HIV-HCV合并感染者的治療廣州市第八人民醫院:蔡衛平教授亞洲及太平洋地區6,7

10.4%*

60-90%?歐洲3

33%*

78%?西班牙4

69%*

88%?美國1,2

16%*

89%?30%以上的HIV感染者合并HCV感染

約30%的HIV感染患者有HCV混合感染;

在HIV感染的吸毒人群

(IVDUs)中，此比例可升至75-90%中國8

59%**

總體HIV感染人群?

吸毒人群

澳洲5

13%*

1.

Sherman

K,

et

al.

Clin

Infect

Dis

2002;

34:

831

2.

Strasfeld

L,

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Immune

Defic

Syndr

2003;

33:

356

3

Rockstroh

JK

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Dis.

2005;192(6):992-1002.

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Roca

B,

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2003;

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117

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HIV

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2010.

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&

Viral

Hepatitis

A

Guide

for

Clinical

Management.

6

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HIV

in

Asia

and

the

Pacific:

getting

to

zero.

7

Zhou

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Gastroenterol

Hepatol.

2007;22(9):1510-8.

8

He

N,

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al.

Biosci

Trends.

2011;

5(1):1-9.中國HIV人群中HBV和HCV血清學檢查結果

HBsAg陽性HCV抗體陽性

103/517

(19.92%)485/517

(93.81%)

14/449

(3.12%)339/445

(76.18%)

85/466

(18.24%)126/466

(27.04%)檢測人數HCV抗體陽性率（%）山西，運城28776.0浙江，臺州16321.3新疆，烏魯木齊36061.4云南，盈江30060.3年齡18-2919137.530-3950362.240-4929066.350-599666.360-943043.3性別男性68269.6女性42742.2He

N,

et

al.

Biosci

Trends.

2011;

5(1):

1-9.

中國HIV感染者丙肝抗體陽性率高達59%

采用橫斷面調查，評估在中國HIV/AIDS患者中HBV、HCV、EBV、HSV-1、HSV-2共感染的流行率和相關性。

共入組1110例HIV/AIDS患者，分布于山西

(華中,

n

=

287)，浙江

(華東,

n

=

163),

云南

(西南,

n

=

300)和新疆

(西北,

n

=

360)。HIV/AIDS患者中抗-HCV的流行率為59.0%。纖維化分級（METAVIR評分體系）材料編號：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXBenhamou

Y,

et

al.

Hepatology.

1999;

30(4):

1054-8.

HCV-HIV合并感染顯著加快肝病進展

合并感染患者的中位纖維化進展率0.153

(95%

[CI],

0.117-0.181)

與對照組

0.106

(95%

CI,

0.084-0.125)

有顯著差異(P

<

0.0001)。

HIV

陽性患者

(n=122）

配對對照

(n=122）

HCV感染時間（年）

122例HIV-HCV合并感染患者人群與122例HIV陰性HCV感染患者。根據年齡、性別、日常飲酒量、HCV

感

染時的年齡、HCV感染的時間和途徑進行配對分組。纖維化進展率定義為纖維化分級(METAVIR

評分體系)

在不同HCV

感染時間的比例。專業材料，僅供醫藥專業人員參考死亡風薈萃分析：從PUBMED、EMBASE和CBM檢索中、英文研究論著，共納入29項研究，16750例HCV陽性患者，其中HIV陽性

未經HAART治療，

HCV患者合并感染HIV顯著增加死亡風險HCV感染時間<15年

Pineda

Lumbreras

Posthouwer

CombinedHCV感染時間>15年

6242例、HIV陰性10508例TelferMakrisLesensTradatiYeeCombined

0.1

1專業材料，僅供醫藥專業人員參考

險（HCV/HIV合并與HCV單一感染）材料編號：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

10Deng

LP,

et

al.

World

J

Gastroenterol.

2009;

15(8):

996-1003.OR

（fixed)

2.95,[95%

CI

2.52,3.46]OR

（fixed)

9.01,[95%

CI

6.35,2.77]專業材料，僅供醫藥專業人員參考材料編號：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXRR=

1.35

(95%

CI,

1.11–1.63)死亡風險（HCV/HIV合并與HIV單一感染）

Chen

TY,

et

al.

Clin

Infect

Dis.

2009;

49(10):

1605-15..25.511.35369

HIV患者經HARRT治療

合并感染HCV使總體死亡風險增加35%薈萃分析：從PUBMED和EMBASE檢索所有語種的研究論著，共納入27項采用HAART治療的研究，25319例HCV/HIV合并感染患者，61697例HIV單一感染患者

Anderson

et

al

Backus

et

al

Bonacini

et

al

Braitstein

et

al

Crane

et

al

EL-Serag

et

al

Hung

et

al

Jaggy

et

al

Klein

et

al

Marins

et

al

Mayor

et

al

Monga

et

al

Riley

et

al

Rockstroh

et

al

Sulkowski

et

al

Sullivan

et

al

Tedaldi

et

al

Voirin

et

al

Wdber

et

al

Weis

et

alCombined4度肝毒性*發生率

/100人-

年合并感染HCV增加了ART時嚴重肝毒性的發生1.690864216141210陰性陽性HCV

Wit

et

al.

J

Infect

Dis

2002;

186:23–31Nú?ez

M

et

al.

J

Hepatol..

2006;44(1

Suppl):S132-9.*4度轉肝毒性：AST和/或ALT升高≥10倍ULN（正常上限），且轉氨酶比基線值升高＞200U/L共560例HIV感染者接受ART，

中位隨訪時間為3年

9.84ART時肝毒性的發生機制美沙酮酒精HCVHBVALT免疫重建直接毒性線粒體毒性脂肪變性線粒體毒性HIVART其他藥物合并癥超敏反應胰島素抵抗HCV抗體陽性率（%）255/675351/511

HCV合并感染降低ART依從性納入HOMER隊列研究中1186例初次接受ART的HIV感染者，其中51%HCV抗體陽性。

P<0.001Braitstein

P

et

al.

AIDS.

2006;20(3):323-31.

Logistic

回歸分析顯示，HCV合并感染與ART治療第一年的依從性獨立負相關

OR=0.35,

95%CI

0.24-0.51,

p<0.001HCV血清學狀態平均CD4+T計數增加（總體）平均CD4+T計數增加(≥95%依從性)HCV+2070HCV-75104

HCV合并感染影響CD4+T應答納入HOMER隊列研究中1186例初次接受ART的HIV感染者，其中51%HCV抗體陽性。CD4+T應答情況

Braitstein

P

et

al.

J

Infect

Dis.

2006;193(2):259-68.

Kaplan-Meier曲線

HCV

negative

HCV

positive

AASLD、EACS推薦HIV/HCV合并感染

的規范篩查、評估指標

HCV/HIV合并感染的篩查、確診

?

所有HIV確診患者都應該接受抗-HCV篩查

?

抗-HCV陽性或出現臨床癥狀的患者應接受HCV

RNA檢測

肝臟損傷的評估指標

?

纖維化分級

(如：FibroScan、肝活檢、血清標志物)

?

肝功能

(如：血凝、白蛋白)

?

肝硬化患者每6個月檢查超聲和AFP

(診斷為肝硬化時，以

及隨后每1–2年行胃鏡檢查)Rockstroh

JK,

et

al.

HIV

Med.

2008;

9(2):

82-8.

Alberti

A,

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J

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Ghany

MG,

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al;

AASLD.

Hepatology.

2009;

49(4):

1335-74.

APASL指南2013

HCV/HIV合并感染患者中，

?

其HCV感染對HIV疾病的進展影響較小。

?

相反的，HIV感染狀態在不同區域改變了HCV的自然進程

HCV治療上，

?

HIV/HCV合并感染患者中，用PEG-IFN+

RIB

(長效干擾素α+利巴韋林）

聯合H治療HCV的SVR（持久病毒學應答）

15–20%，低于HCV單獨感

染

?

治療應答的預測因素大部分仍為HCV相關的因素：RVR（快速病毒應

答）,

HCV

基因型,

HCV

病毒載量，IL28B

基因多態性和肝臟疾病分期。

?

PEG-IFN+

RIB治療達到SVR能減少HIV/HCV合并感染緩則的肝臟相關疾

病并發癥和病死率

HCV/HIV合并患者的肝臟失代償發生率高于HCV單獨感染者Hepatol

Int.

DOI

10.1007/s12072-012-9342-y

全球HIV人群中合并感染HCV的比例普遍較高，中國HIV人群中HCV合并感染高達59%

HIV-HCV合并感染加快疾病進展，增加死亡風險。終末期肝病已成為HIV-HCV合并感染者的主要死因

HCV感染增加ART的相關肝毒性

HCV感染降低ART依從性

HCV感染降低ART的CD4+T應答HIV-HCV感染者有抗HCV治療的需求HIVHCVCD4+T計數——權衡抗HCV治療時機的重要指標HCVRNA水平——低病毒載量者獲得SVR的可能性更高HIVRNA水平HCV基因型——基因1型低病毒載量及基因2/3型獲得SVR的可能性更高是否正進行ART（ART方案）——若是，須考慮抗HCV治療的藥物相互作用肝損傷情況——基因2/3型可不肝活檢就治療；基因1/4型需肝活檢。纖維化F3及以上患者尤其需治療是否存在HIV相關機會性感染疾病——若有，先ART是否存在抗HCV治療的絕對/相對禁忌考慮抗HCV治療前全面評估患者HIV及HCV狀態

Panel

on

Antiretroviral

Guidelines

for

Adults

and

Adolescents.

Guidelines

for

the

use

of

antiretroviral

agents

in

HIV-1-infected

adults

and

adolescents.

Department

of

Health

and

Human

Services.

1–239.

Available

at/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

3

Rockstroh

JK,

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5

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245-64.

Rockstroh

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1335-74.

EASL.

J

Hepatol.

2011;

55(2):

245-64.

CD4+T是權衡抗HCV治療時機的重要指標根據EACS、AASLD、EASL指南：CD4+T>200CD4+T<200ART是否已開始ART治療抗HCV治療先抗HCV治療待ART治療穩定后再抗HCV治療，防止2種治療的副作用混淆CD4+T監測CD4+T細胞，根據CD4+T細胞的變化調整治療方案否是艾滋病診療指南（2011版）.中華臨床感染病雜志.2011;4(6):321-330.

CD4+T是權衡抗HCV治療時機的重要指標

中國艾滋病診療指南（2011版）：

CD4+T>350——抗HCV治療

CD4+T

350>CD4+T>200，伴肝功能異常或轉氨酶升高

（>2倍正常上限）

——開始ART治療前先抗HCV治療,以

降低免疫重建后肝臟疾病惡化風險

監測CD4+T細胞，根據CD4+T細胞的變化調整治療方案抗HIV藥抗HCV藥藥物相互作用建議AbacavirRBV(800mg/天)降低利巴韋林體內濃度水平，影響抗HCV療效如果RBV用量無法達到≥1000mg或≥13.2mg/kg，避免同時使用AtazanavirIFN/RBV增加高膽紅素血癥的發生注意觀察DidanosineRBV可致死的乳酸酸中毒禁止同時使用EfavirenzIFN增加中樞神經系統副作用密切觀察，注意個體化管理StavudineRBV顯著的線粒體毒性盡量避免同時使用zidovudineIFN/RBV加重骨髓抑制盡量避免同時使用

HIV

/

HCV合并感染

抗HCV治療同時合理計劃ART

盡量避免ART和抗HCV同時開始

選用肝毒性小并且使CD4增加較快的ART

對于已開始ART的患者：在抗HCV開始前，應該優化ART方案，避免藥物相互作用，保證抗HCV的療效

Ghany

MG,

et

al;

AASLD.

Hepatology.

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Association

guidelines

for

the

management

of

coinfection

with

HIV-1

and

hepatitis

B

or

C

2010HIV/HCV

合并感染抗HCV治療期間的

HAART方案

TDF+3TC+EFV/(LPV/r)國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊

2012獲得SVR的關鍵：

HIV-HCV合并感染者首次抗HCV治療應保證最大程度獲得SVR

有效抑制HCV

RNA的藥物

足夠的用藥劑量足夠的療程

不良反應監測和處理，提高依從性有利于PEG-IFN+RBVIorio

A,

et

al.

Cochrane

Database

Syst

Rev.

2010;

(1):

CD004888.

Cochrane薈萃分析明確了聚乙二醇干擾素α聯合利巴

韋林治療HCV

/

HIV合并感染者的療效優于普通干擾素薈萃分析：檢索Cochrane

Hepato-Biliary

Group

Controlled

Trials

Register、Cochrane

Central

Register

ofControlled

Trials

(CENTRAL)

in

The

Cochrane

Library、MEDLINE、EMBASE、SCIE，共納入14項研究，2269例HCV/HIV合并感染患者。

（SUR/總體）

分組所有患者

PEG-

IFN+

RBV246/673IFN+RBV108/667

SVR

RR

(95%

CI)2.25

[1.84,

2.75]基因1/4型患

者基因2/3型患

者109/423130/2303.36

[2.33,

4.86]1.70

[1.36,

2.12]有利于32/419

0.1

0.272/216

IFN+RBV0.5

12

5

10%

SVR兩項比較Peg

IFN/RBV與普通IFN/RBV療效的研究

——Peg

IFN/RBV療效優于普通IFNTorriani

F,

et

al.

N

Engl

J

Med

2004;

351:

438Carrat

F

et

al.

JAMA.

2004,

15;292(23):2839-48.27%40%17%29%10%

0%20%30%40%50%Peg-IFN

alfa-2b+RBV

800mg/天

派羅欣?+RBV

800mg/天所有基因型G1RIBAVIC研究6%20%

IFN+RBV

800

mg/天7%12%

IFN+RBV

800

mg/天APRICOT研究治療48周治療48周比較聚乙二醇干擾素alpha-2b和普通干擾素聯合利巴韋林治療HIV/HCV共感染患者的療效比較派羅欣?和普通干擾素聯合利巴韋林治療HIV/HCV共感染患者的療效

HIV

/

HCV合并感染

抗HCV治療的標準用藥方案AASLD、EASL、EACS等各指南均一致推薦——PEG-IFN

alfa聯合RBV作為HIV-HCV合并感染的抗HCV標準化用藥方案

PEG-IFNalfa-2a

：180μg,

qw

RBV：基因1型

1000mg/d

(<75kg),

1200mg/d

(>75kg)

基因2/3型

800mg/d

Rockstroh

JK,

et

al.

HIV

Med.

2008;

9(2):

82-8.

Alberti

A,

et

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615-24.Ghany

MG,

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AASLD.

Hepatology.

2009;

49(4):

1335-74.

EASL.

J

Hepatol.

2011;

55(2):

245-64.n=289EVR

未獲EVRn=204

(71%)n=85(29%)SVR未獲SVRSVRn=114(陽性預測值

=56%)

n=90

(44%)n=2(2%)

n=83

(陰性預測值未獲SVR

=98%)

Torriani

F,

et

al.

N

Engl

J

Med

2004;

351:

438EVR在HIV-HCV合并感染者抗HCV治療中的價值

派羅欣?+利巴韋林治療獲得的EVR和SVR率ESLD

=

19晚期HIV

=

16

精神癥狀=

6吸毒/酗酒

=

6

HCV

RNA

–ve

=

9

對于HIV

/

HCV合并感染者HCV相關疾病認知和早期診療率亟待提高

HIV/HCV

共感染患者

患者總體的SVR率僅為0.7%轉至丙肝門診

N=277

完成

≥

1次丙肝門診訪視

N=185

完成丙肝評估N=125

N=845未轉至丙肝門診N=568

未完成≥1次丙肝門診訪視

未完成丙肝評估N=60開始治療N=29暫緩治療

N=40不適合治療N=56

獲得SVR

N=6Mehta

SH,

et

al.

AIDS.

2006;

20(18):

2361-9.無應答

N=23專業材料，僅供醫藥專業人員參考材料編號：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

盡早治療——可獲得更高的SVR率

研究設計：

?

前瞻性、開放性研究隨訪24周派羅欣?180μg/周RBV

800-1000mg/周(n=19)HIV合并HCV

急性感染者

（n=25）02448觀察12周，

是否自發

病毒清除

療程（周）正采用zidovudine和didanosine抗HIV治療的患者，改為其他核苷類逆轉錄酶抑制劑

Dominguez

S,

et

al.

Safety

and

efficacy

of

24-week

course

of

pegylated

interferon-alpha

2a

and

ribavirin

for

thetreatment

of

acute

HCV

infection

in

HIV

positive

patients.

Program

and

abstracts

of

the

56th

Annual

Meeting

of

the

American

Association

for

the

Study

of

Liver

Diseases,

2005

Abstract

1212.應答率（%）Dominguez

S,

et

al.

Program

and

abstracts

of

the

56th

Annual

Meeting

of

the

AmericanAssociation

for

the

Study

of

Liver

Diseases,

2005

Abstract

1212.11/1410/14n=

12/1412周內未自發病毒清除者接受抗HCV治療

SVR率高達71%

HCV

基因型

G1

n=3(21.4%)

G2

n=6(42.9%)

G3

n=5(35.7%)

無患者需劑量調整

無患者使用生長因子

CD4+計數及HIV

RNA

水平未發生顯著改變Peg-IFN+Rib治療HIV/HCV的病毒學應答

基因1型

基因2/3型J

Acquir

Immune

Defic

Syndr

Volume

47,

Number

1,

2008派羅欣?治療獲得SVR即為真正的病毒學治愈100

80

60

40

2099.05維持SVR的患者比例

(%)15Th

Conference

on

Retroviruses

and

Opportunistic

Infection.

Oral

Abstract

61LB

209/211

0

HIV-HCV合并感染者HCV

RNA再次陽性的患者比例

(%)6/82/8組織學應答比例組織學應答率（%）惡化比例

抗HCV治療后的組織學改善情況納入APRICOT研究中的401例HIV-HCV合并感染者，第二次肝活檢的平均時間為治療結束后26周。5%SVRNon-SVRNon-SVRSVR8/107/12

23%

派羅欣?+RBV組患者

組織學應答定義為HAI評分降低≥2；惡化定義為HAI評