1、瘦素在治療糖尿病中的應用前景 摘要 瘦素在控制人的食欲、能量消耗、代謝和體重方面起著非常重要的作用，這種激素也在調節(jié)體內(nèi)葡萄糖平衡方面起著關鍵作用。人們已經(jīng)嘗試了很多種方法，通過利用這個機制來治療肥胖型2型糖尿病患者，以及1型糖尿病患者，實驗研究的結果是令人鼓舞的，然而，人們還需要進一步的臨床研究來評估這種治療方法。 關鍵詞 糖尿病；瘦素；胰島素；肥胖；下丘腦外側區(qū) 中圖分類號 r587.1 文獻標識碼 a 文章編號 1673-7210（2014）04（a）-0150-03 application prospect of leptin in the treatment of diabetes

2、jiao xueqin yao jianyu wang hongmei shen yajun zhao huifeng wu guoyou department of endocrinology， the peoples affiliated hospital of inner mongolia medical university， inner mongolia autonomous region， hohhot 010020， china abstract leptin plays a very important role in controlling of the appetite，

3、energy expenditure， metabolism and body weight. it also plays a very important role in regulating the body of this hormone and glucose homeostasis. people have tried a variety of ways， through the use of this mechanism to treat obesity， type 2 diabetes， and type 1 diabetes. experimental results of t

4、he study are encouraging. however， people still need further clinical studies to evaluate this treatment. key words diabetes； leptin； insulin； obesity； lateral hypothalamic area 近年，隨著我國經(jīng)濟水平的不斷發(fā)展，人們的飲食結構也發(fā)生了巨大的變化，由此而引發(fā)的糖尿病已經(jīng)成為嚴重危害人類健康的慢性疾病之一。目前，全球糖尿病人數(shù)大約為1.7億，預計2030年糖尿病患病人數(shù)將達到3.66億，而新增患者主要來自中國和印度這些欠發(fā)

5、達國家1。該病是由于胰島素分泌不足或靶細胞對胰島素敏感性降低而引起的糖、蛋白質、脂肪和水、電解質代謝紊亂的內(nèi)分泌代謝疾病。目前用于治療、控制糖尿病的主要方法包括飲食控制、運動、口服降糖藥物、胰島素注射等內(nèi)科治療為主的措施。但由于這些措施均需長期實施、維持終生，不僅治療費用高昂而致患者依從性較差，而且這些治療只能延緩疾病的發(fā)展，不能從根本上治愈糖尿病。近年來又提出胰腺移植和胰島細胞移植的方法來治療糖尿病，但因移植排異以及需要使用的免疫抑制劑有很大副作用，再加上這個手術難度非常大、可能出現(xiàn)的并發(fā)癥也非常多等原因使其不能在臨床應用中大力推廣。最近關于胚胎干細胞和胰腺干細胞的研究非常熱，能否將這些研究

6、成果應用到治療糖尿病中來一直受到倫理學爭議和取材不便的制約。自從發(fā)現(xiàn)胃轉流手術可以治療糖尿病以來，關于外科手術治療糖尿病的報道如雨后春筍般涌現(xiàn)2-5。但這是一種有創(chuàng)治療方法，需要患者長期改變飲食習慣，而且這種方法有時并不能永久使體重下降，有報道術后經(jīng)過若干年體重可以反彈6-7，所以，找到一種長效、可靠、安全、依從性比較高的糖尿病治療新方法是一個非常迫切需要解決的問題，同時能驗證這種方法的臨床可行性，是現(xiàn)在值得深入研究和探討的問題。 1 瘦素在維持血糖穩(wěn)定中的作用 瘦素由白色脂肪細胞分泌，血清瘦素水平與脂肪組織的量有關。瘦素最開始被描述為作用于下丘腦飽食中樞的特定受體來限制食物攝入量和提高能源開

7、支。瘦素通過中樞和外周途徑，包括胰島b細胞分泌胰島素調控，在體重和血糖穩(wěn)定的調節(jié)中起著至關重要的作用。瘦素可能還會直接影響新陳代謝及外周組織功能。瘦素通過降低胰島素的作用效果，導致外周胰島素抵抗，研究已發(fā)現(xiàn)瘦素和胰島素之間有著顯著的關系，但胰島素、瘦素之間誘導變化的機制仍然不清楚，需待詳細研究。最近的數(shù)據(jù)提供了令人信服的證據(jù)表明，瘦素對穩(wěn)定胰島素缺乏的1型糖尿病小鼠模型血糖中具有有益的作用。研究表明，瘦素可以用于在缺乏胰島素的糖尿病患者中作為胰島素治療一種輔助方法，從而人們可以觀察瘦素作為抗糖尿病藥物在治療糖尿病中的特點。安全性評價應包括這種聯(lián)合治療導致的低血糖反應的監(jiān)測。瘦素在細胞中的作用還

8、沒有被研究透徹，因此還需要更廣泛的研究，以確定這種治療方法的長期安全性和有效性。 瘦素在控制人的食欲、能量消耗、代謝和體重方面起著非常重要的作用，這種激素也在調節(jié)體內(nèi)葡萄糖平衡方面起著關鍵作用。瘦素通過中樞和外周機制調節(jié)葡萄糖代謝。最初，下丘腦外側區(qū)（lha）被描述為是一個“攝食中樞”，但現(xiàn)在認為，lha在生理功能等方面也同樣有作用。瘦素作為一種抑制食欲的激素，通過lha調節(jié)能量平衡和腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。至少有三組lha神經(jīng)元由瘦素控制，包括黑色素聚集激素、食欲素及瘦素受體leprb。通過lha與瘦素的關系可以推測，lha不僅可以調節(jié)飲食，它在能量平衡和促進人的行為方面起至關重要的作用。 由此可

9、見，瘦素可以通過作用于分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體起作用，也有可能直接作用于不同的組織起作用。瘦素和胰島素有著直接的關系。瘦素受體在b細胞的表達說明瘦素參與胰腺內(nèi)分泌功能8-9。據(jù)推測，胰島素促進脂肪組織生成瘦素，而瘦素抑制胰島素分泌和胰島素基因的表達。瘦素抑制胰島素的分泌是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)或者直接影響b細胞中的瘦素受體來調節(jié)。它可以同時抑制基礎胰島素分泌和葡萄糖刺激的胰島素分泌。其作用機制有很多種：抑制胰島素分泌的作用可能是由于瘦素影響atp依賴性鉀通道。但同時也認為瘦素拮抗camp信號，并減少b細胞在響應刺激時的camp水平，如glp-1。瘦素通過b細胞拮抗胰島素分泌都可以通過camp依賴

10、性蛋白激酶a（pka）和蛋白激酶c（pkc）通道實現(xiàn)。瘦素還具有防止胰島素分泌過多的作用，但其調節(jié)機制還沒有徹底闡明8。 2 瘦素與減肥手術關系的研究狀況 胃旁路術導致了解剖和生理學發(fā)生改變，即胃旁路術使食物在胃遠端、十二指腸和近端空腸中沒有經(jīng)過，這會導致什么樣的效果呢？首先是未消化或未完全消化的食物提早到達了回腸、十二指腸和近端空腸，那么是否預示著胃旁路術對糖尿病的影響是由胃腸道激素分泌的改變引起的呢10？pories等2認為糖尿病患者近端空腸能夠產(chǎn)生某些激素，雖然這些激素或許并不會直接導致胰島素分泌增加，但可以引起拮抗胰島素的作用，進而誘發(fā)出胰島素抵抗，使糖尿病患者出現(xiàn)繼發(fā)性高胰島素血癥。

11、對于大多數(shù)敏感患者，脂類物質和碳水化合物對回腸、十二指腸和近端空腸的慢性過多刺激能夠誘導出某些不明確的因子產(chǎn)生，這些因子能夠使腸降血糖素的作用下降，進而導致胰島素分泌相對缺乏，這是引起糖尿病患者出現(xiàn)葡萄糖不耐受的一個原因。胃旁路、十二指腸和空腸等旁路術能使這種現(xiàn)象得到避免，使沒有消化或者消化不完全的食物提前到達回腸，從而可能預先誘導產(chǎn)生某些激素，比如胰高血糖素樣肽-1，來增加胰島素的作用。另外口服葡萄糖的反應之所以增強也與胃旁路術能夠增強腸高血糖素11和糖依賴性胰島素釋放肽有關，在升高胰島素樣生長因子-1（igf-1）水平的同時，降低了血清瘦素的水平，使餐后胰多肽分泌變少。現(xiàn)在最新的研究結果已

12、經(jīng)將2型糖尿病的發(fā)病機制描述為多相性疾病，不僅有胰島素抵抗，還有胰島b細胞功能受損，既有胰島素分泌相對不足也伴有胰島素抵抗；胃旁路術能夠恢復胰島素的敏感性，而且通過體內(nèi)采用igf-1也已經(jīng)已證明它能夠非常有效地降低2型糖尿病患者的血糖，事實上，igf-1水平在2型糖尿病患者中也確實是降低的。也有學者研究認為12-15：血清瘦素可能與胰島素抵抗是密切相關的，如果血清瘦素水平明顯增高，那么將會導致胰島素抵抗增加。也有研究認為，血清瘦素與葡萄糖和脂肪代謝密切相關，如果把血清瘦素給予肥胖癥患者或糖尿病患者，甚至嚙齒類動物及正常人，發(fā)現(xiàn)胰島素的敏感性得到改善遠在攝食與體重下降之前，這也可以同時減輕高胰島

13、素血癥水平。但胃旁路術后血清瘦素水平下降與體重指數(shù)毫無關系，這是否說明人體內(nèi)的脂類組成只是調節(jié)血清瘦素水平的其中一個因素，還存在其他因素。不難推測，在十二指腸和近端空腸產(chǎn)生的某些不明確因子導致血清瘦素抵抗，而這種效應需要食物的刺激出現(xiàn)，血漿血清瘦素水平代償性增加正好是大多數(shù)肥胖癥患者的常見體征。在胃旁路術后，由于去除了血清瘦素抵抗，或者說血清瘦素抵抗大大減少，使血清瘦素抵抗解除，血漿血清瘦素水平下降，胃旁路術對血清瘦素的作用恰好可以解釋胃旁路術為什么對肥胖者合并糖尿病有治療作用。 3 瘦素在未來治療糖尿病中的前景 瘦素在未來治療糖尿病中的前景如何？目前已經(jīng)在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了瘦素分泌紊亂和瘦素

14、受體紊亂16-17。瘦素誘導肝臟糖異生，抑制胰島b細胞釋放胰島素，并可能也導致胰島素受體失活。找到瘦素受體活性與胰島b細胞數(shù)目增加之間存在的關系在糖尿病治療的前景中具有非常重要的意義18-22。有關瘦素在糖尿病患者中的濃度，仍然有很多異議，這是因為瘦素水平取決于多種因素。健康孕婦、妊娠期糖尿病（gdm）或者妊娠期間的糖耐量異常者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了瘦素水平增加23，1型糖尿病新生母親中也發(fā)現(xiàn)了瘦素水平增加24。在對1型糖尿病的兒童和青少年進行的研究中得出，由于受試者的年齡、糖尿病病程及血糖控制程度的不同，其瘦素水平也具有很大差異17。 考慮到糖尿病患者瘦素濃度的變化，曾有人建議，瘦素可用作治療糖尿病藥物

15、使用，或作為胰島素依賴型糖尿病的補充治療25-29。對非肥胖型動物誘發(fā)的永久糖尿病模型實驗研究中表明，伴隨著b細胞的破壞，瘦素mrna表達和血清瘦素濃度均減少30。最近，kraus等26通過對實驗室動物和人類的研究提出了一個更深入的關于瘦素在維持葡萄糖平衡中的作用的描述。由于內(nèi)源性瘦素水平影響因素眾多及其功能的機制不同，所以kraus等26建議需要進一步的臨床研究來對其治療的安全性進行最后評估。盡管近年來有多個研究報道發(fā)表，然而在許多方面包括瘦素的分泌，以及瘦素在影響碳水化合物和脂肪代謝中的作用和其機制仍然需要等待未來的研究加以闡明。所有實驗結果和臨床觀察均表明瘦素和胰島素分泌之間存在密切關系

16、31-32。這些觀察可能有助于指導治療。 在某些情況下，使用重組瘦素是治療嚴重代謝紊亂伴有脂肪萎縮的唯一有效手段。瘦素用于1型糖尿病患者在全身脂肪代謝障礙的情況下使用的有效性也已經(jīng)被報道33。 目前，已知瘦素參與多個新陳代謝過程包括葡萄糖的代謝。人們已經(jīng)嘗試了很多種方法，通過利用這個機制來治療肥胖型2型糖尿病患者以及1型糖尿病患者。實驗研究的結果是令人鼓舞的。然而，人們還需要進一步的臨床研究來評估這種治療方法。特別重要的是對低血糖的風險進行評估，以及關注瘦素在細胞中的抑制效果。 參考文獻 1 wild s，roglic g，green a，et al. global prevalence of

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