1、3c型糖尿病研究進展(完整版)-流行病學調查3c型糖尿病(type 3c diabetes , T3cD )又稱胰源性糖尿病(根據 2014年美國糖尿病學會的分類)，是指繼發于胰腺受損的糖尿病，包括 胰腺炎、胰腺外傷、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色病等，主要特征為 胰腺內分泌腺及外分泌腺均受損1,2。早期有關T3cD的研究有限，19 世紀初期有文獻報道稱，歐美T3cD的發病率約在0.50%1.15% ,后有 研究表明慢性胰腺炎及T3cD的發病率被明顯低估。2012年德國一項納 入約1 900例患者的回顧性研究報道,T3cD約占糖尿病患者的9% ,另 有研究顯示西歐T3cD約占糖尿病患者的5%我

2、國尚缺乏關于 T3cD的流行病學調查，國內關于采用胰功肽實驗的研究發現，胰腺外分 泌功能受損(pancreatic exocrine insufficiency , PEI)在單純 2 型糖尿 病(T2DM )患者中約為7.9% , 1型糖尿病(T1DM )患者中約為30.4% , 盡管這些結果不能表明PEI與糖尿病的因果關系但是由此可見我國T3cD 患病率也可能被低估。目前T3cD發病率升高，我們推測可能的原因為胰 腺疾病治療后的存活率提高，非侵入性胰腺功能及形態檢查的技術的廣泛 開展，患者對相關檢查的接受程度提高以及臨床醫師對T3cD的重視。二、病因及病理機制1 .病因：既往認為T3cD的

3、主要病因為慢性胰腺炎（76% ）、胰腺腺瘤（9% ）、 血色?。?% ）、胰腺囊性纖維化（4% ）及胰腺切除術（3% ） 4。近年 來有研究5表明，高鈣、肥胖、家族史、飲酒、吸煙等T2DM誘因也與 T3cD的發病密切相關。胰腺受損時，既能引起腺泡鈣化、腺管擴張等外 分泌腺受損，同時也不可避免地引起胰島細胞受損，引起胰島素、胰多肽、 胰高糖素分泌紊亂。2 .病理機制：（1）內分泌腺：胰島B細胞和成田胞功能損傷（和）或數量損失： 這是產生T3cD的主要原因3。胰腺損傷，尤其胰頭受損時，最易導致胰 島B細胞數量減少；慢性胰腺炎早期即存在胰島素分泌不足5,還造成胰 島達田胞受損、胰高糖素對低血糖反應不

4、敏感、對兒茶酚胺反應遲鈍、肝 糖原異生受損，導致難以糾正的低血糖6。其中繼發于胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma , PDAC ）的 T3cD 存在副癌反應 現象，即腫瘤細胞過度分泌的糖皮質激素、神經調節肽U、炎癥介質可以 降低胰島0細胞對高糖的反應，抑制胰島0細胞分泌胰島素，并可導致胰島 素抵抗（insulin resistance , IR ）。過度分泌的糖皮質激素增加PDAC的 侵襲性7;胰多肽減少及IR :在胰腺切除、慢性胰腺炎、PDAC、胰腺 囊性纖維化中均存在肝臟IR5,其主要原因可能為胰多肽減少。胰多肽 細胞分布于胰頭處，位于胰島外周,

5、胰多肽分泌水平下降是胰島受損的早 期表現8。胰多肽可在轉錄翻譯水平增加肝臟胰島素受體的表達，并改善 其活性，增加外周胰島素利用率，增強胰島素對肝臟葡萄糖的代謝，改善 IR和糖耐量異常9;腸促胰素分泌減少：PEI導致近端腸道對食物的吸 收、消化不良，回腸、小腸處的K細胞、L細胞分泌的胰高糖素樣肽-1 （GLP-1 ）、葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide , GIP ）等腸促胰素減少。腸促胰素可以增加胰島 素mRNA穩定性，減緩胰島0細胞的衰竭，維持胰島素足夠儲備，并且可 增強胰島0細胞增殖，抑制其凋亡。（2 ）外分泌腺：

6、胰腺外分泌功能不全 診治規范中提出，PEI即胰腺消化酶（淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶）及碳酸 氫鹽合成減少和（或）胰管阻塞，不足以保持正常飲食的消化和吸收10。 慢性胰腺炎引起輕度PEI即可導致吸收障礙4。腸道對脂肪酶的降解能力 強于其他酶，具有乳化脂肪作用的膽酸分泌減少,因此脂肪酶分泌減少早 于淀粉酶和蛋白酶8。典型的PEI包括腹痛、脹氣、惡心、脂肪瀉，亦出 現營養狀況不良，體內必需氨基酸、脂肪酸、微量元素和脂溶性維生素、 高密度脂蛋白膽固醇等水平降低，以及由此導致的骨質疏松、免疫力下降、 心血管事件風險增高等口 0。臨床上最常出現的并發癥為脂肪瀉及骨質疏 松。三、臨床特點T3cD可發生糖尿病大血

7、管病變、微血管病變、周圍神經病變等并發癥11 T3cD獨特的臨床特點包括以下幾點。1 .胰腺內分泌功能受損：(1 )血糖控制較難達標，波動幅度大：肝臟及外周IR,胰島國田胞數 量及功能受損，胰島素分泌不足，胰島素受體異常，腸道消化吸收障礙及 腸促胰素分泌減少，機體對高血糖反應敏感性降低，導致T3cD患者在發 病早期即需要強效胰島素降糖口 2。酗酒(或)和慢性胰腺炎引起的腹痛、 腹瀉、消化不良等導致飲食不規律及碳水化合物吸收不良，可使T3cD患 者血糖水平波動較大。T3cD患者發生的低血糖較難糾正，約79%的T3cD 患者發生過一過性低血糖，41 %發生過極嚴重的低血糖，頻發低血糖導致 T3cD

8、死亡率升高12 ; (2)胰多肽分泌受損：既往共識認為，胰多肽對 混合營養餐攝入的低反應是T3cD的特異性特點3,補充胰多肽可以改善 T3cD患者糖代謝,減少胰島素用量9。由美國國立衛生研究院組織研究 攝入混合營養餐30 min后胰多肽分泌水平降低(先驗定義為低20% )能 否用于鑒別T3cD與T2DM13,尚待結果公布；(3 )癌前病變：近年 來,國內外越來越多的證據表明PDAC可導致糖尿病。約85%的PDAC 患者糖尿病或高血糖可較PDAC提前23年被確診。同時，新診斷糖尿 病患者13年內被診斷PDAC的風險增高了 58倍14,預示PDAC預 后差15。繼發于PDAC的糖尿病伴隨明顯的體重

9、下降7/4。2 . PEI :(1 )脂肪瀉：PEI患者早期無特殊臨床癥狀，后期可出現脂肪瀉、消 瘦等表現15。脂肪瀉表現為大便呈水樣、蒼白、量大、泡沫多、油膩、 惡臭，不及時治療則很快可繼續出現體重下降、營養不良、免疫力下降；(2 )骨質疏松：T3cD患者維生素D顯著缺乏，在PEI早期即可出現， 故骨質疏松的發病率高，約為34% ,是非慢性胰腺炎對照組的3倍。四、篩查與診斷1 .篩查：研究12報道，T3cD診斷后的平均生存時間顯著縮短，生活質量較 前明顯下降，因此對于T3cD的篩查尤為重要。篩選人群主要包括以下幾 種情況。(1 )有胰腺炎病史的患者應篩查胰腺內分泌及外分泌腺功能；既往 共識建

10、議最少每年監測空腹血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c) 3o新西蘭 一項基于全國人口數據庫的試驗1提示，約61 %的急性胰腺炎發作后可 發生T3cDo國內一項對2 011例慢性胰腺炎患者的隨訪研究發現，28% 的慢性胰腺炎患者在確診10年后發展為T3cD ,約50%的患者在確診20 年后發展為T3cD , 90%的患者在50年后發展為T3cD16。另對500例 慢性胰腺炎患者的隨訪研究1發現，在確診后25年里，80%的患者出現 了 PEI癥狀；酗酒引起的慢性胰腺炎中，PEI發生在慢性胰腺炎癥狀出現 后的1015年，胰腺外分泌腺儲備功能強(胰腺外分泌腺約占胰腺體積 的90%95% )可能是間隔時間較

11、長的原因12 ; (2)在糖尿病確診前 存在多年糖耐量異常的胰腺囊性纖維化患者：2018年美國糖尿病協會糖 尿病診療標準指南中指出，10歲之前是胰腺囊性纖維化發病和并發癥發 生的高峰期，一般在診斷繼發于胰腺囊性纖維化糖尿病(cystic fibrosis-related diabetes , CFRD )的624個月后，會出現營養狀態及 肺部癥狀惡化，因此推薦應從兒童時期開始每年使用空腹血糖和口服葡萄 糖耐量試驗篩查CFRD ,至少篩查至10歲17 ;( 3 )地中海貧血患者： T3cD的發生率從5%25%不等，取決于篩查的時間、輸血負擔、鐵螯合 劑治療的強度、患者依從性及有無肝硬化。去鐵胺和

12、去鐵酮聯合的去鐵治 療，可以逆轉地中海貧血患者因輸血頻繁所致的鐵超負荷而導致的葡萄糖 耐量受損口 8 ; ( 4 )在小部分T3cD患者中，新診斷糖尿病可能預示潛在 的胰腺腺管癌：調查19顯示，74%88%的患者在確診為胰腺癌24個月 前就已發生糖尿病。英國國立健康與臨床優化研究所建議，60歲且存在 體重減輕的新診斷糖尿病患者應篩查PDAC1O糖類抗原199較PDAC 的診斷可早24個月升高；已發現一組循環免疫標志物對于PDAC診斷有 較高敏感性及特異性，目前僅應用于實驗室研究14,19。超聲內鏡(endoscopic ultrasonography , EUS )、磁共振胰膽管造影(magn

13、etic resonance cholangiopancreatography , MRCP )、CT 影像學檢查也 有助于發現胰腺癌1。2 .診斷：T3cD的診斷及鑒別診斷比較困難。一項納入約30 000例患者的回顧 性分析報道，僅2.7%的T3cD可被正確診斷11。目前唯一的T3cD診斷 標準是2013年由Ewald和Hardt提出的3,主要標準(必須滿足)為 胰腺外分泌腺受損(通過單克隆糞彈性蛋白酶-1測試或直接檢測)；影像 學提示胰腺組織形態學改變（EUS、MRI、CT）；排除T1 DM相關的自身 免疫標志物。次要標準為胰多肽分泌不足、腸促胰素分泌受損、沒有較強 的IR（ HOMA-I

14、R檢測）、胰島0細胞功能受損（HOMA-IR或血糖/C肽 比值檢測）、血清脂溶性維生素濃度降低。但這個診斷標準存在很多爭議: （1 ）英國最新版成人慢性腹瀉指南中指出，檢測糞彈力蛋白-1對中 度及重度的PEI敏感性為73%100%，對輕度PEI的敏感性60%，且不 能區分胰腺源性脂肪瀉或非胰腺源性脂肪瀉。該指南認為，EUS和MRCP 聯合腸促胰液素刺激（MRCP-secretin , MRCP-S ）對PEI的診斷較糞彈 力蛋白-1檢測更敏感、準確，MRCP-S甚至被提議作為胰腺外分泌功能直 接測試的替代方法20 ; （ 2 ） T1 DM與T2DM中并發神經病變的患者也 可能同時存在胰多肽分

15、泌不足；（3）脂溶性維生素水平因地區、飲食差 異，各研究不盡相同21。因此，需根據醫療水平的發展提出更合理的診 斷標準。五、治療1 .生活方式干預：T3cD的最基本治療為生活方式的調整。每周至少150 min中等強度 運動以增強胰島素敏感性22,有嚴重肺部癥狀的CF患者，建議每日有 氧鍛煉；規避引起胰腺損傷的高危因素，如煙、酒等。PEI患者有營養不 良風險，即使超重或肥胖，仍不建議低脂肪飲食，需每年監測1次維生素 及微量元素水平，按需補充10。建議繼發于CFRD患者采用高熱量均衡 飲食，即使伴有高血壓或微血管并發癥，仍不嚴格限制碳水化合物、脂肪、 鹽和蛋白質的攝入，每日推薦為標準攝入量的1.2

16、7.5倍17。2 .控制血糖：二甲雙服具有預防胰腺導管癌的作用，較胰島素更有優勢，建議處于 糖尿病前期且胰腺外分泌功能尚可的患者可使用二甲雙服改善糖耐量、降 低癌癥風險；然而，由于二甲雙服的胃腸反應及可能降低體重的作用，當 患者已存在脂肪瀉、體重降低時，需謹慎選擇。嚷嚶烷二酮類降糖藥因增 加骨折及心衰的風險，及磺眼類可能致癌風險不推薦使用6。GLP-1受體 激動劑及二肽基肽酶IV ( DPP-4 )抑制劑有導致胰腺炎的風險，能否用于 T3cD仍存在爭議7,11。近期臨床研究及Meta分析認為新型口服降糖藥 與糖尿病患者胰腺癌高風險不相關，其導致急性胰腺炎的風險也很低，甚 至無相關性23。積極補

17、充腸促胰素可減少T3cD的IR,改善腹瀉、吸收 障礙，并且腎臟、心腦血管并發癥也存在遠期獲益。在綜合評估患者血糖、 消化道癥等情況后，可使用GLP-1受體激動劑或DPP-4酶抑制劑，但仍 需密切隨訪。總體上口服降糖藥較難使T3cD患者血糖控制良好11,17, 最終需外源性胰島素治療。胰島素可改善肺功能、營養狀況及降低死亡率, CFRD首選胰島素17,但應該注意預防低血糖。慢性胰腺炎患者腹痛可 嚴重影響進食，速效或短效的胰島素可能更合適。但目前少有證據表明何 種胰島素方案更適合T3cD ,需個體化考慮。3 .胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy

18、 , PERT):2018年胰腺外分泌腺功能不全的診斷和治療的指南建議PEI應早期 開始治療，且首選PERT15o PERT是在小腸內提供具有生物活性的豬胰 酶以替代內源酶的治療方法，及時胰酶替代治療可改善脂肪瀉及胰島素釋 放，提高胰島素敏感性。餐中服用胰酶制劑效果優于餐前或餐后服用。胰 酶制劑用量主要取決于其所含的脂肪酶量，成人推薦初始劑量為25 000-40 000 U脂肪酶/餐(40 000 U/正餐，20 000 U小食),如療效 不佳，可依個體增加劑量,最大劑量可用至75 000-80 000 U脂肪酶/ 餐。根據體質指數、白蛋白、前白蛋白、淋巴細胞計數等數據評估療效。 胰腺受損后碳酸氫鹽減少，胃十二指腸酸性升高，容易引起外源性酶療效 較差，因此應同時予以適當的抑制、中和胃酸治療保證PERT效果10,15; 也需考慮糖尿病和其他引起消化不良的因素，如腸道菌群紊亂、糖尿病胃 癱等因素。4 .緩解腹痛：慢性胰腺炎中疼痛可分為真性及繼發性腹痛，繼發性腹痛較真性腹痛 更易治療，且效果更明顯12。2017年慢性胰腺炎疼痛的緩解和管