如 SD ST及SM,等,乙酞化率 較高,而溶解度較低,故較易生；SIZ的乙酞化率低而溶解度較高,所以較平安； SM

19、Z的乙酞化率比SIZ稍高,溶解度也稍低,大量長期用藥也可能出現尿結晶,但 與TMP增效劑合用時仍較平安。長效磺胺排泄慢，很少有這種危險性。為防止腎合并癥的發生，常用以下措施：1伍用等量碳酸氫鈉使尿鹼性化。2多飲水使尿量增加，稀釋尿液。3用兩種磺胺藥如ST與SD各半量配 伍應用，以減少各該藥的尿中濃度。4用藥期間應注意檢查尿液，以及時發現磺 胺結晶。發現者應及時停藥，并用大量鹼性飲料4淞酸氫鈉水。2. 過敏反響：磺胺藥物與蛋白結合后可能使機體產生抗體并導致變態反響，因而可以出現藥熱、關節病及各種形式的藥疹如尊麻疹、紅斑等等。有的皮疹可不治自愈，有的那么較嚴重，必須積極治療，有人發現某些兒童的皮疹

20、發生率與 日光過敏有關，故如注意不讓患兒過分暴露日光，可減少發生率。過去的磺胺制劑局部應用偶而能引起一種局部皮炎，并可從該局部開展到 另外區域,有時伴有發熱，甚至在停藥后仍持續很長時間。故有人認為應盡量防止 磺胺藥物的局部應用。SMP勺過敏反響較多見。各種磺胺藥物之間也有交叉過敏現象，但并不普遍， 發生率為17%右左。為預防過敏反響，必須于用藥前詢問過敏史，至于能否做過敏 試驗問題，目前尚未肯定。有人以磺胺粉末做成50%6水羊毛脂軟膏，貼于有輕度 劃痕的皮膚上，如受試者對該磺胺的局部應用有過敏反響，即為陽性,這叫斑點試 驗。但肉眼磺胺過敏者，對單獨的皮膚試驗那么不現反響，如以含磺胺20微克/毫

21、升 以上的患者血清作皮內注射，那么經常發生典型的直接反響。3. 粒細胞缺乏癥：磺胺類可能抑制骨髓白細胞生成 ，并偶而導致粒細胞缺乏 癥。但較新的磺胺制劑在這方面的不利反響少見。4. 溶血性貧血：磺胺偶而能使血色素變為變性血紅素 ，并導致血管內溶血和血色素尿。但這種不利反響很少見。由于血色素變成變性血紅素的過程，可被？一磷酸葡萄糖脫氫酶所對抗。故僅在先夭性缺乏此酶的患者，磺胺才可能引起此病。.5. 黃疽：在成人，以磺胺藥物治療很少發生因肝損害而來的黃疽。但在新生兒，尤其是早產兒，因為磺胺藥物可能競爭血內運轉的膽紅素與血漿白蛋白結合，干擾了膽紅素的排泄，可能發生黃疽。故新生兒，尤其是早產兒，不應用

22、磺胺藥物。 磺胺還可以透過胎盤并循環于胎兒體內數日乃至數周，此時也可能干擾膽紅素的轉運而導致黃疽，故對孕婦也應慎重。對那些有早產或任何有新生兒黃疽 歷史的孕婦，不可給予。6. 畸胎：在實驗動物中用長效磺胺曾有致畸胎的報告，但在人未發現過。1五臨床應用磺胺類藥物是一抑菌藥，但抗菌譜較廣，尤其是一些較新的制劑，抗菌譜比 青、鏈霉素廣得多，且不象四環素族那樣容易引起二重感染。 所以,它們是一些比 較接近理想的抗菌藥物。前一時期，磺胺藥物的主要用途是尿路感染。磺胺類對 于泌尿道感染的許多病原菌有較好的抗菌作用，對無并發癥、非復發性的尿路感 染可作首選藥。但究竟那種磺胺較好，文獻上說法不一,如SD SM

23、及SM制成的 二磺或三磺合劑,或袱用其中一種，或用SIZ或用TMP與 SMZ的合劑,都有效。應 用較新的制劑，并加適當注意，不利反響并不多見。不僅成人可用小兒科也能用。 但據報導，對復發病例治療效果不象早期急性病例那樣滿意，這里可能仍是抗藥 性問題。磺胺類藥物也用于呼吸道及消化道的感染，也用于治療流行性腦膜炎、 肺炎球菌性及流感桿菌性腦膜炎。目前,隨著新的磺胺制劑的發現，本類藥物的治 療范圍亦不斷擴大。例如曲丁謝周效磺胺不僅用于一般細菌感染，也可分別 與抗瘧藥及抗結核藥等伍用，以治療瘧疾及結核病。據甲磺滅膿10%霜劑涂布 或510%生理鹽水濕敷治療綠膿桿菌局部感染，湊效很快。用于燒傷或外科感染

24、 一般于用藥？小時即能將創面菌全部消滅。甲磺滅膿不受對氨基甲酸、膿液、 組織分解物及壞死組織等影響，且能迅速滲人創面及焦癡中。毒性低，副作用少 但也有可能出現過敏反響，是一種較好的局部應用的抗菌藥。此外,還有新制 劑磺胺啼咤銀鹽SD Ag具有磺啼咤和硝酸銀二者的抗菌作用,除具SD樣抗菌 譜外,對綠膿桿菌也有強大抑菌作用，也用于燒傷創面。應用磺胺類的考前須知：為增加療效，減少不利反響，應注意以下幾點。21適中選擇藥物：各種磺胺藥物的作用強弱、應用范圍及適應癥均有差 異。適中選擇用藥對增加療效，減少不利反響是很重要的。2選擇用藥一定要注意藥物的體內過程。如治療腦膜炎宜選用在腦脊液 中濃度較高的，治

25、療尿路感染宜采用尿內濃度較高的等等。3要時刻注意不利反響：如腎合并癥是否容易發生？如何防止？有否過敏史？孕婦及新生兒等用藥應注意什么問題？還可能有什么不利反響，如白血球數或其他的改變。4 聯合用藥：現在也常采用兩種或三種磺胺藥物的聯合應用。如SD SM 或SM的分別聯合的二磺合劑或三磺合劑，既可減少每個藥物的用量，以降低不利 反響的發生率，又可增加療效。TMP的發現使磺胺藥物的療效大大提高，很受歡 迎。現在臨床上已開始廣泛應用的增效磺胺，就是SMZ與 TMP勺合劑。四、增效劑一甲氧芐胺嘧啶tTrimthoprin, TMP/NH1/OCH,XOCHa甲氧芐胺嘧啶2,4 2氨基一3,4,5 三甲

26、氧芐基一嘧啶此藥于1961年合成，它本身有很強的抗菌作用，又能增加磺胺類其他抗菌素 的抗菌 作用,故又稱“增效劑 。1969年開始與磺胺甲基異惡哇SMZ合用于臨床。一抗菌作用TMP抗菌譜與SMZ相似而作用較強。在血漿內可到達的濃度,對所有的普通病原 菌皆有對抗作用，而且是殺菌作用。對瘧原蟲也有抑制作用。但對假單胞菌屬綠 膿桿菌屬類例外。TMP與磺胺類的抑菌作 用 原理 相似,是干擾微生物的同一個代謝過程，但TMP 抑制二氫葉酸復原酶，此酶為二氫葉酸復原為四 氫葉酸時所必需見圖一。由 于磺胺類與TMP相繼地作用在同一代謝過程，使兩者合用時有很強的協同作用， 其抗菌作用可增加10倍或10倍以上。除可降低抑制細菌生長所需藥物濃度外， 還可變抑菌作用為殺菌作用。多粘菌素、慶大霉素 和四環 素等與TMP也都有 協同作用。TMP對不同種屬生物的二氫葉酸復原酶的作用強弱不同。對細菌的二 氫葉酸復原酶作用最強，對瘧原蟲的抑制作用較小，而對哺乳類那么作用很弱。抑制 哺乳動物的酶所需TMPt效濃度比抑制細菌的所需濃度大 50000倍，比抑制瘧原 蟲 的所需濃度大2000倍。此外，在不同生物種屬之間還有一個重要區別，高等動 物和細菌以及原蟲分別獲得葉酸的途徑不同。細菌和原蟲主要以攝取的對氨苯甲 酸來合成葉酸，而人與其他哺乳動物那么主