1、概述概述肉毒毒素的結(jié)構(gòu)肉毒毒素的結(jié)構(gòu)肉毒毒素的中毒途徑肉毒毒素的中毒途徑(tjng)肉毒毒素的作用機制肉毒毒素的作用機制肉毒毒素中毒的臨床表現(xiàn)肉毒毒素中毒的臨床表現(xiàn)肉毒毒素中毒的治療肉毒毒素中毒的治療肉毒毒素中毒的預防肉毒毒素中毒的預防第1頁/共15頁第一頁，共15頁。 概述概述 早在早在1817年年, JustinusKerner首先認識首先認識(rn shi)到到,食物中所攜帶的某種毒素食物中所攜帶的某種毒素,能夠?qū)е鹿趋兰『透苯桓猩窠?jīng)功能麻痹。至能夠?qū)е鹿趋兰『透苯桓猩窠?jīng)功能麻痹。至1897年年, vanErmengem在一次暴發(fā)性在一次暴發(fā)性食物中毒流行病學調(diào)查食物中毒流行病學調(diào)查,于

2、食物與人體內(nèi)均檢出了革蘭陽性、厭氧肉毒梭菌于食物與人體內(nèi)均檢出了革蘭陽性、厭氧肉毒梭菌(Clostridium botulinum),并定名為并定名為“肉毒病肉毒病(botulism)”。肉毒梭菌所產(chǎn)生的。肉毒梭菌所產(chǎn)生的肉毒毒素肉毒毒素(Botulinum toxin, BTX),具有極強的毒力具有極強的毒力,低至低至0. 05g即可致死。百余即可致死。百余年來年來,肉毒毒素中毒事件在全球各地時有發(fā)生肉毒毒素中毒事件在全球各地時有發(fā)生,不但威脅人體健康不但威脅人體健康,并且由于其具有極強并且由于其具有極強的神經(jīng)毒性的神經(jīng)毒性,還有可能被用于恐怖襲擊和生物戰(zhàn)。因此，研究肉毒毒素引起食物中毒還有

3、可能被用于恐怖襲擊和生物戰(zhàn)。因此，研究肉毒毒素引起食物中毒的機制和建立完善的防治措施對國民健康具有重要意義。本文簡要論述了肉毒毒素的的機制和建立完善的防治措施對國民健康具有重要意義。本文簡要論述了肉毒毒素的中毒情況和防治措施。中毒情況和防治措施。第2頁/共15頁第二頁，共15頁。一、肉毒毒素一、肉毒毒素(d s)的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 肉毒梭狀芽胞桿菌為自養(yǎng)型革蘭氏陽性厭氧菌,在缺氧條件下繁殖并產(chǎn)生外毒素。通常可劃分為7種類型,即A, B, C,D, E, F,G型肉毒毒素,其中C型又可分為C1和C2(或稱C和C)兩個亞型,因此(ync)又有8型提法。各型肉毒毒素的抗原性和免疫原性( immunogen

4、icity)及其毒性作用機制不同,但分子結(jié)構(gòu)基本一致。其中，對人致病的主要是A、B及F型。作為生物武器使用的肉毒毒素氣溶膠濃度達到00203mg/m3,人吸入1分鐘即可致死。肉毒毒素本身是一種蛋白質(zhì),無色無味、耐酸不耐堿。為目前已知毒素中毒性最強的。作用于外周神經(jīng)-肌肉接頭、自主神經(jīng)末梢及顱神經(jīng)核,致運動神經(jīng)麻痹。第3頁/共15頁第三頁，共15頁。 特點：(1) 40以上,特別是堿性環(huán)境,很容易發(fā)生肉毒毒素熱變性; (2)空氣-液體界面形成的氣泡,能夠引起神經(jīng)毒素的伸展和形狀改變,從而使毒素溶液失去毒性; (3)氮氣和二氧化碳環(huán)境,也能發(fā)生毒素變性; (4)過低濃度稀釋(如g/L)能夠降低神經(jīng)

5、毒素穩(wěn)定性,但是采用pH6. 8的其他蛋白(如明膠、牛或人血清白蛋白)緩沖液稀釋則能有效防止這一效應。 因此通常的藥用肉毒毒素產(chǎn)品即是一種(y zhn)復合制劑。第4頁/共15頁第四頁，共15頁。二、肉毒毒素的中毒二、肉毒毒素的中毒(zhng d)途徑途徑肉毒毒素中毒可以根據(jù)其傳播途徑不同分為四個類肉毒毒素中毒可以根據(jù)其傳播途徑不同分為四個類型型: 食源性肉毒毒素中毒食源性肉毒毒素中毒:因攝入了含有肉毒毒素的因攝入了含有肉毒毒素的食物發(fā)生中毒。傳播毒素的食品主要是在厭氧條件下食物發(fā)生中毒。傳播毒素的食品主要是在厭氧條件下生產(chǎn)或貯存的制品生產(chǎn)或貯存的制品,如罐頭、香腸、臘肉等如罐頭、香腸、臘肉等

6、,發(fā)酵的豆發(fā)酵的豆制品和面制品如臭豆腐、豆瓣醬、豆豉、甜面醬。其制品和面制品如臭豆腐、豆瓣醬、豆豉、甜面醬。其中以罐頭與豆豉的厭氧環(huán)境較易生成毒素。中以罐頭與豆豉的厭氧環(huán)境較易生成毒素。 創(chuàng)傷性肉毒毒素中毒創(chuàng)傷性肉毒毒素中毒:因傷口感染了能產(chǎn)生因傷口感染了能產(chǎn)生(chnshng)肉毒毒素的肉毒梭菌而中毒。肉毒毒素的肉毒梭菌而中毒。 嬰兒肉毒毒素中毒嬰兒肉毒毒素中毒:進入嬰兒腸道的肉毒梭菌孢進入嬰兒腸道的肉毒梭菌孢子分泌內(nèi)毒素使中毒。子分泌內(nèi)毒素使中毒。 兒童及成人肉毒毒素中毒兒童及成人肉毒毒素中毒:不同于不同于1、2型的中毒型的中毒且產(chǎn)生且產(chǎn)生(chnshng)肉毒毒素的腸道肉毒梭菌只存肉毒毒

7、素的腸道肉毒梭菌只存在于年齡大于一周歲的人群。在于年齡大于一周歲的人群。 第5頁/共15頁第五頁，共15頁。三、肉毒毒素的作用三、肉毒毒素的作用(zuyng)機制機制 神經(jīng)毒素的作用發(fā)揮需經(jīng)過4個步驟: (1)神經(jīng)毒素H鏈的羧基端受體識別位點與膽堿能神經(jīng)末梢質(zhì)膜上受體特異性結(jié)合。(2)在受體介導下,經(jīng)能量依賴性細胞內(nèi)呑作用,完成神經(jīng)毒素跨膜轉(zhuǎn)運,形成胞內(nèi)體。(3)酸性環(huán)境的胞內(nèi)體,神經(jīng)毒素經(jīng)一系列蛋白分解活動,形成L鏈鋅肽鏈內(nèi)切酶并釋放進入神經(jīng)細胞胞質(zhì)。(4) L鏈-鋅肽鏈內(nèi)切酶的作用底物不同類型肉毒毒素不同, BTX-A, E, C1的L鏈裂解突觸相關(guān)膜蛋白,BTX-C的L鏈裂解突觸融合蛋白

8、, BTX-B, D, F,G的L鏈裂解囊泡相關(guān)膜蛋白;然而,各型毒素L鏈作用底物-SNAP25, Syntaxin, VAMP的復合物,則是介導乙酰膽堿囊泡停靠突觸前膜及出胞的必需,如此任何類型毒素的最終效應阻止了SNARE復合物形成,從而抑制了乙酰膽堿以囊泡為單位(dnwi)的“傾囊”式突觸間隙釋放,即所謂量子式釋放。第6頁/共15頁第六頁，共15頁。 肉毒毒素的作用包括結(jié)合、定位和麻痹肉毒毒素的作用包括結(jié)合、定位和麻痹3個階段。一旦毒素與神經(jīng)細胞受體或具內(nèi)吞作個階段。一旦毒素與神經(jīng)細胞受體或具內(nèi)吞作用的間接受體結(jié)合后，抗體就不能中和毒素。用的間接受體結(jié)合后，抗體就不能中和毒素。接著接著(

9、ji zhe)內(nèi)涵體的酸性發(fā)生變化，啟動毒內(nèi)涵體的酸性發(fā)生變化，啟動毒素轉(zhuǎn)運區(qū)域構(gòu)象發(fā)生變化，同時囊泡腔在囊泡素轉(zhuǎn)運區(qū)域構(gòu)象發(fā)生變化，同時囊泡腔在囊泡膜質(zhì)子泵膜質(zhì)子泵 ATP酶作用下酸化，暴露出一個疏水酶作用下酸化，暴露出一個疏水區(qū)域，在膜上產(chǎn)生一個離子通道，區(qū)域，在膜上產(chǎn)生一個離子通道，L鏈通過此通鏈通過此通道進入胞液。在胞內(nèi)，毒素分解道進入胞液。在胞內(nèi)，毒素分解3種蛋白釋放種蛋白釋放 Ach，導致肌肉松弛或痙攣麻痹，導致肌肉松弛或痙攣麻痹第7頁/共15頁第七頁，共15頁。四、肉毒毒素四、肉毒毒素(d s)中毒的臨床表現(xiàn)中毒的臨床表現(xiàn) 一般誤食后一般誤食后1236小時發(fā)病小時發(fā)病,也可短到也

10、可短到2小時小時,長到長到8天。天。潛伏期越短潛伏期越短,病情越重。與一般食物中毒不同的是消化道病情越重。與一般食物中毒不同的是消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛等多不明顯。而是以肌無力癥癥狀如惡心、嘔吐、腹痛等多不明顯。而是以肌無力癥狀為主。中毒后的表現(xiàn)為狀為主。中毒后的表現(xiàn)為,起初全身軟弱、疲乏、頭痛、起初全身軟弱、疲乏、頭痛、眩暈眩暈,眼部癥狀也很突出眼部癥狀也很突出,表現(xiàn)為畏光、復視、視力減退。表現(xiàn)為畏光、復視、視力減退。逐漸出現(xiàn)眼外肌癱瘓逐漸出現(xiàn)眼外肌癱瘓,表現(xiàn)瞼下垂、復視、瞳孔擴大表現(xiàn)瞼下垂、復視、瞳孔擴大,嗜嗜睡睡,但容易喚醒但容易喚醒,并有吞咽、咀嚼并有吞咽、咀嚼( jju)、言語、

11、呼吸困難等。、言語、呼吸困難等。 第8頁/共15頁第八頁，共15頁。隨著病情的發(fā)展隨著病情的發(fā)展,逐漸出現(xiàn)抬頭困難逐漸出現(xiàn)抬頭困難,共濟失調(diào)共濟失調(diào),繼而呼繼而呼吸肌及雙側(cè)下肢肌力減弱吸肌及雙側(cè)下肢肌力減弱,可出現(xiàn)呼吸衰竭及心力衰竭。可出現(xiàn)呼吸衰竭及心力衰竭。由于唾液腺及淚腺由于唾液腺及淚腺(lixin)分泌減少分泌減少,患者眼干、咽干及患者眼干、咽干及疼痛疼痛,飲飲水亦不能緩解癥狀。口腔粘膜干燥、發(fā)紅、常有結(jié)痂。水亦不能緩解癥狀。口腔粘膜干燥、發(fā)紅、常有結(jié)痂。還可出現(xiàn)腹脹、腸鳴音消失、便秘、腸梗阻及尿潴留還可出現(xiàn)腹脹、腸鳴音消失、便秘、腸梗阻及尿潴留等。肢體一般不全癱、體溫正常、神志清楚等。

12、肢體一般不全癱、體溫正常、神志清楚,可有體位可有體位性低血壓。重癥者可于發(fā)病后性低血壓。重癥者可于發(fā)病后310天因呼吸衰竭、繼天因呼吸衰竭、繼發(fā)感染或出現(xiàn)難以預測的呼吸驟停而死亡。治療順利發(fā)感染或出現(xiàn)難以預測的呼吸驟停而死亡。治療順利者可于數(shù)天后逐漸恢復者可于數(shù)天后逐漸恢復,一般呼吸、吞咽及言語困難先一般呼吸、吞咽及言語困難先行緩解行緩解,隨后其他癱瘓肌肉也逐漸恢復。視覺恢復較慢隨后其他癱瘓肌肉也逐漸恢復。視覺恢復較慢,可持續(xù)數(shù)月之久。可持續(xù)數(shù)月之久。第9頁/共15頁第九頁，共15頁。五、肉毒毒素中毒五、肉毒毒素中毒(zhng d)的治療的治療 1、抗毒血清： 對于中毒患者首先要及時應用抗毒血

13、清,這是搶救生命的關(guān)鍵。在起病后24小時內(nèi)或癱瘓發(fā)生前注入最為有效,但即使已經(jīng)發(fā)病多日,也要應用抗血清。一般靜脈或肌肉注入多價抗毒血清510萬單位,必要時每6小時重復1次,重者劑量加倍,使用前要做過敏試驗,以防過敏性休克。 2、監(jiān)護與改善呼吸功能及加強支持治療是降低病死率的關(guān)鍵。 注意保持呼吸道通暢(tngchng)、吸引呼吸道分泌物、給氧。由于呼吸肌無力出現(xiàn)通氣不足時要行氣管切開,必要時使用呼吸機人工通氣。第10頁/共15頁第十頁，共15頁。六、六、 肉毒毒素肉毒毒素(d s)中毒的預防中毒的預防1、 類毒素類毒素 用肉毒類毒素疫苗進行預防接種能預防用肉毒類毒素疫苗進行預防接種能預防肉毒毒素

14、氣溶膠中毒。實驗證明肉毒毒素氣溶膠中毒。實驗證明,被免疫的動物能完被免疫的動物能完全抵抗吸入致死全抵抗吸入致死(zh s)劑量的肉毒毒素。美軍研制劑量的肉毒毒素。美軍研制的的AE型肉毒型肉毒5價類毒素疫苗目前被用作試驗型新藥價類毒素疫苗目前被用作試驗型新藥,皮下注射皮下注射,注射間隔為注射間隔為0,2和和12周周,以后每年加強。以后每年加強。2、基因工程重組疫苗、基因工程重組疫苗 根據(jù)美國防部根據(jù)美國防部1998年的核化年的核化生防護報告生防護報告,美軍已成功地生產(chǎn)包裝了第美軍已成功地生產(chǎn)包裝了第1代重組疫苗代重組疫苗候選株候選株,它是它是B型肉毒毒素的型肉毒毒素的Hc片段。現(xiàn)正在研制并片段。

15、現(xiàn)正在研制并評價包括評價包括C1、D、E、F和和G型肉毒毒素型肉毒毒素Hc片段在內(nèi)片段在內(nèi)的第的第2代疫苗。代疫苗。第11頁/共15頁第十一頁，共15頁。3、 進行廣泛宣傳教育進行廣泛宣傳教育,加強飲食衛(wèi)生管理加強飲食衛(wèi)生管理,避免避免肉毒梭菌污染食物肉毒梭菌污染食物(shw),改變不良的飲食習改變不良的飲食習慣慣,以降低肉毒中毒的發(fā)病率以降低肉毒中毒的發(fā)病率;另外另外,臨床醫(yī)師要臨床醫(yī)師要對此病有充分認識對此病有充分認識,做到早診斷、早治療做到早診斷、早治療,避免誤避免誤診診,從而降低病死率。從而降低病死率。4、禁止食用發(fā)酵或腐敗的食物、禁止食用發(fā)酵或腐敗的食物(shw)。發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)罐頭鼓起

16、或變質(zhì)的罐頭鼓起或變質(zhì)的,絕對不能吃絕對不能吃,亦不可飼喂家畜亦不可飼喂家畜,而且還要做到煮沸后丟棄。腌制肉制品及家庭而且還要做到煮沸后丟棄。腌制肉制品及家庭自制的瓶裝食物自制的瓶裝食物(shw)要煮沸要煮沸10分鐘后食用。分鐘后食用。 食品預防措施有：食品預防措施有：(l)防止食品重復污染防止食品重復污染;(2)控制細菌產(chǎn)生毒素，要低溫貯藏控制細菌產(chǎn)生毒素，要低溫貯藏;(3)食前加熱破壞毒素。食前加熱破壞毒素。第12頁/共15頁第十二頁，共15頁。5、對已攝食被污染的食物但無癥狀者、對已攝食被污染的食物但無癥狀者,也應給予多也應給予多價抗毒血清價抗毒血清(xuqng)1000單位。由于肉毒梭菌單位。由于肉毒梭菌能在嬰兒結(jié)腸內(nèi)生長產(chǎn)生毒物能在嬰兒結(jié)腸內(nèi)生長產(chǎn)生毒物,造成嬰兒中毒造成嬰兒中毒,所以所以嬰兒不要食用菌孢污染較為嚴重的蜂蜜等。嬰兒不要食用菌孢污染較為嚴重的蜂蜜等。6、作為生物武器的肉毒毒素多以氣溶膠形式播撒。、作為生物武器的肉毒毒素多以氣溶膠形式播撒。當當懷疑受到以肉毒毒素制造的生物武器攻擊時懷疑受到以肉毒毒素制造的生物武器攻擊時,應作到應作到:盡快劃定危險區(qū)、疏散人群、控制水源盡快劃定危險區(qū)、疏散人群、控制水源;進入劃定的危險區(qū)的人要戴好防毒面具進入劃定